BG61323B2 - Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства - Google Patents

Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства Download PDF

Info

Publication number
BG61323B2
BG61323B2 BG098345A BG9834593A BG61323B2 BG 61323 B2 BG61323 B2 BG 61323B2 BG 098345 A BG098345 A BG 098345A BG 9834593 A BG9834593 A BG 9834593A BG 61323 B2 BG61323 B2 BG 61323B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrochloride
solution
paroxetine
crystalline
paroxetine hydrochloride
Prior art date
Application number
BG098345A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Barnes
Marian Wood-Kaczmar
John Richardson
Ian Lynch
Philip Buxton
Original Assignee
Beecham Group P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26289934&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61323(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB858526408A external-priority patent/GB8526408D0/en
Priority claimed from GB858526407A external-priority patent/GB8526407D0/en
Application filed by Beecham Group P.L.C. filed Critical Beecham Group P.L.C.
Publication of BG61323B2 publication Critical patent/BG61323B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Кристален парокситинхидрохлорид полухидрат, при което парокситинът имаследната формула7 претенции

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до кристален парокситин хидрохлорид, получаването и приложението му като терапевтичен агент.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Патент US 4007196 разкрива клас от съединения, които са инхибитори от 5-хидрокси-триптамин (5НТ) и които се поглъщат и използват терапевтично като антидепресанти. В пример 2 в посочения патент е описан препаратът (-)-транс-4-(4'-флуорофенил)3-(3’4'-метилендиоксифеноксиметил) пиперадин с формула А
В това описание съединението с формула А е посочено с неговото генетично име парокситин.
Поради голямата му алкалност, препоръчва се парокситинът да се използва като терапевтичен агент във формата на сол на прибавена киселина.
В пример 2 на US 4007196 парокситинът е получен като свободна основа и тогава е превърнат в негова сол на малеиновата киселина.
Ацетатната сол на парокситина е използвана в повечето от публикуваните експериментални изследвания (например Psychopharmacology, 57, 151-153 (1978); ibid. 68, 229-233 (1980) и European Journal of Pharmacology, 47, 351-358, (1978)).
Има също ограничено използване на сол на хидрохлорида (във воден разтвор) [Acta, Pharmacol, et Toxicol, 1979, 44, 289-295]. Получаването на парокситин хидрохлорид обаче не е описано в литературата.
Най-общо хлорхидратната сол на основното съединение се препоръчва за терапевтична употреба поради неговата физиологическа 5 поносимост.
За търговско приложение това е също важно, тъй като твърдият продукт има добри качества за обработка.
Установи се, че аморфният парокситин 10 хидрохлорид е хигроскопично твърдо вещество с лоши качества за обработка.
Парокситин хидрохлоридът може да бъде получен в кристална форма по начин, възпроизводим по търговската скала.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение осигурява крис20 тален парокситин хидрохлорид полухидрат като нов материал, по-точно във фармацевтично приемлива форма.
Парокситин хидрохлорид полухидрат обикновено има точка на топене в интервала от 128°С до 132°С, за предпочитане 1290С-131°С. Тогава е стабилен и нехигроскопичен. Характеризира се от дифрактограма, показана на фиг.1. Показан е също типичен инфрачервен спектър (фиг.2) и DSC-профил, приготвен при използване 2,26 mg проба в затворен контейнер (фиг.З). Под екстремни обезводняващи условия свързаната вода може да бъде извлечена, за да даде една анхидридна (безводна) форма, но от рехидратация бързо се преобразува в полухидрат.
С настоящото изобретение се дава и метод за получаване на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, който обхваща образуването на разтвор от парокситин хидрохлорид и отделяне на кристална форма от разтвора.
Разтворът може да бъде образуван от разтваряне на предварително образувания парокситин хидрохлорид или от образуването на хидрохлорид на място.
Хидрохлоридът може да бъде образуван от разтвор на свободна основа на парокситин или на друга сол освен хидрохлорида чрез контактуването му с хлороводород.
Разтвор от хлороводород, например концентрирана солна киселина или органичен разтворител, наситен с хлороводород, може да бъде прибавен към разтвор на парокситинова сол. Алтернативно, газообразен хлороводород може да бъде продухан през разтвор на парокситин (сол).
