CZ164798A3 - Způsob přípravy derivátu 1-aryl-1-kyanocyklobutanu - Google Patents
Způsob přípravy derivátu 1-aryl-1-kyanocyklobutanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ164798A3 CZ164798A3 CZ981647A CZ164798A CZ164798A3 CZ 164798 A3 CZ164798 A3 CZ 164798A3 CZ 981647 A CZ981647 A CZ 981647A CZ 164798 A CZ164798 A CZ 164798A CZ 164798 A3 CZ164798 A3 CZ 164798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compound
- solvent
- base
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical group [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1 IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 4
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 8
- XQONXPWVIZZJIL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C#N)CCC1 XQONXPWVIZZJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 3
- CTKUIZGFDSJHPY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(C#N)CCC1 CTKUIZGFDSJHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)CCBr XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropane Chemical compound ClCCCCl YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNTNAULRPWEWSU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C1(C#N)CCC1 QNTNAULRPWEWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHXXJJTAGKFBA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloropropane Chemical compound CC(Cl)CBr YMHXXJJTAGKFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REACWASHYHDPSQ-UHFFFAOYSA-N 1-butylpyridin-1-ium Chemical compound CCCC[N+]1=CC=CC=C1 REACWASHYHDPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXWPUCNFMVBBK-UHFFFAOYSA-M 1-dodecylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 PNXWPUCNFMVBBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUZVTUSLKJEJIA-UHFFFAOYSA-M 1-heptylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 DUZVTUSLKJEJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHIDUDPFTZJPCQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C#N)CCC1 DHIDUDPFTZJPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAEVNPHZQRROPK-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(C#N)CC1 GAEVNPHZQRROPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- -1 aryl acetonitrile Chemical compound 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N dicyclohexano-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2CCCCC2OCCOCCOC2CCCCC21 BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- DGJUONISEWDPFO-UHFFFAOYSA-N dodecyl(triethyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC DGJUONISEWDPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AUPVWLSYCRZEHR-UHFFFAOYSA-L methyl(trioctyl)azanium bromide chloride Chemical compound [Cl-].[Br-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC.CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC AUPVWLSYCRZEHR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWGNZVCJVLSHB-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC IBWGNZVCJVLSHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M tetrapropylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCC[N+](CCC)(CCC)CCC BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBQUWUVZGPEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(hexadecyl)phosphanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC OKBQUWUVZGPEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADBMSVFHVFJBFR-UHFFFAOYSA-N triethyl(hexadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC ADBMSVFHVFJBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFEXFNMTEBFLMM-UHFFFAOYSA-M trioctyl(propyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](CCC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC WFEXFNMTEBFLMM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
/6 /6 \ • · · · ···· • · · t*· · t t· ····· ·· ·· ···· · • ···· ··· • · «· · ♦ · · *· ri i
Způsob přípravy derivátů 1-aryl-l-kyanocyklobutanu Oblast techniky
Tento vynález se týká zdokonaleného způsobu přípravy arylcyklobutylkyanidů. l-(4-Chlorfenyl)cyklobutylkyanid je meziproduktem vhodným pro přípravu sibutraminu, což je N-l-[l-(4 - chlorfenyl)cyklobutyl] - 3 - methylbutyl - N,N - dimethylamin. Sibutramin se používá pro léčení deprese, Parkinsonovy choroby, obezity, cukrovky (Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus -NIDDM) a epilepsie.
