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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolin-Verbindungen der Formel I,
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worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, Rl Methyl oder Äthyl bedeutet, R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Allyl bedeutet und R3 für eine Gruppe NR4Rs steht, in der R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rs Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mono- bis tri-Halogenalkoxycarbonyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, dessen Alkoxyrest nicht in Stellung zum Sauerstoff substituiert sein kann, bedeuten oder Rs den Rest SO2R6 bedeutet, in der R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mono- bis tri-Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridyl,
durch Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl darstellt oder R6 eine Gruppe NR7Rs darstellt, in der R7 Wasserstoff und Rs Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R7 und Rs zusammen eine der Gruppen (CH2)n oder (CH2)2 A-(CH2)2 darstellen, wobei n eine Zahl von 3 bis 7 und A Sauerstoff, Schwefel oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituierter Stickstoff bedeuten, in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin X, Rl, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Säure RsOH, in der Rs obige Bedeutung hat,
umsetzt und die so erhaltenen
Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder von Säu readditionssalzen gewinnt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ergolin-Verbindungen der Formel I,
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worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, R1 Methyl oder Äthyl bedeutet, R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Allyl bedeutet und R3 für eine Gruppe NR4Rs steht, in der R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rs Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mono- bis tri-Halogenalkoxycarbonyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, dessen Alkoxyrest nicht in a-Stellung zum Sauerstoff substituiert sein kann, bedeuten oder Rs den Rest SO2R6 bedeutet, in der R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mono- bis tri-Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridyl,
durch Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl darstellt oder R6 eine Gruppe NR7Rs darstellt, in der R7 Wasserstoff und Rs Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R7 und Rs zusammen eine der Gruppen (CH2)n oder (CH2)2 A-( CH2)2 darstellen, wobei n eine Zahl von 3 bis 7 und A Sauerstoff, Schwefel oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituierter Stickstoff bedeuten, in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin X, R1, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Säure ROH, in der Rs obige Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
X bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
Wenn nicht anders angegeben, enthält eine Alkyl- oder
Alkoxygruppe vorzugsweise 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom.
Ei bedeutet vorzugsweise Methyl.
R2 bedeutet vorzugsweise Alkyl.
R4 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
Bedeutet Rs Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl, so enthält dieses vorzugsweise 3 oder 2 Kohlenstoffatome. Trägt der Rest R5 oder R einen Halogensubstituenten, so bedeutet dieser Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Chlor oder Fluor.
Enthalten Rs oder R6 mehr als einen Halogensubstituenten, dann sind diese Rest vorzugsweise identisch.
Rs bedeutet vorzugsweise den Rest S02R6.
Steht R6 für Alkyl oder mono-, di- oder tri-Halogenalkyl, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Steht R6 für monosubstituiertes Phenyl, dann bedeutet dieser Substituent vorzugsweise Halogen, und insbesondere Chlor oder Fluor.
R6 bedeutet vorzugsweise Alkyl, Phenyl, monosubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder eine Gruppe NR7Rs.
Steht Es für Alkyl, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und insbesondere 2 oder 1 Kohlenstoffatom.
n ist vorzugsweise die Zahl 4 oder 5. A bedeutet vorzugsweise Sauerstoff.
Eine bevorzugte Ausgangsverbindung umfasst Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff, Ei und R je Methyl, und R3 NH - SO2R bedeuten, wobei El für Alkyl, Phenyl, durch Halogen monosubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder 1 Morpholino steht.
Das Verfahren ist ein N-Acylierungsverfahren. Beispiels- weise können folgende reaktionsfähige, funktionelle Derivate von ROH für die Einführung des Restes Rs in die Verbindungen der Formel II verwendet werden: Zur Einführung des Formylrestes das gemischte Anhydrid von Ameisensäure mit Essigsäure, zur Einführung der übrigen Reste Rs ein der Säure entsprechendes Chlorid oder Bromid, sowie zur Einführung eines Alkanoylrestes die entsprechenden Anhydride [(Alka noyl)Oj.
Das Verfahren wird zweckmässig in Lösung durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methylenchlorid oder Dioxan. Bei Verwendung eines Anhydrids als Acylierungsmittel kann auch überschüssiges Anhydrid als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Im allgemeinen arbeitet man mit Vorteil bei einer Reaktionstemperatur, die zwischen -10 C und etwa Raumtemperatur liegt. Die N-Formylierung mit Hilfe des gemischten Anhydrids von Essigsäure und Ameisensäure wird jedoch zweckmässig bei leicht erhöhter Temperatur, z.B. bei ca. 40 bis 600C durchgeführt.