Основен парокситин може да се приготви по методика, разкрита в US 4007196, където също е посочена и методика за получаване на солите на парокситина с различни органични киселини.
Типично парокситин хидрохлорид може да бъде получен от органичен разтвор, напр. в толуол, от свободна основа чрез прибавяне на съответно количество воден разтвор на хлороводород.
В методиката, използваща сол, парокситин хидрохлорид може да бъде получен от парокситин Cj карбоксилат, такъв като ацетат.
Ацетатът може да бъде получен от реакция на оцетна киселина и основен парокситин в неполярен разтворител, например диетилетер или изопропилов етер. Алтернативно той може да бъде произведен от воден разтвор, получен чрез екстракция от водно несмесваем разтворител, напр. толуол, етилацетат, чрез прибавяне на вода и съответно количество оцетна киселина.
Преди превръщане на хидрохлорида или кристализацията му, желателно би било да се отстранят примесите, тъй като е намерено, че някои замърсители могат да действат като инхибитори на кристализацията. Но, полухидратьт може даже да бъде получен от сравнително нечист изходен материал, познато като зараждане на кристали при кристализационсн процес.
Парокситин хидрохлорид може да бъде получен като кристален полухидрат от кристализация след добавяне на воден разтвор на солна киселина към разтвор на свободна основа парокситин във водно несмесваем разтворител - толуол или чрез кристализация от водно разтворим разтворител, който не образува солватIMS (индустриален метилов спирт), след прибавяне на воден разтвор на солна киселина към разтвор на свободна основа, или чрез кристализиране или рекристализиране на парокситин хидрохлорид от разтворима система, съдържаща вода, напр. IMS/вода. Алтернативно хидрохлорид полухидратът може да бъде получен чрез друга парокситинова сол от при бавянето на солна киселина към воден разтвор на сол, например ацетат.
В предпочитан аспект това изобретение дава парокситин хидрохлорид полухидрат, който е субстантивно чист.
Полухидратът може да бъде получен чрез кристализация от серия разтворители, но може да бъде необходимо и прибавяне на кристални зародиши в някои случаи, след добавяне на разредена солна киселина към разтвор на свободна основа или друга сол.
Намерено е, че подходящи разтворители са толуол, вода, IMS, нисши алкохоли, такива като етанол и изопропанол и етилов ацетат. Същата серия разтворители може да бъде използвана за рекристализация.
В частен аспект на изобретението парокситин свободна основа се синтезира в частично чиста форма, която е особено подходяща за използване в получаването на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат по изобретението, даже без кристални зародиши.
В US 4007196 за получаването на парокситин (пример 1 и 2) N-метил съединение реагира с фенилов етер на хлормравчената киселина (CL.CO.OR) и полученото съединение се хидролизира с калиева основа.
Недостатък на този процес е, че използваният разтворител за хидролизното стъпало (метилцелосолв - разтворител на нитроцелулозата) довежда до получаване на нежелан трансестерификационен страничен продукт.
Установи се, че чистотата на крайния продукт може да бъде подобрена при използване на различен разтворител през време на хидролизното стъпало, например такъв като толуол. Следващо предимство е, че температурата, при която хидролизното стъпало е осъществено, може да бъде намалена съобразно температурата на кипене на използвания разтворител.
Така полученият чист парокситин свободна база може да се използва за получаване на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат като изложения.
В допълнителен аспект на изобретението кристалният парокситин хидрохлорид полухидрат може да бъде получен чрез пресоване на кристален парокситин хидрохлорид анхидрит.
В един доста страничен допълнителен аспект на изобретението парокситинът е синтези ран директно като негова хлороводородна сол, последвано от кристализация, изложена по-горе.
По новия метод за получаване на парокситин и съответни съединения чрез деацетилиране, преимуществено се осигурява директно 5 желаната хлороводородна сол.
Съобразно с това настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение с формула I
в която R2 представлява алкил или алкинил група, имаща 1-4 въглеродни атома, или фенилгрупа, изборно състояща се от С алкил, 20 алкилтио, алкокси, халоген, нитро, ацитиламино, метилсулфонил или метилендиокси, или представляващо тетрахидронафтил и X представлява водород, алкил, имащ 1 -4 въглеродни атома, алкокси, трифлуоралкил, хидрокси, халоген, ме- 25 тилтио или аралкилокси, от деацетилирано съединение с формула II
С1 в която R’ е алкилна група.