Dosavadní stav techniky
Reakce fenylacetonitrilu s 1,3-dihalopropanem ve vodném hydroxidu sodném za pomoci chloridu benzyltriethylamonného ve funkci katalyzátoru, kdy vzniká 1-fenylcyklobutylkyanid, je popsána v Rocz. Chem. 40, 1647, (1966). Nicméně výtěžek je nízký (26 %) a vytváří se značné množství monoalkylovaného necyklického produktu (20 %). l-(4-Chlorfenyl)cyklobutylkyanid byl připraven reakcí 4-chlorfenylacetonitrilu s 1,3-dibrombutanem ve směsi dimethylsulfoxidu a etheru při teplotě 25 -35 °C pomocí hydridu sodíku jako zásady (J. Org. Chem. 36 (9), 1308, 1971). Je také popsáno, že proces je účinný tehdy, pokud je minerální olej z hydridu sodného odstraněn propíráním s toluenem a poté se kašovitý roztok hydridu sodíku v toluenu přidá do dimethylsulfoxidu. Podobná příprava je také popsána v patentech USA č. 4,235,926, 3,526,656, 4,348,409, 5,405,866 a J.Organomet. Chem. 448, 1-2, str. 9-14 (1993). Uváděné výtěžky se pohybují mezi 43 % a 78 %. GB 2098602A popisuje proces přípravy l-(4-chlorfenyl)cyklobutylkyanidu, který zahrnuje reakci 4-chlorfenylacetonitrilu s 1,3-dibrompropanem za přítomnosti hydridu sodného (rozptýleného v minerálním oleji). Reakce byla podle popisu 1 provedena v suchém dimethylsulfoxidu za podmínek dusíkové atmosféry. Zpočátku byla směs míchána za pokojové teploty, potom při teplotě v rozmezí od 30 do 35 °C po dobu 2 hodin. Tato příprava je také popsána v EP 191542 a GB 2127819. Přítomnost dimethylsulfoxidu ve vodném odpadu z těchto procesů způsobuje, že tento odpad je nežádoucí pro vypouštění do odpadního výtoku z chemických závodů. Odpad musí být tedy speciálně likvidován. To vede k vysokým výrobním nákladům a nepříznivým dopadům na životní prostředí (bezpečná likvidace odpadních vod vyžaduje více zdrojů a energie). Je proto žádoucí nalézt takový způsob, který nevyžaduje přítomnost dimethylsulfoxidu.
Zpočátku bylo reakce dosahováno za pomoci toluenu jako rozpouštědla. Nicméně tento průběh reakce má za následek nový problém, kdy tento proces vede ke značnému zpožděnému uvolnění tepla během přidávání arylacetonitrilu kreakční směsi. Tento proces není považován za bezpečný. Problém s uvolněním tepla nevzniká, pokud je dimethylsulfoxid nahrazen jinými s vodou mísitelnými rozpouštědly, jako je třeba tetrahydrofuran. Nicméně takto dochází k významné ztrátě výtěžku. Tuto ztrátu lze snížit pouze částečnou destilací tetrahydrofuranu a tím, že se před extrakcí přidá s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako je toluen. Tento proces má svoje nevýhody v tom, že vyžaduje ještě další zpracování (které zvyšuje náklady) a vytváří se při něm odpadní proud tetrahydrofuran/toluen, což obojí způsobuje, že je nevyhovující. Podobný proces výroby l-(4-trifluormethoxyfenyl)-cyklobutylkyanidu popisuje WO 93/13073 (strana 180, příklad N10). V tomto procesu jsou během reakce použita dvě s vodou mísitelná rozpouštědla, tetrahydrofuran a dimethylformamid, a pro extrakci produktu se používá s vodou nemísitelný ether Výsledkem 2 je 61 % výtěžek. Opět zde je nevýhoda dalšího zpracování a vytváření odpadního toku tetrahydrofuran/ether. WO 95/00489 popisuje proces výroby l-(2-pyridyljcyklopropyl-kyanidu. Tato reakce proběhla v toluenu pomocí 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného jako zásady. Zásada byla přidána do promíchané směsi 2-(2-pyridyl)acetonitrilu, l-bromo-2-chlorethanu, chloridu benzyltriethylamonného a toluenu při teplotě 25 °C. Směs byla poté zahřívána na teplotu 70 -75 °C po dobu 2 hodin. Produkt byl extrahován etherem a izolován s dobrým výtěžkem (~85 %). Nevýhodou tohoto procesu je přítomnost vody v počáteční reakci. To může vést k poměrně vysoké úrovni vytvořené nečistoty. Avšak přidání ekvivalentního množství tuhé zásady při teplotě 25 °C (bez přítomnosti vody) by vedlo k značnému pozdrženému uvolnění tepla, což by způsobilo, že tento proces nebude bezpečný. Kromě toho, je dobře známo, že cyklobutylová jádra, jak je popisuje tento vynález, nelze vytvořit tak snadno jako cyklopropylová jádra popsaná výše. Proto tedy nelze očekávat, že výše uvedený proces by měl tak dobrý výtěžek cyklobutylového materiálu pomocí 1 -bromo-2-chlorpropanu namísto 1 -bromo-2-chlorethanu. Další problémy mohou vzniknout při vytvoření emulze, pokud je na začátku procesu přítomna voda. To může vést k nižším výtěžkům.
