BG61323B2 - Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства - Google Patents
Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства Download PDFInfo
- Publication number
- BG61323B2 BG61323B2 BG098345A BG9834593A BG61323B2 BG 61323 B2 BG61323 B2 BG 61323B2 BG 098345 A BG098345 A BG 098345A BG 9834593 A BG9834593 A BG 9834593A BG 61323 B2 BG61323 B2 BG 61323B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hydrochloride
- solution
- paroxetine
- crystalline
- paroxetine hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 44
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUISCCBFHLWLY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1C MWUISCCBFHLWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methylpiperidine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1 QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- -1 nitro, acetylamino, methylsulfonyl Chemical group 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQBJOWKBGCDPOS-RVXRQPKJSA-N acetic acid;(3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical class CC(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 RQBJOWKBGCDPOS-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Кристален парокситинхидрохлорид полухидрат, при което парокситинът имаследната формула7 претенции
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до кристален парокситин хидрохлорид, получаването и приложението му като терапевтичен агент.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Патент US 4007196 разкрива клас от съединения, които са инхибитори от 5-хидрокси-триптамин (5НТ) и които се поглъщат и използват терапевтично като антидепресанти. В пример 2 в посочения патент е описан препаратът (-)-транс-4-(4'-флуорофенил)3-(3’4'-метилендиоксифеноксиметил) пиперадин с формула А
В това описание съединението с формула А е посочено с неговото генетично име парокситин.
Поради голямата му алкалност, препоръчва се парокситинът да се използва като терапевтичен агент във формата на сол на прибавена киселина.
В пример 2 на US 4007196 парокситинът е получен като свободна основа и тогава е превърнат в негова сол на малеиновата киселина.
Ацетатната сол на парокситина е използвана в повечето от публикуваните експериментални изследвания (например Psychopharmacology, 57, 151-153 (1978); ibid. 68, 229-233 (1980) и European Journal of Pharmacology, 47, 351-358, (1978)).
Има също ограничено използване на сол на хидрохлорида (във воден разтвор) [Acta, Pharmacol, et Toxicol, 1979, 44, 289-295]. Получаването на парокситин хидрохлорид обаче не е описано в литературата.
Най-общо хлорхидратната сол на основното съединение се препоръчва за терапевтична употреба поради неговата физиологическа 5 поносимост.
За търговско приложение това е също важно, тъй като твърдият продукт има добри качества за обработка.
Установи се, че аморфният парокситин 10 хидрохлорид е хигроскопично твърдо вещество с лоши качества за обработка.
Парокситин хидрохлоридът може да бъде получен в кристална форма по начин, възпроизводим по търговската скала.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение осигурява крис20 тален парокситин хидрохлорид полухидрат като нов материал, по-точно във фармацевтично приемлива форма.
Парокситин хидрохлорид полухидрат обикновено има точка на топене в интервала от 128°С до 132°С, за предпочитане 1290С-131°С. Тогава е стабилен и нехигроскопичен. Характеризира се от дифрактограма, показана на фиг.1. Показан е също типичен инфрачервен спектър (фиг.2) и DSC-профил, приготвен при използване 2,26 mg проба в затворен контейнер (фиг.З). Под екстремни обезводняващи условия свързаната вода може да бъде извлечена, за да даде една анхидридна (безводна) форма, но от рехидратация бързо се преобразува в полухидрат.
С настоящото изобретение се дава и метод за получаване на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, който обхваща образуването на разтвор от парокситин хидрохлорид и отделяне на кристална форма от разтвора.
Разтворът може да бъде образуван от разтваряне на предварително образувания парокситин хидрохлорид или от образуването на хидрохлорид на място.
Хидрохлоридът може да бъде образуван от разтвор на свободна основа на парокситин или на друга сол освен хидрохлорида чрез контактуването му с хлороводород.
Разтвор от хлороводород, например концентрирана солна киселина или органичен разтворител, наситен с хлороводород, може да бъде прибавен към разтвор на парокситинова сол. Алтернативно, газообразен хлороводород може да бъде продухан през разтвор на парокситин (сол).
Основен парокситин може да се приготви по методика, разкрита в US 4007196, където също е посочена и методика за получаване на солите на парокситина с различни органични киселини.
Типично парокситин хидрохлорид може да бъде получен от органичен разтвор, напр. в толуол, от свободна основа чрез прибавяне на съответно количество воден разтвор на хлороводород.
В методиката, използваща сол, парокситин хидрохлорид може да бъде получен от парокситин Cj карбоксилат, такъв като ацетат.
Ацетатът може да бъде получен от реакция на оцетна киселина и основен парокситин в неполярен разтворител, например диетилетер или изопропилов етер. Алтернативно той може да бъде произведен от воден разтвор, получен чрез екстракция от водно несмесваем разтворител, напр. толуол, етилацетат, чрез прибавяне на вода и съответно количество оцетна киселина.
