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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten.
Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen antihypertonische Aktivität und haben die allgemeine Formel
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in der Rl Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder niedere Acylreste, R. ein geradkettiger niederer Alkylrest, ! ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und fL Wasserstoff oder ein niederer Acylrest sind.
Zu den neuen Verbindungen gehören auch die nichttoxischen Säureadditionssalze der obigen Verbindungen, bei denen pein Wasserstoffatom bedeutet. Bevorzugte Säureadditionssalze sind diejenigen der nichttoxischen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Keton der allgemeinen Formel
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in der Ra die obige Bedeutung hat und R. für niederes Alkyl steht, mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Salz der Blausäure in einem wässerigen Medium kondensiert und das dabei entstandene Hydantoinderivat der Formel
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in der Ra und R die obige Bedeutung haben, entweder (A) mittels einer starken Base in eine Verbindung der Formel
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ralsäure, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, entalkyliert und das dabei erhaltene Gemisch von Verbindungen der Formeln
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worin X das Anion einer starken Mineralsäure, insbesondere der Bromwasserstoffsäure, ist und R die obige Bedeutung hat,
als solches oder jede der Komponenten nach erfolgter Trennung zunächst mit Wasser und danach mit der wässerigen Lösung einer Base behandelt, worauf das dabei erhaltene Alaninderivat der Formel
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in der ! L die obige Bedeutung hat, gewünschtenfalls in einen Ester der Formel
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in der R und 1\ die obige Bedeutung haben, oder mit einem niederen Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in ein Acylderivat der Formel
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in der R und R3 die obige Bedeutung haben und Ac einen niederen Acylrest bedeutet, übergeführt wird, oder (B) mit einer starken Mineralsäure, vorzugsweise konzentrierter Bromwasserstoffsäure,
zu einer Verbindung der Formel
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in der R2 und X die obige Bedeutung haben, hydrolysiert und letztere gegebenenfalls
1. durch Behandlung mit einer Base bzw. einem Protonenakzeptor in eine Verbindung der Formel
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in der R2 die obige Bedeutung hat, überführt oder
2. durch Umsetzung mit einem wasserfreien niederen aliphatischen Alkohol in einen Ester der For-, mel
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in der R, und R die obige Bedeutung haben, umwandelt oder
3. mit einem niederen Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in ein Acylderivat der Formel
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überführt.
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Verbindung erzielt man eine anhaltende antihypertonische Wirkung mit höherem Blutserumspiegel an α
-Methyl-ss-(2,8-dihydroxyphenyl)-alanin, als er von < x-Methyl-ss- (2, 3-dihydroxyphenyl)-alanin selbst erzeugt wird. Andere erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind ebenfalls äusserst wirksam.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eignen sich zur Behandlung der Hypertonie bei oraler Verabfolgung in Tagesdosen von etwa 0, 15 bis etwa 6 g, vorzugsweise in Teilmengen über den Tag verteilt. Die bevorzugte Dosis liegt im Bereich von etwa 0, 3 bis 3 g/Tag. Die Verbindungen können in Gelatinekapseln mit etwa 0, 1-0, 5 g Wirkstoff oder in Form von Tabletten dargereicht werden, die ausser etwa 0, 1-0, 5 g Wirkstoff noch die üblichen Streckmittel, wie Maisstärke, Lactose, Magnesiumstearat als Schmiermittel, Geschmacksstoffe u. dgl. enthalten. Die Verbindungen können auch in wässeriger Suspension oral dargereicht werden.
Anderseits können die Verbindungen auch in steriler Lösung in geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser, in täglichen Mengen von etwa 0, 1 bis 2 g, vorzugsweise über den Tag verteilt, parenteral verabfolgt werden.
Ein weiterer Vorteil der Verbindungen ist die geringe Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen.
Eine Nebenwirkung, die bei Verabfolgung der bisher bekannten antihypertonischen Mittel beobachtet wurde, ist die Neigung, Schläfrigkeit zu verursachen. Dies beruht auf der Verringerung des Norepinephrinspiegels im Gehirn. Die Verbindung a-Methyl-ss- (2, 3-dihydroxyphenyl)-alanin verursacht nur eine sehr geringe Verminderung des Norepinephrinspiegels im Gehirn und hat daher praktisch keine Schläfrigkeit zur Folge.
Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen kann an Hand der Herstellung von oc-Me- thyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanin (VI) durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden :
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:2, 3-Dimethoxybenzaldehyd wird mit Nitroäthan in Gegenwart einer Base, wie n-Butylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, unter Rückfluss oder sonstigen, die Anwendung höherer Temperaturen gestattenden Bedingungen zu 1-(2'-Nitropropenyl)-2,3-dimethoxybenzol umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Eisen in einem sauren Medium, wie wässeriger Salzsäure, in 1- (2', 3'-Dimethoxyphenyl)-2-propanon übergeführt.