Podstata vynálezu Překvapivě jsme objevili způsob přípravy arylcyklobutylkyanidů, při kterém lze vyloučit přítomnost dimethylsulfoxidu, vyhneme se zdrženému uvolnění tepla a odpadním tokům smíchaného rozpouštědla, a vytváření nečistot se bude držet na minimální hodnotě, zatímco na druhé straně žádoucí produkt bude mít dobrý výtěžek.
Tento vynález nabízí způsob přípravy sloučenin vzorce I
CN 3
I kde Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují H, halovou skupinu, trifluormethyl, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylovou nebo alkylthiovou skupinu, která obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, nebo Ri a R2, spolu s uhlíkovými atomy, na které jsou připojeny, vytváří druhé benzenové jádro, které může být substituováno jedním nebo více substituenty jako jsou halová skupina, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo substituenty druhého benzenového jádra spolu s dvěma atomy uhlíku, na které jsou připevněny, mohou vytvořit další benzenové jádro;
uvedený proces zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, sloučeniny vzorce II —CH2CN Π R2 kde R| a R2 splňují definici uvedenou výše, a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.
Preferovaný proces na základě tohoto vynálezu nabízí způsob přípravy sloučenin vzorce I, jak jsou definované pomocí vzorce III
III kde Ri představuje halovou skupinu a R2 představuje vodík nebo halovou skupinu; kterýžto proces zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, sloučeniny vzorce II jak je definována pomocí vzorce IV
IV kde Rj a R2 splňují definice uvedené výše, a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C. 4 • M ·· ·· • · • · t · · · • • • • • • • · • • t # • • • · · * t • ··· · • · • · • ··· • » » · • · • · • • • · • • · · · # ·· ·♦
Lepší způsob podle tohoto vynálezu nabízí způsob přípravy sloučenin vzorce IV, kde Ri představuje skupinu chloro a R2 představuje vodík nebo chloro, kterýžto proces zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, sloučeniny vzorce IV, kde Ri představuje skupinu chloro a R2 představuje vodík nebo chloro, a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.
Lepší způsoby podle tohoto vynálezu nabízejí a) způsob přípravy l-(4-chlorfenyl)cyklobutylkyanidu, který zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, 4-chlorfenylacetonitrilu a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35°C; a b) způsob přípravy 1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl-kyanidu a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.
Nejlepší způsob podle tohoto vynálezu představuje způsob přípravy l-(4-chlorfenyl)cyklobutylkyanidu, který zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, 4-chlorfenylacetonitrilu a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.
Preferováno je, když proces zahrnuje přidání roztoku 1,3-dihalopropanu a sloučeniny vzorce II v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.
Termín „rozpouštědlo44 definuje s vodou nemísitelnou kapalinu, která je schopna udržet 1,3-dihalopropan a 4-chlorfenylacetonitril v roztoku při reakční teplotě. Použití kapaliny, která se nemísí s vodou, je výhodou, protože procedura zpracování je jednodušší, což vede ke snížení nákladů na zpracování.