Преди превръщане на хидрохлорида или кристализацията му, желателно би било да се отстранят примесите, тъй като е намерено, че някои замърсители могат да действат като инхибитори на кристализацията. Но, полухидратьт може даже да бъде получен от сравнително нечист изходен материал, познато като зараждане на кристали при кристализационсн процес.
Парокситин хидрохлорид може да бъде получен като кристален полухидрат от кристализация след добавяне на воден разтвор на солна киселина към разтвор на свободна основа парокситин във водно несмесваем разтворител - толуол или чрез кристализация от водно разтворим разтворител, който не образува солватIMS (индустриален метилов спирт), след прибавяне на воден разтвор на солна киселина към разтвор на свободна основа, или чрез кристализиране или рекристализиране на парокситин хидрохлорид от разтворима система, съдържаща вода, напр. IMS/вода. Алтернативно хидрохлорид полухидратът може да бъде получен чрез друга парокситинова сол от при бавянето на солна киселина към воден разтвор на сол, например ацетат.
В предпочитан аспект това изобретение дава парокситин хидрохлорид полухидрат, който е субстантивно чист.
Полухидратът може да бъде получен чрез кристализация от серия разтворители, но може да бъде необходимо и прибавяне на кристални зародиши в някои случаи, след добавяне на разредена солна киселина към разтвор на свободна основа или друга сол.
Намерено е, че подходящи разтворители са толуол, вода, IMS, нисши алкохоли, такива като етанол и изопропанол и етилов ацетат. Същата серия разтворители може да бъде използвана за рекристализация.
В частен аспект на изобретението парокситин свободна основа се синтезира в частично чиста форма, която е особено подходяща за използване в получаването на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат по изобретението, даже без кристални зародиши.
В US 4007196 за получаването на парокситин (пример 1 и 2) N-метил съединение реагира с фенилов етер на хлормравчената киселина (CL.CO.OR) и полученото съединение се хидролизира с калиева основа.
Недостатък на този процес е, че използваният разтворител за хидролизното стъпало (метилцелосолв - разтворител на нитроцелулозата) довежда до получаване на нежелан трансестерификационен страничен продукт.
Установи се, че чистотата на крайния продукт може да бъде подобрена при използване на различен разтворител през време на хидролизното стъпало, например такъв като толуол. Следващо предимство е, че температурата, при която хидролизното стъпало е осъществено, може да бъде намалена съобразно температурата на кипене на използвания разтворител.
Така полученият чист парокситин свободна база може да се използва за получаване на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат като изложения.
В допълнителен аспект на изобретението кристалният парокситин хидрохлорид полухидрат може да бъде получен чрез пресоване на кристален парокситин хидрохлорид анхидрит.
В един доста страничен допълнителен аспект на изобретението парокситинът е синтези ран директно като негова хлороводородна сол, последвано от кристализация, изложена по-горе.
По новия метод за получаване на парокситин и съответни съединения чрез деацетилиране, преимуществено се осигурява директно 5 желаната хлороводородна сол.
Съобразно с това настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение с формула I
в която R2 представлява алкил или алкинил група, имаща 1-4 въглеродни атома, или фенилгрупа, изборно състояща се от С алкил, 20 алкилтио, алкокси, халоген, нитро, ацитиламино, метилсулфонил или метилендиокси, или представляващо тетрахидронафтил и X представлява водород, алкил, имащ 1 -4 въглеродни атома, алкокси, трифлуоралкил, хидрокси, халоген, ме- 25 тилтио или аралкилокси, от деацетилирано съединение с формула II
С1 в която R’ е алкилна група.
Деацетилирането може да бъде активирано от нагряване на съединението от форму- 40 ла II в нисш алкохол, например метанол. За предпочитане R’ е метилова група.
Осъществяването на деацетилирането е благоприятствано като крайно стъпало на методиката за деалкилирано съединение с фор- 45 мула III
в която R3 е алкилова група.
Заместването на R3 от R’.CHCOO.CO превръща съединението с формула III в съединение с формула II и може да бъде постигнато чрез взаимодействие на съединението от формула III са-хлор-етил хлорформиат в разтворител, такъв като дихлоретан или толуол.
Алтернативно, съединението с формула III може да взаимодейства с винилхлорформиат в разтворител, такъв като метилен дихлорид или толуол, за да се получи междинно съединение с формула IV
CO . ОСН - сн, която тогава се третира със солна киселина, за предпочитане от преминаващ хлороводород-газ през разтвор, за да се получи съединението с формула II.
Благоприятна страна на този процес е, че превръщането на съединението с формула III в съединение с формула I може да се осъществи като единен процес без изолирано междинно съединение с формула II, или междинно съединение с формула IV, ако се следва алтернативният път.
Съединенията с формула III могат да се получат по методика, изложена в US 4007196.
Изгодно е по метода, използван за деацетилиране на съединение с формула Ша, да се получи парокситин хидрохлорид с формула 1а. Тази методика е илюстрирана в следващата реакционна схема.