Durch Umsetzung von 1- (2', 3'-Dimethoxyphenyl)-2-propanon (I) mit Ammoncarbonat und einem wasserlöslichen Salz der Blausäure, wie Kaliumcyanid, Natriumcyanid oder Ammoniumcyanid, in einem wässerigen Medium erhält man 5-Methyl-5-(2',3'-dimethoxybenzyl)-hydantoin (II). Diese Reaktion kann entweder bei Raumtemperatur oder bei einer höheren Temperatur durchgeführt werden. Die Umsetzung erfordert bei Raumtemperatur etwa 3-4 Tage und bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 60 C etwa 12 - 24 h.
Durch Hydrolyse des 5-Methyl-5- (2', 3'-dimethoxybenzyl)-hydantoins mit konzentrierter (vorzugsweise 48%iger) Bromwasserstoffsäure bzw. mit Salzsäure oder Schwefelsäure oberhalb etwa 900C (vorzugs-
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Umsetzung mit einer Base, wie Ammoniak, Natriumbicarbonat, oder mit einem Protonenakzeptor, wie Äthylenoxyd, in die freie Aminosäure α-Methyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanin (VI) übergeführt werden. Das Hydrobromid (IV) kann auch ohne Reinigung mit wasserfreien niederen aliphatischen Alkoholen unmittelbar ohne Bildung der freien Aminosäure zu Estern des α-Methyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanins umgesetzt werden, wie nachstehend im einzelnen beschrieben wird.
Durch Umsetzung von 5-Methyl-5- (2', 3' -dimethoxybenzyl) -hydantoin (il) mit einer Base, wie Bariumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, in wässerigem Medium bei höherer Temperatur, z. B. bei Atmosphärendruck und Rückflusstemperatur (etwa loooc) oder in einer Bombe unter Druck bei etwa 150 C, erreicht man die-Umwandlung des Hydantoins in α-Methyl-ss-(2,3-dihdyroxyphenyl)-ala- nin (III). Wenn Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd als Base verwendet wird, können die in Lösung befindlichen Erdalkaliionen als Sulfat oder Carbonat ausgefällt werden, und das Produkt kann dann aus der wässerigen Lösung durch Eindampfen gewonnen werden.
Andere Methoden zur Abscheidung des Produktes aus der Lösung sind dem Fachmann geläufig.
Die Hydrolyse von α-Methyl-ss-(2,3-dimethoxyphenyl)-alanin (III) kann mit einer konzentrierten wässerigen Lösung einer starken Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, bei höheren Temperaturen (bis etwa 900C oder darüber hinaus) durchgeführt werden. Eine bevorzugte Säure ist Bromwasserstoffsäure einer Konzentration von etwa 35 bis 55%. Ausgezeichnete Ergebnisse erhält man mit 48%0figer wässeriger Bromwasserstoffsäure bei der Rückflusstemperatur von 1260C. Das unter diesen Bedingungen erhaltene Hydrolyseprodukt ist ein Gemisch, welches zum überwiegenden Anteil aus 3-Amino-3-methyl- - 8-hydroxy-3, 4-dihydrocumarin-hydrobromid (V) besteht.
Diese Verbindung ist das 6-Lacton von a-Me-
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(2, 3-dihydroxyphenyl)-alanin-hydrobromid (IV),droxyphenyl)-alanin (VI) übergeführt werden, indem man es mit Wasser und anschliessend mit einer wässerigen Lösung einer Base, wie Ammoniak oder Natriumbicarbonat, oder mit einem schwach basischen Anionenaustauschharz für eine zur Hydrolyse des 3-Amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocumarin- - hydrobromides ausreichende längere Zeitdauer (z. B. 1 h oder länger) reagieren lässt.
Die nichttoxischen Säureadditionssalze des α-Methyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanins (VI), wie das Sulfat, das Hydrochlorid und das Hydrobromid, können durch Umsetzung des et-Methyl-ss- (2. 3-di- hydroxyphenyl)-alanins mit der entsprechenden Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure bzw. Bromwasser- stoffsäure, hergestellt werden. Die Additionssalze mit Mineralsäuren lassen sich auch durch saure Hydro-
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durchgeführt werden. Höhere Temperaturen werden in Anbetracht der kürzeren Reaktionszeiten bevorzugt.
Die so erhaltenen wasserlöslichen Säureadditionssalze der Ester, z.B. das α-Methyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alaninäthylester-hydrochlorid, können durch Lösen in Wasser, Zusatz einer Base zwecks Neutralisation des Säureadditionssalzes und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organi-
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Derivaten derselben, angewendet werden.