Das Verfahren wird zweckmässig in Gegenwart einer tertiären Base wie Triäthylamin. oder vorteilhaft in Gegenwart von Pyridin oder 2,6-Lutidine durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können z.B. in freier Form als Base, oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Geeignete Salze umfassen das Hydrochlorid.
Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise wie in den Beispielen beschrieben, herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von physiologisch verträglichen Additionssalzen mit Säuren (erfindungsgemässe Verbindungen) zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Aus der schweizerischen Patentschrift Nr. 416 660 sind ähnliche 8-Amino-ergoline bekannt, welche in Stellung 8 eine Carbamidsäurealkylestergruppe aufweisen und serotoninantagonistische und analeptische Wirkungen zeigen. Von diesen vorbekannten Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch den verschiedenartigen Substituenten in Stellung 8 sowie durch ihre andersartige pharmakodynamische Wirkung.
So zeichnen sie sich durch eine ausgeprägte prolactinsekretionshemmende Wirkung aus. Sie sind daher geeignet zur Prophylaxe oder Behandlung von prolactinabhängigen Funktionsstörungen wie z.B. physiologischer Lactation und Galactorrhoe, von Prostatahypertrophie, von Prostata- und Mammacarcinomen; des weiteren können sie bei Nephropathien und chronischen Nierenentzündungen, zur Regulierung des Wasser- und Elektrolythaushaltes, bei Ödemen, zur Behandlung von essentiellen und renalen Hypertonieformen sowie bei akuten Zuständen wie vor Migräneattacken und beim praemenstruellen Syndrom Anwendung finden.
Die Prolactin-Sekretionshemmung konnte an Ratten deutlich gemacht werden. Bei lactierenden Ratten, die zeitweilig von ihren Jungen getrennt waren, kommt es bei erneuter Kontaktaufnahme zu einer massiven Prolactin-Ausschüttung, die z.B. als Depletion des hypophysären Prolactin-Gehaltes erfasst werden kann. Dieses Phänomen (beschrieben von Grosvenor und Mena in J. Endocr. 52, 11 [1972) ergibt eine reproduzierbare Versuchsanordnung, um die Prolactin-Sekretionshemmung pharmakologisch zu erfassen. Es zeigt sich, dass
1 bis 5 mg/kg s.c. einer Verbindung der Formel I nicht nur signifikant die durch sensorische Reize ausgelöste Prolactin Freisetzung hemmen, sondern gleichzeitig zu einem leichten Anstieg des Prolactin-Gehaltes führen, wodurch deutlich gemacht wird, dass die Verbindungen die physiologisch stimulierte Prolactin-Sekretion zu hemmen vermögen.
Auch an männlichen Ratten konnte eine Wirkung auf den Prolactin-Spiegel festgestellt werden; die Verbindungen der Formel I hemmen die tonische Prolactin-Sekretion mit ED5o- Werten zwischen 0,005 und 1,0 mg/kg s.c. (durch Prolactin Bestimmungen der Rattenseren mittels Radioimmuno-assay).
Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis Selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,005 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren beispielsweise 2 bis 4 Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,5 bis 50 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,1 bis 100 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung ist im experimentellen Teil erläutert.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 1,6-Dimethyl-8a-N-äthoxycarbonyl-N-methylamino-ergolin I
2,69 g (10 m Mol) 1,6-Dimethyl-8a-methylamino-ergolin I werden in 10 ml Methylenchlorid und 10 ml 2,6-Lutidin gelöst und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 1,19 g Chlorameisensäureäthylester in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird über Nacht am Rückfluss gekocht, das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und 2 N Ammoniak verteilt und die organischen Phasen eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit Methylenchlorid enthaltend anfänglich 1%, später 2 und 4% Methanol chromatographiert. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Isopropylalkohol. Smp.: 228-230"; [a] lz' = -26" (c = 0,3% in Dimethylformamid).
Zu dem als Ausgangsverbindung benötigten 1,6-Dimethyl- 8a-amino-ergolin I gelangt man durch Hydrierung von 1 Methyl-#7.8-lysergsäuremethylester nach Zugabe von Platinoxyd, Umsetzung des so erhaltenen 1-Methyl-9,10-dihydroisolysergsäure I-methylesters (Smp. 150-151o) mit einem Gemisch von Hydrazinhydrat und Hydrazin-dihydrochlorid und Umwandlung des so entstandenen 1 -Methyl-9, 1 0-dihy- dro-isolysergsäure I-hydrazids (Smp. 208211') nach Curtius.