СО.ОСНМе I Cl
Съгласно изобретението се получава парокситин хидрохлорид полухидрат във фармацевтично приемлива форма.
Изобретението се отнася също до фармацевтичен състав, съдържащ кристален парокситин хидрохлорид полухидрат и фармацевтично приемлив носител.
Съставите съгласно изобретението обикновено са пригодени за орално приемане, но предписанията за разтваряне за парентерално приемане са също в обхвата на това изобретение.
Съставът обикновено представлява единична доза, съдържаща от 1 до 200 mg, поточно от 5 до 100 mg, например 10 до 50 mg, такива като 12,5, 15, 20, 25 или 30 mg. Този състав нормално се взема от 1 до 6 пъти дневно, например 2, 3 или 4 пъти дневно, така че общата сума приеман активен агент е в границите от 5 до 400 mg.
Предпочитани единични дозирани форми включват таблетки или капсули.
Съставът съгласно изобретението може да се получи по познатите методи на смесване, такива като размесване, пълнене, пресоване.
Подходящи носители, използвани в това изобретение, включват разредител, свързващо вещество, диспергатор, оцветяващ агент, ароматизиращ агент и/или консервиращо средство. Агентите могат да бъдат използвани по конвенционален начин, например обикновен начин за това е да се използват за клинична употреба като антидепресанти.
Изобретението се отнася също до метод за лечение на депресии при бозайници и хора, който включва даване на ефективно количество от фармацевтично подходящ кристален парокситин хидрохлорид полухидрат.
Изобретението включва още фармацевтично подходящ кристален хидрохлорид по лухидрат за приложение при лечението на депресии.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следващите примери илюстрират изобретението. Примери 4 и 5 показват технологичния път на формула III-IV-I1-I, докато примери 6 и 7 показват технологичната формула IIIII-I. Температурите са в °C.
Пример 1. (-)Транс-4-(4'-флуорофенил)-
3- (3’4'-метилендиоксифеноксиметил) пиперидин хидрохлорид (парокситин хидрохлорид) като полухидрат (-) Транс-4-(4'-флуорофенил)3-(3’4'-метилендиоксифеноксиметил) -N-феноксикарбонилпиперидин (18,5 g) се разтваря в толуол (275 ml). Добавя се калиев хидроокис (15,7 g). Сместа се нагрява с обратен хладник за 2 h с добро разбъркване. Суспензията тогава се охлажда до 20°С и толуолът се промива с вода веднъж (275 ml).
Към разтвор от 13,5 g парокситин свободна основа в толуол (300 ml) се прибавя малък излишек от едната или другата - концентрирана солна киселина (2,5 ml) или разредена солна киселина (150 mis от 0,35 N).
Суспензията се разбърква при стайна температура 2 h. Продуктът се промива с толуол/вода (25 ml 1:1 смес) и суши при 50°С, за да даде парокситин хидрохлорид като полухидрат, съдържащ 2,5% вода с точка на топене 128°-133°С и 1R (инфрачервен спектър), съвместим с истинския материал.
Пример 2. (-) Транс-4- (4'-флуорофенил)-
3- (3’4'-метилендиоксифеноксиметил) пиперидин хидрохлорид (парокситин хидрохлорид) като полухидрат (1/2 Η О)
Към разтвор от парокситин свободна основа, получен като описания в пример 1 (23,5 g) в толуол (около 500 ml), се добавят 300 ml вода. Добавя се и оцетна киселина (6,4 g) и след 15 min разбъркване долният воден слой, съдържащ парокситин ацетат, се отделя.
Водният слой се пречиства чрез филтрация през целит. След това се прибавя концентрирана солна киселина (15,0 ml), тогава при стайна температура в присъствие на кристални зародиши от парокситин хидрохлорид, получени както в пример 1, и утаения продукт се разбърква за 1 h при стайна температура и се оставя 2 h при 0-5°С.
Продуктът се филтрува, измива се с вода (2 х 40 ml) и се суши при 50°С, за да даде парокситин хидрохлорид полухидрат, съдържащ 2,6% вода и съответен инфрачервен спектър (IR).
Пример 3. Рекристализация на парокситин хидрохлорид, даващ полухидрата
а) 0,50 g парокситин хидрохлорид се рекристализира от 2,5 ml IMS-индустриален метилов спирт чрез разтваряне при 60 до 70°С и бавно охлаждане от 20° до 5°С. След зареждане със зародишни кристали, получени както в пример 1, кристали от парокситин хидрохлорид полухидрат се утаяват и изолират по нормалния път.
б) 0,75 g парокситин хидрохлорид се регенерира от 5,0 ml вода чрез разтваряне при около 70°С и бавно охлаждане до 20°С. След зареждане със зародишни кристали, получени както в пример 1, кристалите от парокситин хидрохлорид полухидрат се утаяват и изолират по нормалния път.