Beispiel 1: a) 1-(2'-Nitro-1'-propenyl)-2,3-dimethoxybenzol:
Ein Gemisch aus 166 g (1, 0 Mol) 2, 3-Dimethoxybenzaldehyd, 82, 5 g (1, 1 Mol) Nitroäthan, 200 cm3
Toluol und 20 cm3 n-Butylamin wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Destillat wird durch einen Ab- scheider geleitet, in welchem die untere Wasserschicht abgetrennt und nur die organische Schicht in das
Reaktionsgefäss zurückgeführt wird. Nach 18 h hat sich die berechnete Wassermenge abgeschieden. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 200 cm3 eingeengt, dann auf 0 C gekühlt, und die Kri- stalle von 1-(2'-Nitropropenyl)-2,3-dimethoxybenzol werden abfiltriert. Ausbeute 154 ; Fp = 79-81 C. b) 1-(2',3'-Dimethoxyphenyl)-2-propanon;
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und 515 cm3 Wasser eingegeben. Das Gemisch wird unter gutem Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Im Laufe der folgenden beiden Stunden werden 260 cm3 ige wässerige Salzsäure zugesetzt, wobei das Gemisch unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Dann wird das Gemisch noch weitere 4, 5 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hierauf wird das Gemisch auf 200C gekühlt und durch eine Lage von Diatomeenerde filtriert. Das wässerige Filtrat wird mit 2,5n-Salzsäure auf einen PH-Wert von etwa 2 angesäuert. Der Filterkuchen wird viermal nacheinander mit je 135 cm3 Benzol gewaschen, und jeder Anteil wird verwendet, um das wässerige Filtrat zu extrahieren. Die vereinigten organischen Schichten werden viermal mit je 150 cm3 Wasser neutral-gewaschen.
Dann wird die organische Schicht 1 h mit 330 cnr* 10% figer wässeriger Natriumbisulfitlösung gut verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt und siebenmal mit je 150 cm3 Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase eingeengt, um das Benzol abzutreiben, wobei ein Rückstand von 122, 2 g praktisch reinem 1- (2', 3' -Dimethoxyphenyl) - -2-propanon hinterbleibt. c) 5-Methyl-5- (2', 3' -dimethoxybenzyl) -hydantoin :
Ein Gemisch aus 37 g (0, 19 Mol) des nach b) hergestellten 1-(2',3'-Dimethoxyphenyl)-2-propanons, 150 g Ammoncarbonat, 32,6 g Kaliumcyanid, 225 cnr* absolutem Äthanol und 225 cm3 Wasser wird 65 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 2 h auf 55 - 60 C erhitzt und unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen eingeengt.
Die erhaltene Kristallsuspension von 5-Methyl-5- (2', 3'-dimethoxybenzyl)- - hydantoin wird nach dem Kühlen auf Raumtemperatur filtriert. Das Produkt wird mit Wasser und Äther gewaschen und wiegt nach dem Trocknen 46, 2 g (910/0) ; Fp = 199-2010C. d) α-Methyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanin:
Ein Gemisch aus 20 g (0,0756 Mol) 5-Methyl-5-(2,3-dimethoxybenzyl)-hydrantoin und 200 cm3 48% iger wässeriger Bromwasserstoffsäure wird 44 h unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird die Bromwasserstoffsäure im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 50 cm3 ten. Butanol gelöst, die Lösung 20 min auf 600C erhitzt und das tert. Butanol im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wed 20 min in 100 cms Aceton gerührt und das unlösliche Material abfiltriert. Das in Lösung befindliche
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(2, 3-dihydroxyphenyl)-alanin-hydrobromid-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanin wird abfiltriert, zweimal mit je 10 cm3 Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 13, 1 g = 82%.
Das Rohprodukt wird in 75 cms Wasser aufgeschlämmt. In die Aufschlämmung wird Schwefeldioxyd eingeleitet, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Die klare Lösung wird mit 1 g Adsorptionskohle ("Darco G-60") bei Raumtemperatur im Verlaufe von 15 min entfärbt, die Kohle wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum auf 50 cm3 eingeengt. Das Gemisch wird 15 h bei 50C stehen gelassen, wobei a-Me- thyl-ss-(2,3-dihydroxyphenyl)-alanin auskristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, zweimal mit je 10 cm3 Eiswasser gewaschen und bei 1000C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 8, 3 g = 52% Fp = 2480C
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<tb> G-60"Berechnet <SEP> für <SEP> C10H13NO4 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56,86%; <SEP> H=6,20%; <SEP> N=6,63%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=56,98%; <SEP> H=6,27% <SEP> N=6,61%.
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4-dihydrocumarinAnalyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHOsN <SEP> ; <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 64ego; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 45%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 05%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=60,55%; <SEP> H=5,53%; <SEP> N=4,85%.
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<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C12H17NO4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 60. <SEP> 24% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 16% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 44%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7. <SEP> 21%.
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