Деацетилирането може да бъде активирано от нагряване на съединението от форму- 40 ла II в нисш алкохол, например метанол. За предпочитане R’ е метилова група.
Осъществяването на деацетилирането е благоприятствано като крайно стъпало на методиката за деалкилирано съединение с фор- 45 мула III
в която R3 е алкилова група.
Заместването на R3 от R’.CHCOO.CO превръща съединението с формула III в съединение с формула II и може да бъде постигнато чрез взаимодействие на съединението от формула III са-хлор-етил хлорформиат в разтворител, такъв като дихлоретан или толуол.
Алтернативно, съединението с формула III може да взаимодейства с винилхлорформиат в разтворител, такъв като метилен дихлорид или толуол, за да се получи междинно съединение с формула IV
CO . ОСН - сн, която тогава се третира със солна киселина, за предпочитане от преминаващ хлороводород-газ през разтвор, за да се получи съединението с формула II.
Благоприятна страна на този процес е, че превръщането на съединението с формула III в съединение с формула I може да се осъществи като единен процес без изолирано междинно съединение с формула II, или междинно съединение с формула IV, ако се следва алтернативният път.
Съединенията с формула III могат да се получат по методика, изложена в US 4007196.
Изгодно е по метода, използван за деацетилиране на съединение с формула Ша, да се получи парокситин хидрохлорид с формула 1а. Тази методика е илюстрирана в следващата реакционна схема.
СО.ОСНМе I Cl
Съгласно изобретението се получава парокситин хидрохлорид полухидрат във фармацевтично приемлива форма.
Изобретението се отнася също до фармацевтичен състав, съдържащ кристален парокситин хидрохлорид полухидрат и фармацевтично приемлив носител.
Съставите съгласно изобретението обикновено са пригодени за орално приемане, но предписанията за разтваряне за парентерално приемане са също в обхвата на това изобретение.
Съставът обикновено представлява единична доза, съдържаща от 1 до 200 mg, поточно от 5 до 100 mg, например 10 до 50 mg, такива като 12,5, 15, 20, 25 или 30 mg. Този състав нормално се взема от 1 до 6 пъти дневно, например 2, 3 или 4 пъти дневно, така че общата сума приеман активен агент е в границите от 5 до 400 mg.
Предпочитани единични дозирани форми включват таблетки или капсули.
Съставът съгласно изобретението може да се получи по познатите методи на смесване, такива като размесване, пълнене, пресоване.
Подходящи носители, използвани в това изобретение, включват разредител, свързващо вещество, диспергатор, оцветяващ агент, ароматизиращ агент и/или консервиращо средство. Агентите могат да бъдат използвани по конвенционален начин, например обикновен начин за това е да се използват за клинична употреба като антидепресанти.
Изобретението се отнася също до метод за лечение на депресии при бозайници и хора, който включва даване на ефективно количество от фармацевтично подходящ кристален парокситин хидрохлорид полухидрат.
Изобретението включва още фармацевтично подходящ кристален хидрохлорид по лухидрат за приложение при лечението на депресии.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следващите примери илюстрират изобретението. Примери 4 и 5 показват технологичния път на формула III-IV-I1-I, докато примери 6 и 7 показват технологичната формула IIIII-I. Температурите са в °C.
Пример 1. (-)Транс-4-(4'-флуорофенил)-
3- (3’4'-метилендиоксифеноксиметил) пиперидин хидрохлорид (парокситин хидрохлорид) като полухидрат (-) Транс-4-(4'-флуорофенил)3-(3’4'-метилендиоксифеноксиметил) -N-феноксикарбонилпиперидин (18,5 g) се разтваря в толуол (275 ml). Добавя се калиев хидроокис (15,7 g). Сместа се нагрява с обратен хладник за 2 h с добро разбъркване. Суспензията тогава се охлажда до 20°С и толуолът се промива с вода веднъж (275 ml).