Пример 4. (-) Транс-4-(4флуорофенил)-
3- (3’4'-метилендиоксифенокси) метилпиперидин хидрохлорид
Винил хлорформиат (6,42 ml) се разтваря в 2 ml сух етилен дихлорид. Разтворът се охлажда до 0°С и реакционната колба се продухва с азот. Разтворът от (-)транс-4-(4'-флуорофенил) -3- (3’4'-метилендиоксифенокси) метил-М-метил-пиперидин (20 g) в 52 ml от сух метилен дихлорид се прибавя към винилхлорформиатния разтвор за повече от 30 min, запазен при температура под 0°С. Допуска се загряване на сместа до стайна температура и разбъркване за 3 h. След това разтворът се нагрява с обратен хладник до 35°С за около 1 h и се охлажда до -20°С. Сух газ хлороводород се продухва през разтвора около 1 h и сместа по-зволява разбъркване при стайна температура за 1 h. Метанол (50 ml) се добавя към разтвора и загрява под обратен хладник за 1 h, последвано от прибавяне на активен въглен (4,5 g) в горния разтвор. Активният въглен се отстранява чрез филтриране след 10 min и разтворителите се отстраняват под вакуум, за да дадат суров продукт (21,4 g). Твърдото вещество се разтваря в изопропилов алкохол (140 ml) и разтворът се филтрира. Чистият филтрат се охлажда до 0°С и се зарежда със зародиши кри-стали, получени както в пример 1, позволяващи продукта да кристализира. След няколко часа при 0°С бялото твърдо вещество се филтрира и продуктът се разбърква във вода (30 ml), филтрира се, измива се с вода и се суши, за да се получи хидрохлоридната сол като поду хидрат (15,8 g, 74,1%)
ЯМР-спектър (270 MHz.DMSO.d)
δ | мултиплетност | назначение | |
9.50 | s, br, exch. | NH | 2H |
7.27 | dd, 4J = 6Hz | 2' | 2H |
7.17 | 3J = 9Hz | 3' | 2H |
6.75 | d | 5 | 1H |
6.50 | d | 2 | 1H |
6.20 | dd | 6 | 1H |
5.94 | s | O-CH-O | 2H |
3.61 | dd | 7 | 2H |
3.53 | dd | ||
3.50 | m | 2 eq | 1H |
3.39 | d, br | 6 eq | 1H |
3.03 | ddd | 6 ax | 1H |
2.97 | dd | 2 ax | 1H |
2.90 | ddd | 4 | 1H |
2.58 | m | 3 | 1H |
2.10 | ddd | 5 ax | 1H |
1.85 | d, br | 5 eq | 1H |
Пример 5. (-)-Транс-4-(4'-флуорофенил) -3- (3’4'-метилендиоксифенокси) метилпиперидин хидрохлорид
Реакцията, описана в пример 4, е повторена, като се замества 100 ml от натрий със сух толуол за 52 ml от сух метиленхлорид. (-) Т ранс-4- (4'-флуорофенил) -3- (3’4'-метилендиоксифенокси) метил-М-метил пиперидин (20 g) се превръщат към 16,5 g хидрохлоридна сол като полупродукт с добив от 77,4%.
ЯМР-спектьрът е идентичен на продукта от пример 4.
Пример 6. (-)-Транс-4-(4'-флуорофе40 нил) -3- (3’4'-метилендиоксифенокси) пиперидин хидрохлорид (-) -транс-4- (4'-флуорофенил) -3- (3’4метилендиоксифенокси) метил-М-метилпиперидин (10 g) и 1Ч,М,М’М’-тетраметил-1,8-нафталендиамин (0,3 g) се разтварят в 40 ml от сух
1,2-дихлоретин (EDC) и разтворът се охлажда до -3°С. α-хлоретил хлорформиат (3,22 ml) в 5 ml от сух EDC се прибавят към студен разтвор за над 15 min. Сместа се разбърква за 20 h при стайна температура и тогава се загрява на обратен хладник за 2 h. Метанол (15 ml) се прибавя към разтвора и сместа се оста вя на обратен хладник за повече от 2 11. Сместа се измива е 20 ml от 1N солна киселина и фазите се разделят. Органичният слой сс изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в изопропилов алкохол (60 ml). Горещият разтвор се третира с активен въглен (2 g) и алуминий (1,5 g), разбърква се 5 min и се филтрира горещ.
Чистият разтвор се зарежда със зародишни кристали, получени както в пример 1, и се охлажда до 0°С за 18 h. Бялото кристално твърдо вещество се филтрира и влажният продукт се разбърква с вода (20 ml). Твърдите частици се филтруват, измиват се с вода и се сушат, за да се получи хидрохлоридна сол като полухидрат (7,9 g, 74,1%).
ЯМР-спектрите са същите, както на продукта в пример 4.