Analog Beispiel 1 wird die folgende Verbindung erhalten: 1,6-Dimethyl-8α-äthoxycarbonylamino-ergolin 1 (Hydrochlo- rid), Smp. 300-301 (Zers.); [α]D20 = +43 (c = 0,3 in Dimethylformamid).
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new ergoline compounds of the formula I,
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wherein X is hydrogen, chlorine or bromine, Rl is methyl or ethyl, R2 is alkyl with 1 to 4 carbon atoms or allyl and R3 is a group NR4Rs in which R4 is hydrogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms and Rs alkanoyl with 1 to 5 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms or mono- to tri-haloalkoxycarbonyl having 3 to 5 carbon atoms, the alkoxy radical of which cannot be substituted in the position relative to oxygen, or Rs is the radical SO2R6, in which R6 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms , mono- to tri-haloalkyl with 1 to 4 carbon atoms, phenyl, pyridyl,
phenyl monosubstituted by halogen or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or R6 represents a group NR7Rs in which R7 is hydrogen and Rs is alkyl with 1 to 4 carbon atoms or R7 and Rs together are one of the groups (CH2) n or (CH2) 2A - (CH2) 2, where n is a number from 3 to 7 and A is oxygen, sulfur or nitrogen substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms or phenyl, in free form or in the form of their addition salts with acids, characterized in that Compounds of the formula II,
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in which X, Rl, R2 and R4 have the above meaning, with a reactive, functional derivative of an acid RsOH in which Rs has the above meaning,
implemented and the so obtained
Compounds of formula I in the form of bases or of acid addition salts wins.
The invention relates to a process for the preparation of new ergoline compounds of the formula I,
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where X is hydrogen, chlorine or bromine, R1 is methyl or ethyl, R2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms or allyl and R3 is a group NR4Rs in which R4 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and Rs alkanoyl is 1 to 5 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms or mono- to tri-haloalkoxycarbonyl having 3 to 5 carbon atoms, the alkoxy radical of which cannot be substituted in the a-position to the oxygen, or Rs is the radical SO2R6, in which R6 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, mono- to tri-haloalkyl with 1 to 4 carbon atoms, phenyl, pyridyl,
phenyl monosubstituted by halogen or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or R6 represents a group NR7Rs in which R7 is hydrogen and Rs is alkyl with 1 to 4 carbon atoms or R7 and Rs together are one of the groups (CH2) n or (CH2) 2A - (CH2) 2, where n is a number from 3 to 7 and A is oxygen, sulfur or nitrogen substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms or phenyl, in free form or in the form of their addition salts with acids, characterized in that Compounds of the formula II,
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wherein X, R1, R2 and R4 have the above meaning, reacted with a reactive, functional derivative of an acid ROH in which Rs has the above meaning, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained in the form of the bases or of acid addition salts.
X is preferably hydrogen.
Unless otherwise stated, contains an alkyl or
Alkoxy group preferably 2, in particular 1, carbon atom.
Egg is preferably methyl.
R2 is preferably alkyl.
R4 is preferably hydrogen.
If Rs is alkanoyl or alkoxycarbonyl, this preferably contains 3 or 2 carbon atoms. If the radical R5 or R bears a halogen substituent, this means fluorine, chlorine or bromine and in particular chlorine or fluorine.
If Rs or R6 contain more than one halogen substituent, these residues are preferably identical.
Rs preferably denotes the remainder S02R6.
If R6 is alkyl or mono-, di- or tri-haloalkyl, this preferably contains 1 to 3 carbon atoms. If R6 is monosubstituted phenyl, this substituent is preferably halogen, and in particular chlorine or fluorine.
R6 is preferably alkyl, phenyl, monosubstituted phenyl, pyridyl or a group of NR7Rs.
If it stands for alkyl, it preferably contains 1 to 3 carbon atoms, and in particular 2 or 1 carbon atom.
n is preferably the number 4 or 5. A is preferably oxygen.
A preferred starting compound comprises compounds of the formula I in which X is hydrogen, Egg and R are each methyl and R3 is NH-SO2R, where El is alkyl, phenyl, phenyl monosubstituted by halogen, pyridyl or 1 morpholino.
The process is an N-acylation process. For example, the following reactive, functional derivatives of ROH can be used for the introduction of the radical Rs into the compounds of the formula II: to introduce the formyl radical, the mixed anhydride of formic acid with acetic acid, for the introduction of the remaining radicals Rs, a chloride corresponding to the acid or Bromide, and for the introduction of an alkanoyl radical, the corresponding anhydrides [(Alka noyl) Oj.
The process is conveniently carried out in solution.
Suitable solvents are e.g. Methylene chloride or dioxane. If an anhydride is used as the acylating agent, excess anhydride can also be used as the solvent.