Към разтвор от 13,5 g парокситин свободна основа в толуол (300 ml) се прибавя малък излишек от едната или другата - концентрирана солна киселина (2,5 ml) или разредена солна киселина (150 mis от 0,35 N).
Суспензията се разбърква при стайна температура 2 h. Продуктът се промива с толуол/вода (25 ml 1:1 смес) и суши при 50°С, за да даде парокситин хидрохлорид като полухидрат, съдържащ 2,5% вода с точка на топене 128°-133°С и 1R (инфрачервен спектър), съвместим с истинския материал.
Пример 2. (-) Транс-4- (4'-флуорофенил)-
3- (3’4'-метилендиоксифеноксиметил) пиперидин хидрохлорид (парокситин хидрохлорид) като полухидрат (1/2 Η О)
Към разтвор от парокситин свободна основа, получен като описания в пример 1 (23,5 g) в толуол (около 500 ml), се добавят 300 ml вода. Добавя се и оцетна киселина (6,4 g) и след 15 min разбъркване долният воден слой, съдържащ парокситин ацетат, се отделя.
Водният слой се пречиства чрез филтрация през целит. След това се прибавя концентрирана солна киселина (15,0 ml), тогава при стайна температура в присъствие на кристални зародиши от парокситин хидрохлорид, получени както в пример 1, и утаения продукт се разбърква за 1 h при стайна температура и се оставя 2 h при 0-5°С.
Продуктът се филтрува, измива се с вода (2 х 40 ml) и се суши при 50°С, за да даде парокситин хидрохлорид полухидрат, съдържащ 2,6% вода и съответен инфрачервен спектър (IR).
Пример 3. Рекристализация на парокситин хидрохлорид, даващ полухидрата
а) 0,50 g парокситин хидрохлорид се рекристализира от 2,5 ml IMS-индустриален метилов спирт чрез разтваряне при 60 до 70°С и бавно охлаждане от 20° до 5°С. След зареждане със зародишни кристали, получени както в пример 1, кристали от парокситин хидрохлорид полухидрат се утаяват и изолират по нормалния път.
б) 0,75 g парокситин хидрохлорид се регенерира от 5,0 ml вода чрез разтваряне при около 70°С и бавно охлаждане до 20°С. След зареждане със зародишни кристали, получени както в пример 1, кристалите от парокситин хидрохлорид полухидрат се утаяват и изолират по нормалния път.
Пример 4. (-) Транс-4-(4флуорофенил)-
3- (3’4'-метилендиоксифенокси) метилпиперидин хидрохлорид
Винил хлорформиат (6,42 ml) се разтваря в 2 ml сух етилен дихлорид. Разтворът се охлажда до 0°С и реакционната колба се продухва с азот. Разтворът от (-)транс-4-(4'-флуорофенил) -3- (3’4'-метилендиоксифенокси) метил-М-метил-пиперидин (20 g) в 52 ml от сух метилен дихлорид се прибавя към винилхлорформиатния разтвор за повече от 30 min, запазен при температура под 0°С. Допуска се загряване на сместа до стайна температура и разбъркване за 3 h. След това разтворът се нагрява с обратен хладник до 35°С за около 1 h и се охлажда до -20°С. Сух газ хлороводород се продухва през разтвора около 1 h и сместа по-зволява разбъркване при стайна температура за 1 h. Метанол (50 ml) се добавя към разтвора и загрява под обратен хладник за 1 h, последвано от прибавяне на активен въглен (4,5 g) в горния разтвор. Активният въглен се отстранява чрез филтриране след 10 min и разтворителите се отстраняват под вакуум, за да дадат суров продукт (21,4 g). Твърдото вещество се разтваря в изопропилов алкохол (140 ml) и разтворът се филтрира. Чистият филтрат се охлажда до 0°С и се зарежда със зародиши кри-стали, получени както в пример 1, позволяващи продукта да кристализира. След няколко часа при 0°С бялото твърдо вещество се филтрира и продуктът се разбърква във вода (30 ml), филтрира се, измива се с вода и се суши, за да се получи хидрохлоридната сол като поду хидрат (15,8 g, 74,1%)
ЯМР-спектър (270 MHz.DMSO.d)
δ мултиплетност назначение
9.50 s, br, exch. NH 2H
7.27 dd, 4J = 6Hz 2' 2H
7.17 3J = 9Hz 3' 2H
6.75 d 5 1H
6.50 d 2 1H
6.20 dd 6 1H
5.94 s O-CH-O 2H
3.61 dd 7 2H
3.53 dd
3.50 m 2 eq 1H
3.39 d, br 6 eq 1H
3.03 ddd 6 ax 1H
2.97 dd 2 ax 1H
2.90 ddd 4 1H
2.58 m 3 1H
2.10 ddd 5 ax 1H
1.85 d, br 5 eq 1H
Пример 5. (-)-Транс-4-(4'-флуорофенил) -3- (3’4'-метилендиоксифенокси) метилпиперидин хидрохлорид
Реакцията, описана в пример 4, е повторена, като се замества 100 ml от натрий със сух толуол за 52 ml от сух метиленхлорид. (-) Т ранс-4- (4'-флуорофенил) -3- (3’4'-метилендиоксифенокси) метил-М-метил пиперидин (20 g) се превръщат към 16,5 g хидрохлоридна сол като полупродукт с добив от 77,4%.
