Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkylbenzolsulfonamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des p-Aminoalkyl-benzolsul fonamids.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher m 2 oder 3, R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, eine
Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 7
Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 2
Kohlenstoffatomen, RX Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihre .Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere das 1-[p-(2-Formamido-äthyl)-phe- nylsulfonyl).phenylsulfonyll-2 -imino - 3-cyclohexyl-imid- azolidin bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.
Die hypoglykänische Wirkung wurde an Standardversuchen an Warmb1ütern, z.B. an Ratten, nachgewiesen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Als A1- kylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 1 -Methyl-butyl-, 1 -Äthyl-propyl-, 1,2-Dimethyl-propyl-, die Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, tert. Octyl-, Nonyl-, Decyl- oder die Dodecylgruppe; als Alkenylgruppe: die Allyl-, 1 -Methyl-allyl-, 2-Methyl-allyl-, Butenyl- oder Pentenyl; als Cycloalkylgruppe: die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2- und 4-Methylcyclohexyl, Cyclohexyl- oder die Cyloheptylgruppe; als Cycloalkenylgruppe:
die 2-Cyclopenten- l-yl-, 2-Cyclohexen-l- -yl-, 3-Cyclohexen-l-yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen-1-yl- oder die 3-Cyclohepten-l-ylgruppe; als Phenylalkylgruppe; die Benzyl-, Phenäthyl- oder die a -Methylphenäthylgruppe.
Der Substituent R. als Alkylgruppe kann die Methyloder Äthylgruppe bedeuten.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
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worin m, R1, R- und Rs die oben unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Chloral formyliert u. gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt. Die Formylierung erfolgt nach Blicke, Am Soc. 74, 3933 (1952) in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in D4o.an, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Methylenchlorid.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden durch Hydrolyse der entsprechend substituierten l-.[p-(2- -Acetamido-alkyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- imidazolidine der allgemeinen Formel 1 erhalten. Diese können ihrerseits durch Umsetzung von p-(2-Acetamido-alkyl)-benzolsulfonchloriden mit entsprechend substituierten 2-Imino -imidazolidinen dargestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalte nen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorga nischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Her stellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äqui valenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrig -organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Methanol, Äthanol, Diäthyläther. Chloroform oder Me thylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon säure, 3-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milch säure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Malein säure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, sowie
Salze mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen, wie z.B. p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p-Chlorbenzolsul fonyl-propylhamstoff, p-[2-(2 -Methoxy - 5-clllorbenzami- do)-äthylj-phenylsulfonyl-cyclohexylharnstoff.
Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen
30 und 300 mg für erwachsene Patienten mit normalem
Gewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees,
Tabletten enthalten vorzugsweise 30-300 mg eines erfin dungsgemässen Wirkstoffes und zwar 20 bis 80% einer
Verbindung der allgemeinen Formel I.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
42,4 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- -3-cyclohexylimidazolidin-dihydrochlorid werden mit 110 ml 2-n Natronlauge versetzt und die freigesetzte Base mit Methylenchlorid extrahiert. Zur getrockneten Lösung werden 14,7 g Chloral hinzugegeben. Nach 30 Min. wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird unter Wasserstrahlvakuum 10 Min. auf ca. 650 erhitzt und hierauf in heissem Essigester gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 1-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]- -2-imino-3-cyclohexylimidazolidin. Es schmilzt bei 135
1360.
In analoger Weise erhält man aus 14,7 g Chloral und: 31,0 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-pro- pyl-imidazolidin das 1 -[p-(L-Fonnamid o-äthyl)-phenyl- sulfonyl]-2-imino-3-propyl-imidazolidin, Smp. 103-1040; 31,0 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-iso- propyl-imidazolidin das l-[p-(2-Formamido-äthyl)-phe- nylsulfonyl].2-imino.3.isopropyl-imidazolidin, Smp. 112 1135; 32,4 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-bu- tyl-imidazolidin das 1-[p-(2-Formamido-äthyl)-phenyl- sulfonylj.2-imino.3.butyl-imidazolidin, Smp. 111-1120;
; 32,4 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-iso- butyl-imidazolidin das 1 -[p-(2.Formamido-äthyl).phenyU.