Termín „bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu44 znamená, že v rozpouštědle není přítomno více než 5% dimethylsulfoxidu, preferováno je ne více než 2 %. V nejlepším případě jde o naprostou nepřítomnost dimethylsulfoxidu. 5
Vhodné je, pokud je tímto rozpouštědlem bez obsahu dimethylsulfoxidu s vodou nemísitelná organická kapalina, preferována je kapalina nepolární. Ještě lépe je, když je tímto rozpouštědlem bez obsahu dimethylsulfoxidu uhlovodík, jako jsou toluen nebo petrolejový ether. V nejlepším případě je tímto rozpouštědlem bez obsahu dimethylsulfoxidu toluen.
Preferováno je, pokud je zásadou hydroxid draselný nebo hydroxid sodný. Preferováno je, pokud je množství zásady přítomno v množství alespoň 2 molární ekvivalentů odpovídajících přítomnému množství sloučeniny vzorce II. V nej lepším případě je množství v rozmezí od 3,8 do 4,7 molárních ekvivalentů odpovídajících přítomnému množství sloučeniny vzorce II.
Suspenze zásady se nejlépe udržuje pohybem, jako je míchání, potřásání, nebo promýváním inertním plynem, jako je dusík, prostřednictvím rozpouštědla, ale lze použít jakýkoliv další způsob udržování suspenze. Preferována je promíchávaná suspenze.
Preferováno je, pokud reakce probíhá v inertním prostředí, jako je dusíková atmosféra.
Preferováno je, pokud je v suspenzi zásady přítomen katalyzátor přenosu fází. Vhodné je, pokud je tímto katalyzátorem kvartémí sůl nebo korunový ether. Preferováno je, když je katalyzátor vybrán jako jedna z následujících látek: butylpyridiniumbromid, tetrabutylamoniumbisulfát, benzyltriethyl-amoniumbromid, benzyltriethylamoniumchlorid, benzyltrimethyl-amoniumchlorid, benzyltrimethylamoniumfluorid, hexadecyl-triethylamoniumbromid, hexatriethylfosfoniumbromid, hexadecyl-trimethylamoniumbromid, hexadecyltrimethylamoniumchlorid, dibutyldimethylamoniumchlorid, decyltriethylamoniumbromid, hexadecyltributylfosfoniumbromid, heptylpyridiniumbromid, 6 hexadecyltributylfosfoniumchlorid, hexyltriethylamoniumbromid, dodecylpyridiniumbromid, dodecyltriethylamoniumbromid, methyltrinonylamoniumchlorid, methyltrifenylamoniumbromid, tetrabutylamoniumbromid nebo bisulfát, tetrabutylamonium-chlorid, tetrabutylamoniumkyanid, tetrabutylamoniumfluorid, tetrabutylamoniumjodid, tetrabutylamoniumhydroxid, tetrabutyl-fosfoniumchlorid, trikaprylylmethylamoniumchlorid, tetra-ethylamoniumchlorid, tetramethylamoniumbromid, trioktylethyl-fosfoniumbromid, trioktylmethylamoniumchlorid, trioktylpropyl-amoniumchlorid, tetrapropylamoniumbromid, tetrafenylarsonium-chlorid, tetrafenylfosfoniumbromid, tetrafenylfosfoniumchlorid, benzyltrimethylamoniumhydroxid, 18-koruna-6, dibenzo-18-koruna-6, dicyklohexyl-18-koruna-6 nebo jejich směsi. V lepším případě je katalyzátorem přenosu fází kvartémí amonná sůl nebo korunový ether. V nej lepším případě je katalyzátorem přenosu fází tetra-n-butylamoniumbromid, tetra-n-butylamoniumhydrosíran nebo tetra-n-butylamoniumjodid.