ЯМР-спектьрът е идентичен на продукта от пример 4.
Пример 6. (-)-Транс-4-(4'-флуорофе40 нил) -3- (3’4'-метилендиоксифенокси) пиперидин хидрохлорид (-) -транс-4- (4'-флуорофенил) -3- (3’4метилендиоксифенокси) метил-М-метилпиперидин (10 g) и 1Ч,М,М’М’-тетраметил-1,8-нафталендиамин (0,3 g) се разтварят в 40 ml от сух
1,2-дихлоретин (EDC) и разтворът се охлажда до -3°С. α-хлоретил хлорформиат (3,22 ml) в 5 ml от сух EDC се прибавят към студен разтвор за над 15 min. Сместа се разбърква за 20 h при стайна температура и тогава се загрява на обратен хладник за 2 h. Метанол (15 ml) се прибавя към разтвора и сместа се оста вя на обратен хладник за повече от 2 11. Сместа се измива е 20 ml от 1N солна киселина и фазите се разделят. Органичният слой сс изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в изопропилов алкохол (60 ml). Горещият разтвор се третира с активен въглен (2 g) и алуминий (1,5 g), разбърква се 5 min и се филтрира горещ.
Чистият разтвор се зарежда със зародишни кристали, получени както в пример 1, и се охлажда до 0°С за 18 h. Бялото кристално твърдо вещество се филтрира и влажният продукт се разбърква с вода (20 ml). Твърдите частици се филтруват, измиват се с вода и се сушат, за да се получи хидрохлоридна сол като полухидрат (7,9 g, 74,1%).
ЯМР-спектрите са същите, както на продукта в пример 4.
Пример 7. (-)-транс-4-(4'флуорофенил)-
3-(3’4'-метилендиоксифенокси)метил-пиперидин хидрохлорид (-)-транс-4-(4'-флуорофенил)-3-(3’4'-метилендиоксифенокси)метил-М-метилпиперидин (10 g) се разтварят в 45 ml натрий в толуол и разтворът се охлажда до 5°С. α-хлоретил хлороформиат (3,22 ml) се разтваря в 5 ml сух толуол и сместа се прибавя към студения разтвор за над 15 min. Сместа се бърка 18 h и се прибавя метанол (15 ml). Разтворът се разбърква 12 h при стайна температура. Разтворителят се дестилира (под вакуум) и остатъкът се разтваря в горещ изопропилов алкохол (60 ml). Горещият разтвор се третира с активен въглен (2 g) и алуминий (1,5 g), разбърква се 5 min, филтрира се и се зарежда със зародишни кристали, получени както в пример 1, и се охлажда до 0°С за 18 h. Белите кристални частици се филтруват, промиват се с вода и се сушат, за да дадат хидрохлоридна сол като полухидрат (9,8 g, 92%).
ЯМР-спектрите са идентични на тези от продукта в пример 4.