-2-imino-3-isobutylimidazolidin, Smp. 107.1080; 36,4 g I-[p-(2-Aminoäthyl) -phenylsulfonyl] 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cycloheptyl-imidazolidin das l-[p-(2-Formamido-äthyl)- -phenylsulfonyl]-2-imino-3 cycloheptyl-imidazolidin, Smp.
130-1330; 36,4 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2.
-methyl-cyclohexyi)-imidazolidin das l-[p-(2-Formamido äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -(2-methyl -cyclohexyl)- -imidazolidin, Smp. 127-1-29-; 36,4 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin das 1-[p-(2-Foml- amido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -(4-methyl-cyclo- hexylimidazolidin, Smp. 126-1280.
33,6 g 1 -[p-(2-Aminoäthyl) -phenylsulfonyl-yl]-2-imino-3 - -cyclopentyl-imidazolidin das 1-[p-(2-Formamido-äthyl)- -phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 108-1100; 42,1 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(3- -cyclohexen-l -yl)-imidazolidin das l-[p-(2-Formamido- -äthyl)-phenylsulfonylj2.imino-3 -(3 -cyclohexen- 1 -yl)- -imidazolidin, Smp. 116-118 .
Process for the preparation of new derivatives of p-aminoalkylbenzenesulfonamide
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of p-aminoalkyl-benzene sulfonamide.
Compounds of general formula I,
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in which m 2 or 3, R1 is an alkyl group with at most 12 carbon atoms, an alkenyl group with 3-5 carbon atoms, a
Cycloalkyl or cycloalkenyl group with a maximum of 7
Carbon atoms or a phenylalkyl group with at most 9 carbon atoms, R. hydrogen or an alkyl group with at most 2
Carbon atoms, RX denotes hydrogen or the methyl group, and their addition salts with inorganic or organic acids have not yet become known.
As has now been found, the new compounds, in particular 1- [p- (2-formamido-ethyl) -phenylsulfonyl) .phenylsulfonyll-2 -imino-3-cyclohexyl-imidazolidine, have a hypoglycemic effect when administered orally or parenterally who characterize them as suitable for the treatment of diabetes.
The hypoglycic effect was tested in standard tests on warm animals, e.g. on rats.
In the compounds of general formula I, R1 can, for example, have the following meanings: As an alkyl group: the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl , Isopentyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methyl-butyl, 1-ethyl-propyl, 1,2-dimethyl-propyl, the hexyl, heptyl, octyl, tert. Octyl, nonyl, decyl or the dodecyl group; as alkenyl group: allyl, 1-methyl-allyl, 2-methyl-allyl, butenyl or pentenyl; as cycloalkyl group: the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2- and 4-methylcyclohexyl, cyclohexyl or the cycloheptyl group; as cycloalkenyl group:
the 2-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, 2-methyl-2-cyclohexen-1-yl or the 3-cyclohepten-1-yl group ; as a phenylalkyl group; the benzyl, phenethyl or a -methylphenethyl group.
The substituent R. as an alkyl group can mean the methyl or ethyl group.
According to the process according to the invention, compounds of the general formula I are prepared by adding compounds of the general formula II,
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wherein m, R1, R- and Rs have the meanings given above under formula I, formylated with chloral u. if appropriate, the compounds obtained are converted into an addition salt with an inorganic or organic acid. The formylation takes place after Blick, Am Soc. 74, 3933 (1952) in an inert solvent, for example in D40.an, tetrahydrofuran, benzene, toluene or a chlorinated hydrocarbon, e.g. Methylene chloride.
Starting materials of the general formula II are obtained by hydrolysis of the correspondingly substituted 1-. [P- (2- -acetamido-alkyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-imidazolidines of the general formula 1. These can in turn be prepared by reacting p- (2-acetamido-alkyl) -benzenesulfonic chlorides with appropriately substituted 2-imino-imidazolidines.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their salts with inorganic and organic acids. These salts are produced e.g. by implementing the
Compounds of general formula I with the equivalent amount of an acid in a suitable aqueous, organic or organic solvent, such as e.g.