Preferovaně je katalyzátor přenosu fází přítomen v množství v rozmezí od 0,01 až 0,2 molárních ekvivalentů odpovídajících přítomnému množství sloučeniny vzorce II. Ještě lépe je, pokud se toto množství pohybuje v rozmezí od 0,05 do 0,15 molárních ekvivalentů odpovídajících přítomnému množství sloučeniny vzorce II.
Preferovaně se teplota nachází v rozmezí 35 - 80 °C, ještě lépe v rozmezí 35,1 - 69 °C, a nejlépe v rozmezí od 40 - 60 °C.
Preferováno je, když je voda přidána, aby napomáhala míchání, až poté, co je adice ze 60 - 80 % kompletní, v lepším případě kompletní ze 75 %. Vhodné je přidat objem vody v rozmezí od 0 do 5,0 dílů váhy odpovídající váze přítomné sloučeniny vzorce II. Preferovaně je objem přidávané vody v rozmezí od 0 do 1,0 dílu váhy odpovídající váze přítomné sloučeniny vzorce II. V lepším případě je objem přidané vody v rozmezí od 0,7 do 0,9 dílů váhy odpovídající váze přítomné sloučeniny vzorce II.
Preferováno je, aby reakce byla prudce zchlazena přidáním vody.
Preferováno je, aby se reakce uskutečnila za atmosférického tlaku.
Vhodným 1,3-dihalopropanem je 1,3-dibrompropan, 1,3-dichlorpropan nebo l-bromo-3-chlorpropan. Preferovaným 1,3-dihalopropanem je 1,3-dibrompropan.
Vhodné množství použitého 1,3-dihalopropanu se pohybuje v rozmezí od 0,8 do 1,5 molámích ekvivalentů odpovídajících množství přítomné sloučeniny vzorce II. Preferované množství použitého 1,3-dihalopropanu se pohybuje v rozsahu od 0,9 do 1,2 molámích ekvivalentů odpovídajících množství přítomné sloučeniny vzorce II. V nej lepším případě se množství použitého 1,3-dihalopropanu pohybuje v rozsahu od 1,0 do 1,05 molámích ekvivalentů odpovídajících přítomnému množství sloučeniny vzorce II.
Pokud jsou sloučeniny vzorce I připraveny způsobem, který zahrnuje tento vynález, lze zde pozorovat významné finanční úspory pokud jde o suroviny a likvidaci odpadních vod pokud jej porovnáme se známým procesem, který probíhá v dimethylsulfoxidu. Také je zde dodatečný přínos pro životní prostředí, protože odpadá požadavek na likvidaci odpadového dimethylsulfoxidu. Kromě toho jsou eliminovány určité nečistoty, které vznikají z oxidační povahy dimethylsulfoxidu, což vede k zjednodušení procesu zpracování a vzniká čistší produkt. 8 ♦ ·· ·· ♦ · ♦♦ ♦ « * · • • • • ♦ • • • • # · ·· • ·♦· · • • ♦ · • ··· t • • ♦ • • • · • • • #·· ·* ·· ·« ♦ ·
Další výhodou tohoto vynálezu je, že je možno vyhnout se potřebě izolovat l-(4-chlorfenyl)cyklobutylkyanid tehdy, kdy je žádoucí získat sibutramin. Místo toho může být možné použít toluenový roztok l-(4-chlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu přímo v reakci popsané v GB 2098602A, na který se zde v tomto dokumentu odvoláváme. V jedné formě tohoto vynálezu proces zahrnuje přidání roztoku 1,3-dibrompropanu a 4-chlorfenylacetonitrilu v toluenu do promíchané suspenze práškového hydroxidu draselného a tetra-n-butylamoniumbromidu v toluenu při teplotě v rozsahu 35 - 80 °C, preferovaně v rozsahu 35,1-69 °C a nejlépe v rozsahu 40 - 60 °C. Voda je přidána poté, co je adice dokončena z 60-85 %. Reakce je prudce ochlazena přidáním vody. Příklady provedení vynálezu