Пример 8. (-)-транс-4-(4'-флуорофенил) -3 - (3 ’ 4'-метилендиоксифеноксиметил) пиперидин хидрохлорид (парокситин хидрохлорид)
Суров (-) -транс-4- (4'-флуорофенил) -3(3’4'-метилендиоксифеноксиметил)пиперидин (0,341 kg) се разтваря в диетил етер (3,5 1) и се разбъркват с алуминиев окис (около 0,3 kg) за около 3 h. Активен въглен (15 g) и филтриращо помощно средство (целит 15 g) се добавят и сместа се филтрува през слой от алуми ниев окис. Към филтрираните твърди частици с повече етер и към комбинираните с етер разтвори се добавя смес от оцетна киселина (66 ml) и етер, веднага след което ацетат на (-) -транс-4- (4'-флуорофенил) -3- (3’4'-метилен-диоксифеноксиметил) пиперидин кристализира и се филтрува, измива се с етер и се суши.
Ацетатната сол е разтворима в изопропанол (24 1) и се обработва със смес от концентрирана солна киселина (75 ml) и повече изопропанол. След престояване при около 0°С за около 16 h кристалите от хидрохлоридната сол, съдържащи изопропанол (иглести кристали), се филтруват и сушат. Солта се разбърква в дестилирана вода (0,5 1) за около 20 min, филтрира се и се суши, давайки (-) -транс-
4- (4’-флуорофенил) -3- (3’4'-метилендиоксифеноксиметил) пиперидин хидрохлорид анхидрат (точка на топене 118°С) IR, 890, 1200, 3400, 3640 sm.
Пробите от анхидрида са пресовани при приблизително 750 MNm'2 за около 2 min.
При предишното изпитване 45%-но превръщане на полухидрата по-късно показа неиз—менност.
След повтаряне на пробите след няколко дни се установи, че предишната проба има превръщане на хидрата около 50%.
След няколко седмици превръщането в по-късните проби е почти пълно.

Claims (7)

  1. Патентни претенции
    1. Кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, при което парокситинът има следната формула
  2. 2. Кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, имащ точка на топене в границите от 128-132°С.
  3. 3. Фармацевтичен състав, съдържащ кристален парокситин хидрохлорид полухидрат и фармацевтично подходящ носител.
  4. 4. Приложение на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат за производство
    61323 .:
    лекарство, използвано за лечение на депресии.
  5. 5. Метод за получаване на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, обхващащ образуване на разтвор от парокситин хидрохлорид и отделяне на кристалната форма от 5 разтвора.
  6. 6. Метод за получаване на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, обхващащ образуването на разтвор от парокситин свободна основа или друга сол, освен хидрохлорида, след това взаимодействащ с хлороводород.
  7. 7. Метод за получаване на кристален парокситин хидрохлорид полухидрат, който включва деацетилиране на съединение с формула Па.
BG098345A 1985-10-25 1993-12-29 Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства BG61323B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858526408A GB8526408D0 (en) 1985-10-25 1985-10-25 Chemical process
GB858526407A GB8526407D0 (en) 1985-10-25 1985-10-25 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61323B2 true BG61323B2 (bg) 1997-05-30

Family

ID=26289934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098345A BG61323B2 (bg) 1985-10-25 1993-12-29 Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4721723A (bg)
EP (1) EP0223403B1 (bg)
JP (1) JPH0647587B2 (bg)
AU (1) AU593295B2 (bg)
BG (1) BG61323B2 (bg)
CA (1) CA1287060C (bg)
CY (1) CY1743A (bg)
CZ (1) CZ391091A3 (bg)
DE (1) DE3688827T2 (bg)
DK (1) DK171694B1 (bg)
ES (1) ES2058061T3 (bg)
FI (1) FI87785C (bg)
HK (1) HK125993A (bg)
IE (1) IE59901B1 (bg)
NO (1) NO171453C (bg)
NZ (1) NZ218047A (bg)
PT (1) PT83608B (bg)
SK (1) SK391091A3 (bg)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
US5276042A (en) * 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
EP0639568A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-22 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US20020086053A1 (en) * 1993-12-15 2002-07-04 Smithkline Beecham Plc Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
GB9502297D0 (en) 1995-02-06 1995-03-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
ES2149726B1 (es) * 1995-02-06 2001-06-16 Smithkline Beecham Plc Nuevos compuestos de paroxetina.