Пример 7. (-)-транс-4-(4'флуорофенил)-
3-(3’4'-метилендиоксифенокси)метил-пиперидин хидрохлорид (-)-транс-4-(4'-флуорофенил)-3-(3’4'-метилендиоксифенокси)метил-М-метилпиперидин (10 g) се разтварят в 45 ml натрий в толуол и разтворът се охлажда до 5°С. α-хлоретил хлороформиат (3,22 ml) се разтваря в 5 ml сух толуол и сместа се прибавя към студения разтвор за над 15 min. Сместа се бърка 18 h и се прибавя метанол (15 ml). Разтворът се разбърква 12 h при стайна температура. Разтворителят се дестилира (под вакуум) и остатъкът се разтваря в горещ изопропилов алкохол (60 ml). Горещият разтвор се третира с активен въглен (2 g) и алуминий (1,5 g), разбърква се 5 min, филтрира се и се зарежда със зародишни кристали, получени както в пример 1, и се охлажда до 0°С за 18 h. Белите кристални частици се филтруват, промиват се с вода и се сушат, за да дадат хидрохлоридна сол като полухидрат (9,8 g, 92%).
ЯМР-спектрите са идентични на тези от продукта в пример 4.
Пример 8. (-)-транс-4-(4'-флуорофенил) -3 - (3 ’ 4'-метилендиоксифеноксиметил) пиперидин хидрохлорид (парокситин хидрохлорид)
Суров (-) -транс-4- (4'-флуорофенил) -3(3’4'-метилендиоксифеноксиметил)пиперидин (0,341 kg) се разтваря в диетил етер (3,5 1) и се разбъркват с алуминиев окис (около 0,3 kg) за около 3 h. Активен въглен (15 g) и филтриращо помощно средство (целит 15 g) се добавят и сместа се филтрува през слой от алуми ниев окис. Към филтрираните твърди частици с повече етер и към комбинираните с етер разтвори се добавя смес от оцетна киселина (66 ml) и етер, веднага след което ацетат на (-) -транс-4- (4'-флуорофенил) -3- (3’4'-метилен-диоксифеноксиметил) пиперидин кристализира и се филтрува, измива се с етер и се суши.
Ацетатната сол е разтворима в изопропанол (24 1) и се обработва със смес от концентрирана солна киселина (75 ml) и повече изопропанол. След престояване при около 0°С за около 16 h кристалите от хидрохлоридната сол, съдържащи изопропанол (иглести кристали), се филтруват и сушат. Солта се разбърква в дестилирана вода (0,5 1) за около 20 min, филтрира се и се суши, давайки (-) -транс-
4- (4’-флуорофенил) -3- (3’4'-метилендиоксифеноксиметил) пиперидин хидрохлорид анхидрат (точка на топене 118°С) IR, 890, 1200, 3400, 3640 sm.
Пробите от анхидрида са пресовани при приблизително 750 MNm'2 за около 2 min.
При предишното изпитване 45%-но превръщане на полухидрата по-късно показа неиз—менност.
След повтаряне на пробите след няколко дни се установи, че предишната проба има превръщане на хидрата около 50%.
След няколко седмици превръщането в по-късните проби е почти пълно.
Claims (7)
- Патентни претенции1. Кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, при което парокситинът има следната формула
- 2. Кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, имащ точка на топене в границите от 128-132°С.
- 3. Фармацевтичен състав, съдържащ кристален парокситин хидрохлорид полухидрат и фармацевтично подходящ носител.
- 4. Приложение на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат за производство61323 .:лекарство, използвано за лечение на депресии.
- 5. Метод за получаване на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, обхващащ образуване на разтвор от парокситин хидрохлорид и отделяне на кристалната форма от 5 разтвора.
- 6. Метод за получаване на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, обхващащ образуването на разтвор от парокситин свободна основа или друга сол, освен хидрохлорида, след това взаимодействащ с хлороводород.