Vynález ilustrují následující příklady, které zde plní pouze funkci příkladů. Konečný produkt v každém z těchto příkladů byl popsán prostřednictvím jedné nebo více z následujících procedur: plynná-kapalinová chromatografie; kapalinová chromatografie s vysokým výkonem; elementární analýza; spektroskopie na bázi nukleární magnetické rezonance a infračerveného spektra. Následující procesy proběhly za podmínek uvedených v Tabulce 1 a vznikly sloučeniny vzorce I. 75% směsi (m) 4-chlorfenylacetonitrilu (II) (x g) a 1,3-dibrompropanu (y g) v toluenu ( z ml) bylo přidáváno do promíchané směsi zásady (a g) a katalyzátoru (b g) v toluenu (c ml) v průběhu 1,5 hodiny při teplotě d °C. Voda (e ml) byla přidána do směsi, aby udržela teplotu na d °C. Zbývajících 25 % směsi (m) bylo přidáváno po dobu 30 minut při teplotě d °C a směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny při teplotě f °C. Reakce byla poté rychle ochlazena přidáváním vody (254 ml) po dobu 15 minut na teplotu d °C a směs byla míchána po dobu 20 minut. 9
Organická fáze byla oddělena a rozmíchána s vodou (354 ml) a žíravou sodou (76 g) při teplotě f °C po dobu 15 minut, potom se směs mohla usadit. Organická vrstva byla oddělena, poté promíchána při teplotě PC s vodou (300 ml) a koncentrována kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodná vrstva měla pH 3 nebo méně. Organická vrstva byla oddělena, poté rozmíchána s vodou (300 ml) při teplotě f °C po dobu 15 minut a organická vrstva byla oddělena. To bylo opakováno tak dlouho, dokud vodná vrstva neměla hodnotu pH mezi 6 a 8.
Rozpouštědlo bylo odstraněno v podmínkách vakua při teplotě 90 °C a zbytkový olej byl destilován při tlaku 1,33 až 2,66 mbar za podmínek vysokého vakua. Získali jsme sloučeninu vzorce I v příslušných frakcích, výtěžek byl g %. 10 • ·« ·· • 9 9 9 99 t« « · 9 • • 9 9 9 9 • » · • • • 99 9 9 99 • t·· · • • 9 9 9 999 9 9 • · • • 9 9 ' 9 9 9 ««» *♦ ·· 99 99 99
Tabulka 1 Výtěžek (g%) (N co to co tO Γ“Η Ό to vo to 57,5 II 63,2 II 00 tO 62,6 II co 1—H tO 57,9 Voda dodaná @ 75 % adici (e ml) 09 09 09 o 09 09 o o 09 09 Dávka toluenu (z ml) (c ml) 360 360 360 360 360 360 360 360 360 360 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 Teplota (d°C) a (f °C) 40 40 40 40 60 09 40 40 09 09 Hmotnost zásady (práškový hydroxid draselný) _(ag)_ <N CO i 1 132 (N co CN CO CN CO r—H CN CO i—H CN CO Ύ—H CN CO CN CO r·—< CN CO r—H Hmotnost katalyzátoru (bg) 00 1—H T—H 00 00 í—H oo 00 r—M r“—< 00^ 1—( 1—( CN t—( CN t—< CN r—< 12,4 Katalyzátor TBAB TBAB TBAB TBAB TBAB TBAB TBAHS TBAHS TBAHS TBAHS Hmotnost dibrompropanu (yg) to O < 105 to O T~H tO O T“H tO O *—< 105 105 tO O to O T—( UO O t—^ Hmotnost sloučeniny II (xg) to r- to O 75 75 75 75 75 to 75 75 • ·· 1« ·# tt t· 1 • • • • • · • • · • • • ··· • · ·· • • * « • * • • • • • • · • • IM #♦ ·· ·· ·« • t
Stejně se postupovalo u srovnávacích příkladů 11 - 15, s výjimkou toho, že namísto toluenu byl použitý tetrahydrofuran. Teplota (d °C) pro počáteční reakci byla teplotou, která se používala v původním postupu s dimethylsulfoxidem, totiž pokojová teplota (20-25 °C), nárůst na 30 - 35 °C (f °C) pro konečné míchání (po dobu 1,5 a ne 2,5 hodiny) a kroky oddělování. Jedinou výjimkou byl příklad 15, kde kroky oddělování byly prováděny při teplotě 20 - 25 °C (d °C) namísto 30 - 35 °C (f °C). Ostatní podmínky a výtěžky u těchto příkladů jsou uvedeny v Tabulce 2. Je vidět, že výtěžky jsou nižší ve srovnání s výsledky získané za použití toluenu při teplotě alespoň 35 °C.