In general, it is advantageous to work at a reaction temperature which is between -10 C and about room temperature. However, N-formylation using the mixed anhydride of acetic acid and formic acid is conveniently carried out at a slightly elevated temperature, e.g. performed at about 40 to 600C.
The process is advantageously carried out in the presence of a tertiary base such as triethylamine. or advantageously carried out in the presence of pyridine or 2,6-lutidine.
The compounds of formula I can e.g. in free form as a base, or in the form of their addition salts with acids. Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa. Suitable salts include the hydrochloride.
The starting products are known or can be prepared by methods known per se, for example as described in the examples.
The compounds of the formula I in free form or in the form of physiologically tolerable addition salts with acids (compounds according to the invention) are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They can be used as a remedy.
Similar 8-amino-ergolines are known from Swiss Patent No. 416 660, which have a carbamic acid alkyl ester group in position 8 and show serotonin-antagonistic and analeptic effects. The compounds prepared according to the invention differ from these previously known compounds by the different substituents in position 8 and by their different pharmacodynamic action.
They are characterized by a pronounced prolactin secretion-inhibiting effect. They are therefore suitable for the prophylaxis or treatment of prolactin-dependent functional disorders such as physiological lactation and galactorrhea, prostate hypertrophy, prostate and breast carcinomas; Furthermore, they can be used for nephropathies and chronic kidney infections, for regulating the water and electrolyte balance, for edema, for the treatment of essential and renal forms of hypertension, as well as for acute conditions such as before migraine attacks and premenstrual syndrome.
The inhibition of prolactin secretion could be demonstrated in rats. In lactating rats, which were temporarily separated from their young, a massive prolactin release occurs when they are contacted again. can be recorded as a depletion of the pituitary prolactin content. This phenomenon (described by Grosvenor and Mena in J. Endocr. 52, 11 [1972) results in a reproducible experimental set-up to pharmacologically detect the prolactin secretion inhibition. It shows, that
1 to 5 mg / kg s.c. a compound of formula I not only significantly inhibit the prolactin release triggered by sensory stimuli, but at the same time lead to a slight increase in the prolactin content, which makes it clear that the compounds are able to inhibit the physiologically stimulated prolactin secretion.
An effect on the prolactin level was also found in male rats; the compounds of the formula I inhibit the tonic prolactin secretion with ED5o values between 0.005 and 1.0 mg / kg s.c. (by prolactin determinations of rat sera using radioimmunoassay).
For the above-mentioned application, the dose to be used naturally varies depending on the substance used, the type of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with doses of approximately 0.005 to 1.0 mg / kg body weight; administration can be carried out with one dose daily or, if necessary, in several, for example 2 to 4, partial doses. For larger mammals, the daily dose is in the range of about 0.5 to 50 mg of the substance, suitable dosage forms for e.g. Oral applications generally contain about 0.1 to 100 mg of active substance in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The invention is explained in the experimental part.
The following examples illustrate the invention. The temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 1,6-Dimethyl-8a-N-ethoxycarbonyl-N-methylamino-ergoline I
2.69 g (10 m mol) of 1,6-dimethyl-8a-methylamino-ergoline I are dissolved in 10 ml of methylene chloride and 10 ml of 2,6-lutidine and, with stirring and ice-cooling, dropwise with a solution of 1.19 g of ethyl chloroformate added in 10 ml of methylene chloride. The mixture is then refluxed overnight, the reaction mixture is partitioned between methylene chloride and 2N ammonia and the organic phases are evaporated. The residue is chromatographed on 150 g of silica gel with methylene chloride initially containing 1%, later 2 and 4% methanol. The hydrochloride of the title compound crystallizes from isopropyl alcohol. M.p .: 228-230 "; [a] lz '= -26" (c = 0.3% in dimethylformamide).
The 1,6-dimethyl-8a-amino-ergoline I required as the starting compound is obtained by hydrogenation of 1 methyl- # 7.8-lysergic acid methyl ester after addition of platinum oxide, reaction of the 1-methyl-9,10-dihydroisolysergic acid I-methyl ester thus obtained (Mp. 150-151o) with a mixture of hydrazine hydrate and hydrazine dihydrochloride and conversion of the resulting 1-methyl-9, 10-dihydro-isolysergic acid I-hydrazide (mp. 208211 ') according to Curtius.
The following compound is obtained analogously to Example 1: 1,6-dimethyl-8α-ethoxycarbonylamino-ergoline 1 (hydrochloride), mp. 300-301 (decomp.); [α] D20 = +43 (c = 0.3 in dimethylformamide).