- 7. Метод за получаване на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, който включва деацетилиране на съединение с формула Па.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858526408A GB8526408D0 (en) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | Chemical process |
GB858526407A GB8526407D0 (en) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | Compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG61323B2 true BG61323B2 (bg) | 1997-05-30 |
Family
ID=26289934
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG098345A BG61323B2 (bg) | 1985-10-25 | 1993-12-29 | Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4721723A (bg) |
EP (1) | EP0223403B1 (bg) |
JP (1) | JPH0647587B2 (bg) |
AU (1) | AU593295B2 (bg) |
BG (1) | BG61323B2 (bg) |
CA (1) | CA1287060C (bg) |
CY (1) | CY1743A (bg) |
CZ (1) | CZ391091A3 (bg) |
DE (1) | DE3688827T2 (bg) |
DK (1) | DK171694B1 (bg) |
ES (1) | ES2058061T3 (bg) |
FI (1) | FI87785C (bg) |
HK (1) | HK125993A (bg) |
IE (1) | IE59901B1 (bg) |
NO (1) | NO171453C (bg) |
NZ (1) | NZ218047A (bg) |
PT (1) | PT83608B (bg) |
SK (1) | SK391091A3 (bg) |
Families Citing this family (153)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE66332B1 (en) * | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
DK231088D0 (da) * | 1988-04-28 | 1988-04-28 | Ferrosan As | Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
DK58291D0 (da) * | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
GB9209687D0 (en) * | 1992-05-06 | 1992-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
US5276042A (en) * | 1993-04-16 | 1994-01-04 | Crenshaw Roger T | Treatment of premature ejaculation |
EP0639568A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-22 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders |
GB9325644D0 (en) * | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
US20020086053A1 (en) * | 1993-12-15 | 2002-07-04 | Smithkline Beecham Plc | Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them |
ES2102295B1 (es) * | 1994-03-18 | 1998-04-01 | Ferrer Int | Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina. |
GB9502297D0 (en) | 1995-02-06 | 1995-03-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
ES2149726B1 (es) * | 1995-02-06 | 2001-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Nuevos compuestos de paroxetina. |
AR001982A1 (es) * | 1995-02-06 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion |
GB2297550B (en) * | 1995-02-06 | 1997-04-09 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent |
US5856493A (en) * | 1995-02-06 | 1999-01-05 | Smithkline Beecham Corporation | Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate |
US6548084B2 (en) * | 1995-07-20 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release compositions |
GB9605828D0 (en) * | 1996-03-20 | 1996-05-22 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
CA2206592A1 (en) * | 1996-05-30 | 1997-11-30 | Shu-Zhong Wang | Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride |
JP3882224B2 (ja) * | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
US5965555A (en) * | 1996-06-07 | 1999-10-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains |
EP1384720A1 (en) * | 1996-06-13 | 2004-01-28 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Process for drying paroxetine hydrochloride |
HU221921B1 (hu) * | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
EP0937152A2 (en) * | 1996-07-15 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution |
US6638948B1 (en) * | 1996-09-09 | 2003-10-28 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
US5672612A (en) * | 1996-09-09 | 1997-09-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
CA2193939C (en) * | 1996-12-24 | 2002-02-12 | K.S. Keshava Murthy | Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride |
ATE200781T1 (de) * | 1997-06-10 | 2001-05-15 | Synthon Bv | 4-phenylpiperidin-derivate |
US5955475A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
GB9726907D0 (en) * | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
KR20010040711A (ko) * | 1998-02-06 | 2001-05-15 | 피터 기딩스 | 파록세틴의 염 |
EA200000946A1 (ru) * | 1998-03-16 | 2001-02-26 | Смитклайн Бичам Плс | Кристаллическая форма пароксетина |
GB9806312D0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-05-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulations |
US6699882B2 (en) | 1998-03-24 | 2004-03-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Paroxetine compositions |
AU2003200534B2 (en) * | 1998-03-24 | 2004-12-02 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine compositions |
GB9808896D0 (en) * | 1998-04-25 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
GB9808894D0 (en) * | 1998-04-25 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
GB9812941D0 (en) * | 1998-06-16 | 1998-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment |
US6300343B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-09 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treatment |
GB9814316D0 (en) * | 1998-07-02 | 1998-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
ES2138937B1 (es) | 1998-07-07 | 2000-10-01 | Medichem Sa | Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen. |
AU5428999A (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-28 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride |
EP1102764A1 (en) * | 1998-08-08 | 2001-05-30 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine salts |
GB9824298D0 (en) * | 1998-11-05 | 1998-12-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9826176D0 (en) * | 1998-11-28 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9826175D0 (en) * | 1998-11-28 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9826242D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
WO2000032594A1 (en) * | 1998-11-30 | 2000-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Mixed paroxetine propan-2-ol solvates |
GB9826178D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9826180D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9826171D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9827387D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9828780D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9828781D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9828779D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9828767D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