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
GB2297550B (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9605828D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Treatment method
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
EP1384720A1 (en) * 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for drying paroxetine hydrochloride
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
EP0937152A2 (en) * 1996-07-15 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution
US6638948B1 (en) * 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
ATE200781T1 (de) * 1997-06-10 2001-05-15 Synthon Bv 4-phenylpiperidin-derivate
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
GB9726907D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR20010040711A (ko) * 1998-02-06 2001-05-15 피터 기딩스 파록세틴의 염
EA200000946A1 (ru) * 1998-03-16 2001-02-26 Смитклайн Бичам Плс Кристаллическая форма пароксетина
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
AU2003200534B2 (en) * 1998-03-24 2004-12-02 Smithkline Beecham Plc Paroxetine compositions
GB9808896D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9808894D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9812941D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
US6300343B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
GB9814316D0 (en) * 1998-07-02 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
AU5428999A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride
EP1102764A1 (en) * 1998-08-08 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Paroxetine salts
GB9824298D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826176D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826175D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO2000032594A1 (en) * 1998-11-30 2000-06-08 Smithkline Beecham Plc Mixed paroxetine propan-2-ol solvates
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9827387D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828780D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828781D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828779D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
EP1161241B1 (de) 1999-03-12 2005-12-07 Aesica Pharmaceuticals Ltd. Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
FR2791345B1 (fr) * 1999-03-26 2001-05-04 Adir Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
ATE248165T1 (de) 1999-07-01 2003-09-15 Italfarmaco Spa Komplexe von paroxetin mit cyclodextrin oder cyclodextrin derivaten
GB9916187D0 (en) * 1999-07-09 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
GB9923446D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6503927B1 (en) 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
CA2406383A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research A.beta.42 lowering agents
US6660298B1 (en) * 2000-07-27 2003-12-09 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Paroxetine tablets and capsules
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6720003B2 (en) 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
US6610326B2 (en) * 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
NL1017421C2 (nl) 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
CA2457382A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
IL159280A0 (en) * 2001-06-14 2004-06-01 Teva Pharma A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds
AR034898A1 (es) * 2001-07-31 2004-03-24 Lundbeck & Co As H Composicion cristalina que contiene escitalopram
EP1412350A1 (en) * 2001-08-02 2004-04-28 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
US20040242497A1 (en) * 2001-08-09 2004-12-02 Barges Causeret Nathalie Claude Marianne Composition comprising paroxetine and a pharmaceutically acceptable glycyrrhizinate salt
HUP0401895A2 (hu) * 2001-10-22 2004-12-28 Synthon B.V. Paroxetin N-formil származékai, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2471715A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride anhydrous and a process for preparation thereof
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
CA2476723A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Gideon Pilarski Preparation of paroxetine involving novel intermediates
US6956121B2 (en) * 2002-03-01 2005-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of paroxetine involving novel intermediates
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4394004B2 (ja) * 2002-09-19 2010-01-06 住友化学株式会社 結晶析出方法
BR0314596A (pt) * 2002-09-19 2005-08-09 Sumitomo Chemical Co Processo para a produção de hidrato de cloridrato de paroxetina
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
ES2232332T3 (es) * 2003-03-12 2007-08-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Composiciones farmaceuticas estables de desloratadina.
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
US20050154020A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 4-Aryl piperidines
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
CN1946906A (zh) * 2004-04-29 2007-04-11 吉斯通护岸系统股份有限公司 用于墙、护墙和类似物的饰面
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US20060063737A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-23 Holmdahl Lisa K Liquid paroxetine compositions
WO2006023347A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Alpharma, Inc. Paroxetine formulations
KR100672184B1 (ko) * 2004-09-21 2007-01-19 주식회사종근당 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004056398A1 (de) * 2004-11-23 2006-05-24 Bayer Materialscience Ag Hydrolysestabile, hydrophobe, lösemittelfreie Polyole
US20060216345A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral pharmaceutical composition including paroxetine
EP1726591B1 (en) * 2005-05-26 2008-09-10 Apotecnia , S.A. Process for manufacturing paroxetine hydrochloride hemihydrate
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
KR20080039876A (ko) * 2005-07-22 2008-05-07 미리어드 제네틱스, 인크. 높은 약물 충진 제형 및 투여형
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
WO2007054978A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Jubilant Organosys Limited Process for preparing paroxetine hydrochloride hemihydrate
AU2006315684A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CA2810522A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
WO2008012623A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
EP2118074B1 (en) 2007-02-01 2014-01-22 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US20080300258A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Souza Fabio Eduardo Silva Anhydrous ciprofloxacin hydrochloride
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
DE102009030506A1 (de) * 2008-06-30 2009-12-31 Borgwarner Inc., Auburn Hills Reibungsmaterialien
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
WO2010106436A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
JP2010260826A (ja) * 2009-05-08 2010-11-18 Sumitomo Chemical Co Ltd パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
MX366325B (es) 2010-05-05 2019-07-05 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion.