Methanol, ethanol, diethyl ether. Chloroform or methylene chloride.
For use as medicinal substances, their pharmaceutically acceptable salts with acids can be used instead of the free compounds of the general formula I. Suitable addition salts are e.g. Salts with
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 3-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid,
Phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid, as well
Salts with blood sugar lowering sulfonylureas, e.g. p-Toluenesulfonylbutylurea, p -chlorobenzenesulfonylpropylurea, p- [2- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethylj-phenylsulfonyl-cyclohexylurea.
The new active ingredients are preferably administered orally. The daily doses range between
30 and 300 mg for adult patients with normal
Weight. Suitable unit dosage forms, such as coated tablets,
Tablets preferably contain 30-300 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20 to 80% of one
Compound of the general formula I.
The following example explains the preparation of the new compounds of general formula 1 and of hitherto not described intermediates in more detail, but is by no means the only embodiments of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
42.4 g of 1- [p- (2-aminoethyl) phenylsulfonyl] -2-imino- -3-cyclohexylimidazolidine dihydrochloride are mixed with 110 ml of 2N sodium hydroxide solution and the base released is extracted with methylene chloride. 14.7 g of chloral are added to the dried solution. After 30 minutes, the solvent is distilled off. The residue is heated to about 650 for 10 minutes under a water jet vacuum and then dissolved in hot ethyl acetate. After cooling, the 1- [p- (2-formamido-ethyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexylimidazolidine crystallizes. It melts at 135
1360.
In an analogous manner, from 14.7 g of chloral and: 31.0 g of 1- [p- (2-aminoethyl) phenylsulfonyl] -2-imino-3-propyl-imidazolidine, 1 - [p- (L -Fonnamid o-ethyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3-propyl-imidazolidine, m.p. 103-1040; 31.0 g of 1- [p- (2-aminoethyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3-isopropyl-imidazolidine l- [p- (2-formamido-ethyl) -phenylsulfonyl] .2- imino.3.isopropyl-imidazolidine, m.p. 112 1135; 32.4 g of 1- [p- (2-aminoethyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3-butyl-imidazolidine 1- [p- (2-formamido-ethyl) -phenylsulfonylj.2-imino .3.butyl-imidazolidine, m.p. 111-1120;
; 32.4 g of 1- [p- (2-aminoethyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3-isobutyl-imidazolidine 1 - [p- (2.formamido-ethyl) .phenyU.
-2-imino-3-isobutylimidazolidine, m.p. 107.1080; 36.4 g of I- [p- (2-aminoethyl) -phenylsulfonyl] 1- [p- (2-aminoethyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3- -cycloheptyl-imidazolidine the l- [p- (2- Formamido-ethyl) - -phenylsulfonyl] -2-imino-3-cycloheptyl-imidazolidine, m.p.
130-1330; 36.4 g of 1- [p- (2-aminoethyl) phenylsulfonyl] -2-imino-3- (2.
-methyl-cyclohexyi) -imidazolidine l- [p- (2-formamido ethyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 - (2-methyl-cyclohexyl) - -imidazolidine, melting point 127-1-29-; 36.4 g of 1- [p- (2-amino-ethyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3- - (4-methyl-cyclohexyl) -imidazolidine 1- [p- (2-formamido-ethyl ) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 - (4-methyl-cyclohexylimidazolidine, m.p. 126-1280.
33.6 g of 1 - [p- (2-aminoethyl) -phenylsulfonyl-yl] -2-imino-3 - -cyclopentyl-imidazolidine 1- [p- (2-formamido-ethyl) - -phenylsulfonyl] -2- imino-3-cyclopentyl-imidazolidine, m.p. 108-1100; 42.1 g 1- [p- (2-aminoethyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3- (3- -cyclohexen-l -yl) -imidazolidine l- [p- (2-formamido-ethyl) -phenylsulfonyl2.imino-3 - (3 -cyclohexen-1 -yl) - -imidazolidine, m.p. 116-118.