EP1161241B1 (de) | 1999-03-12 | 2005-12-07 | Aesica Pharmaceuticals Ltd. | Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat |
FR2791345B1 (fr) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Adir | Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6245782B1 (en) | 1999-05-17 | 2001-06-12 | Heartdrug Research L.L.C. | Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors |
GB9914585D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9914583D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
ATE248165T1 (de) | 1999-07-01 | 2003-09-15 | Italfarmaco Spa | Komplexe von paroxetin mit cyclodextrin oder cyclodextrin derivaten |
GB9916187D0 (en) * | 1999-07-09 | 1999-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9919052D0 (en) * | 1999-08-12 | 1999-10-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound composition and process |
GB9923446D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
US6503927B1 (en) | 1999-10-28 | 2003-01-07 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
GB0003232D0 (en) * | 2000-02-11 | 2000-04-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
HU226912B1 (en) * | 2000-04-07 | 2010-03-01 | Richter Gedeon Nyrt | New paroxetin salt and medicament containing it |
CA2406383A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | A.beta.42 lowering agents |
US6660298B1 (en) * | 2000-07-27 | 2003-12-09 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Paroxetine tablets and capsules |
US20030109577A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-06-12 | Ken Liljegren | Pharmaceutical composition containing citalopram |
DE20100529U1 (de) * | 2001-01-11 | 2001-05-10 | Synthon Bv | Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat |
US6720003B2 (en) | 2001-02-16 | 2004-04-13 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
US6610326B2 (en) * | 2001-02-16 | 2003-08-26 | Andrx Corporation | Divalproex sodium tablets |
NL1017421C2 (nl) | 2001-02-21 | 2002-01-15 | Synthon Bv | Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine. |
US6645946B1 (en) | 2001-03-27 | 2003-11-11 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity |
CA2457382A1 (en) | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities |
IL159280A0 (en) * | 2001-06-14 | 2004-06-01 | Teva Pharma | A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds |
AR034898A1 (es) * | 2001-07-31 | 2004-03-24 | Lundbeck & Co As H | Composicion cristalina que contiene escitalopram |
EP1412350A1 (en) * | 2001-08-02 | 2004-04-28 | Spurcourt Limited | Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression |
US20040242497A1 (en) * | 2001-08-09 | 2004-12-02 | Barges Causeret Nathalie Claude Marianne | Composition comprising paroxetine and a pharmaceutically acceptable glycyrrhizinate salt |
HUP0401895A2 (hu) * | 2001-10-22 | 2004-12-28 | Synthon B.V. | Paroxetin N-formil származékai, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
CA2471715A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride anhydrous and a process for preparation thereof |
JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
CA2476723A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Gideon Pilarski | Preparation of paroxetine involving novel intermediates |
US6956121B2 (en) * | 2002-03-01 | 2005-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of paroxetine involving novel intermediates |
UA77536C2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-12-15 | Lundbeck & Co As H | Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
JP4394004B2 (ja) * | 2002-09-19 | 2010-01-06 | 住友化学株式会社 | 結晶析出方法 |
BR0314596A (pt) * | 2002-09-19 | 2005-08-09 | Sumitomo Chemical Co | Processo para a produção de hidrato de cloridrato de paroxetina |
US20040220153A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-04 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
US20060135547A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-22 | Toth Zoltan G | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
ES2232332T3 (es) * | 2003-03-12 | 2007-08-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Composiciones farmaceuticas estables de desloratadina. |
EP1651195A4 (en) * | 2003-07-11 | 2007-10-03 | Myriad Genetics Inc | PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE |
DK1691811T3 (da) | 2003-12-11 | 2014-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression |
US20050154020A1 (en) * | 2004-01-14 | 2005-07-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 4-Aryl piperidines |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US20070293538A1 (en) * | 2004-04-13 | 2007-12-20 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders |
WO2005102366A2 (en) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Philip Maxwell Satow | Lithium combinations, and uses related thereto |
CN1946906A (zh) * | 2004-04-29 | 2007-04-11 | 吉斯通护岸系统股份有限公司 | 用于墙、护墙和类似物的饰面 |
US20050266082A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Patel Satishkumar A | Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process |
WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
BRPI0514303A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-06-10 | Myriad Genetics Inc | composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos |
WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
US20060063737A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-03-23 | Holmdahl Lisa K | Liquid paroxetine compositions |
WO2006023347A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Alpharma, Inc. | Paroxetine formulations |
KR100672184B1 (ko) * | 2004-09-21 | 2007-01-19 | 주식회사종근당 | 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염 |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102004056398A1 (de) * | 2004-11-23 | 2006-05-24 | Bayer Materialscience Ag | Hydrolysestabile, hydrophobe, lösemittelfreie Polyole |
US20060216345A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral pharmaceutical composition including paroxetine |
EP1726591B1 (en) * | 2005-05-26 | 2008-09-10 | Apotecnia , S.A. | Process for manufacturing paroxetine hydrochloride hemihydrate |
US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
KR20080039876A (ko) * | 2005-07-22 | 2008-05-07 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 높은 약물 충진 제형 및 투여형 |
DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
KR100591142B1 (ko) * | 2005-11-04 | 2006-06-20 | 지엘팜텍 주식회사 | 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제 |