JP5700367B2 (ja) * 2010-05-06 2015-04-15 高田製薬株式会社 パロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012123922A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor
GB201108345D0 (en) * 2011-05-18 2011-06-29 Aesica Pharmaceuticals Ltd Process
US8962636B2 (en) 2011-07-15 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
CN102285973B (zh) * 2011-09-20 2013-03-06 海南美大制药有限公司 一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AU2013204159B2 (en) * 2013-03-15 2015-05-07 Bionomics Limited A Crystalline Form of an Anxiolytic Compound
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN104447714A (zh) * 2014-11-18 2015-03-25 成都医路康医学技术服务有限公司 一种盐酸帕罗西汀的生产工艺
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity

Also Published As

Publication number Publication date
FI864320A (fi) 1987-04-26
FI87785C (fi) 1993-02-25
FI87785B (fi) 1992-11-13
NO171453B (no) 1992-12-07
JPH0647587B2 (ja) 1994-06-22
JPS62129280A (ja) 1987-06-11
DE3688827D1 (de) 1993-09-09
AU593295B2 (en) 1990-02-08
AU6433286A (en) 1987-04-30
CY1743A (en) 1995-02-17
IE862802L (en) 1987-04-25
EP0223403A3 (en) 1989-09-06
NO171453C (no) 1993-03-17
DE3688827T2 (de) 1994-03-31
DK171694B1 (da) 1997-03-17
EP0223403B1 (en) 1993-08-04
US4721723A (en) 1988-01-26
EP0223403A2 (en) 1987-05-27
NO864237L (no) 1987-04-27
FI864320A0 (fi) 1986-10-24
ES2058061T3 (es) 1994-11-01
DK508786A (da) 1987-04-26
NZ218047A (en) 1989-03-29
CA1287060C (en) 1991-07-30
PT83608B (pt) 1989-05-31
DK508786D0 (da) 1986-10-23
CZ391091A3 (en) 1994-01-19
HK125993A (en) 1993-11-19
NO864237D0 (no) 1986-10-23
PT83608A (en) 1986-11-01
SK391091A3 (en) 2000-10-09
IE59901B1 (en) 1994-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61323B2 (bg) Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства
EP0994872B1 (en) 4-phenylpiperidine compounds
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
KR20030081458A (ko) 비-수화 펙소페나딘 염화수소의 제조방법 및 이 방법에의하여 얻어지는 신규 결정 형태
WO2002053135A1 (en) Amlodipine free base
CA2164296C (en) Heterocyclic chemistry
JP2005350459A (ja) フェキソフェナジンの多形体およびその製造方法
WO2002102777A2 (en) NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF 4-[4-[4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)-1-PIPERINDINYL]-1-HYDROXYBUTYL]-α, α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID AND ITS HYDROCHLORIDE
AU2001278094A1 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
US7335380B2 (en) Amlodipine free base
WO2005023769A1 (en) Process for the preparation of amlodipine salts
EP2072510A1 (en) Crystalline form of azelastine
DK175352B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater
BE1014922A3 (nl) Amlodipine als vrije base.
BG104973A (bg) Пароксетин 10-камфорсулфонат за лечение на cns заболявания
WO2000008016A1 (en) Paroxetine salts
GB2385268A (en) Amlodipine free base
WO1983004022A1 (fr) Nouvelles phenyloxoalcoyle piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
SI21121A (sl) Prosta baza amlodipina