WO2007054978A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-18 | Jubilant Organosys Limited | Process for preparing paroxetine hydrochloride hemihydrate |
AU2006315684A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
CA2810522A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
EP2046119A2 (en) * | 2006-07-07 | 2009-04-15 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
WO2008012623A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
US20080033050A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Richards Patricia Allison Tewe | Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine |
EP2118074B1 (en) | 2007-02-01 | 2014-01-22 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
US20080300258A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Souza Fabio Eduardo Silva | Anhydrous ciprofloxacin hydrochloride |
US9138430B2 (en) * | 2007-12-27 | 2015-09-22 | Mylan Specialty L.P. | Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
DE102009030506A1 (de) * | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Borgwarner Inc., Auburn Hills | Reibungsmaterialien |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
CA2745037C (en) | 2008-12-23 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
WO2010106436A2 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Resverlogix Corp. | Novel anti-inflammatory agents |
JP2010260826A (ja) * | 2009-05-08 | 2010-11-18 | Sumitomo Chemical Co Ltd | パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法 |
AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
MX366325B (es) | 2010-05-05 | 2019-07-05 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion. |
JP5700367B2 (ja) * | 2010-05-06 | 2015-04-15 | 高田製薬株式会社 | パロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤 |
KR20230051307A (ko) | 2010-06-24 | 2023-04-17 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
WO2012123922A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor |
GB201108345D0 (en) * | 2011-05-18 | 2011-06-29 | Aesica Pharmaceuticals Ltd | Process |
US8962636B2 (en) | 2011-07-15 | 2015-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
CN102285973B (zh) * | 2011-09-20 | 2013-03-06 | 海南美大制药有限公司 | 一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法 |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
AU2013204159B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-05-07 | Bionomics Limited | A Crystalline Form of an Anxiolytic Compound |
WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
CN104447714A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-03-25 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种盐酸帕罗西汀的生产工艺 |
WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
EP0190496A3 (en) * | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
-
1986
- 1986-10-14 DE DE86307919T patent/DE3688827T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 ES ES86307919T patent/ES2058061T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 EP EP86307919A patent/EP0223403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-23 PT PT83608A patent/PT83608B/pt unknown
- 1986-10-23 DK DK508786A patent/DK171694B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-23 NO NO864237A patent/NO171453C/no unknown
- 1986-10-23 US US06/922,530 patent/US4721723A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-23 NZ NZ218047A patent/NZ218047A/xx unknown
- 1986-10-23 AU AU64332/86A patent/AU593295B2/en not_active Expired
- 1986-10-23 CA CA000521223A patent/CA1287060C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-23 IE IE280286A patent/IE59901B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-24 JP JP61253499A patent/JPH0647587B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-24 FI FI864320A patent/FI87785C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-19 CZ CS913910A patent/CZ391091A3/cs unknown
- 1991-12-19 SK SK3910-91A patent/SK391091A3/sk unknown
-
1993
- 1993-11-11 HK HK1259/93A patent/HK125993A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-29 BG BG098345A patent/BG61323B2/bg unknown
-
1995
- 1995-02-17 CY CY174395A patent/CY1743A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI864320A (fi) | 1987-04-26 |
FI87785C (fi) | 1993-02-25 |
FI87785B (fi) | 1992-11-13 |
NO171453B (no) | 1992-12-07 |
JPH0647587B2 (ja) | 1994-06-22 |
JPS62129280A (ja) | 1987-06-11 |
DE3688827D1 (de) | 1993-09-09 |
AU593295B2 (en) | 1990-02-08 |
AU6433286A (en) | 1987-04-30 |
CY1743A (en) | 1995-02-17 |
IE862802L (en) | 1987-04-25 |
EP0223403A3 (en) | 1989-09-06 |
NO171453C (no) | 1993-03-17 |
DE3688827T2 (de) | 1994-03-31 |
DK171694B1 (da) | 1997-03-17 |
EP0223403B1 (en) | 1993-08-04 |
US4721723A (en) | 1988-01-26 |
EP0223403A2 (en) | 1987-05-27 |
NO864237L (no) | 1987-04-27 |
FI864320A0 (fi) | 1986-10-24 |
ES2058061T3 (es) | 1994-11-01 |
DK508786A (da) | 1987-04-26 |
NZ218047A (en) | 1989-03-29 |
CA1287060C (en) | 1991-07-30 |
PT83608B (pt) | 1989-05-31 |
DK508786D0 (da) | 1986-10-23 |
CZ391091A3 (en) | 1994-01-19 |
HK125993A (en) | 1993-11-19 |
NO864237D0 (no) | 1986-10-23 |
PT83608A (en) | 1986-11-01 |
SK391091A3 (en) | 2000-10-09 |
IE59901B1 (en) | 1994-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61323B2 (bg) | Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства | |
EP0994872B1 (en) | 4-phenylpiperidine compounds | |
US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
KR20030081458A (ko) | 비-수화 펙소페나딘 염화수소의 제조방법 및 이 방법에의하여 얻어지는 신규 결정 형태 | |
WO2002053135A1 (en) | Amlodipine free base | |
CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
JP2005350459A (ja) | フェキソフェナジンの多形体およびその製造方法 | |
WO2002102777A2 (en) | NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF 4-[4-[4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)-1-PIPERINDINYL]-1-HYDROXYBUTYL]-α, α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID AND ITS HYDROCHLORIDE | |
AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
WO2005023769A1 (en) | Process for the preparation of amlodipine salts | |
EP2072510A1 (en) | Crystalline form of azelastine | |
DK175352B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater | |
BE1014922A3 (nl) | Amlodipine als vrije base. | |
BG104973A (bg) | Пароксетин 10-камфорсулфонат за лечение на cns заболявания | |
WO2000008016A1 (en) | Paroxetine salts | |
GB2385268A (en) | Amlodipine free base | |
WO1983004022A1 (fr) | Nouvelles phenyloxoalcoyle piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
SI21121A (sl) | Prosta baza amlodipina |