Stejně se postupovalo u srovnávacích příkladů 16-17, s výjimkou toho, že namísto toluenu byla použita směs dimethylsulfoxidu a toluenu. Teplota (d °C) pro počáteční reakci byla teplotou, která se používala v původním postupu s dimethylsulfoxidem, totiž pokojová teplota (20-25 °C), nárůst na 30 - 35 °C (f °C) pro konečné míchání (po dobu 1,5 a ne 2,5 hodiny) a kroky oddělování. Ostatní podmínky a výtěžky u těchto příkladů jsou uvedeny v Tabulce 3. Je vidět, že výtěžky jsou srovnatelné s výsledky dosaženými při použití toluenu při teplotě alespoň 35 °C. Nicméně, jak bylo uvedeno již dříve, nevýhodou je odpadový dimethylsulfoxid. 12 • 4« ·· ·· ·· »« · · • • • • · • ♦ t · · • « ··· • · «· • ·*· • · • • · • ··· • • • 1 • • • · • • • «·· ** ·« ·· ·· #«
<N ctí 3 •8 H
Srovnávací příklady 11-15
TBAB znamená tetra-n-butylamoniumbromid; TBAHS znamená tetra-n-butylamoniumhydrosíran; DMSO znamená dimethylsulfoxid.
• ·· ·* ·· ·· M · t • • • • · • • t t • t ··· t · ♦ t • #·# • t • • · • ··· • • t • • • • · • • • ·· · «· ·· ·* ·· M Příklad 18 75% směsi (m) l-(3,4-dichlorfenyl)acetonitrilu (92,1 g) a 1,3-dibrompropanu (105 g) v toluenu ( 66 ml) bylo přidáváno do promíchané směsi práškového hydroxidu draselného (132 g) a tetra-n-butylamoniumbromidu (11,8 g) v toluenu (360 ml) po dobu 1,5 hodin při teplotě 60 °C. Voda (60 ml) byla přidána do směsi, aby udržela teplotu na 60 °C. Zbývajících 25 % směsi (m) bylo přidáváno po dobu 30 minut při teplotě 60 °C a směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny při teplotě 60 °C. Reakce byla poté rychle ochlazena přidáváním vody (254 ml) po dobu 15 minut při teplotě 60°C a směs byla míchána po dobu 20 minut. Organická fáze byla oddělena a rozmíchána s vodou (354 ml) a žíravou sodou (76 g) při teplotě 60 °C po dobu 15 minut, potom se směs mohla usadit. Organická vrstva byla oddělena, poté míchána při teplotě 60 °C s vodou (300 ml) a koncentrována kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodná vrstva měla pH 3 nebo méně. Organická vrstva byla oddělena, poté rozmíchána s vodou (300 ml) při teplotě 60 °C po dobu 15 minut a organická vrstva byla oddělena. To bylo opakováno tak dlouho, dokud vodná vrstva neměla hodnotu pH mezi 6 a 8. Rozpouštědlo bylo odstraněno v podmínkách vakua při teplotě 90 °C a zbytkový olej byl destilován při tlaku 1,33 až 2,66 mbar za podmínek vysokého vakua. Získali jsme 1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutylkyanidu v příslušných frakcích. 14
Claims (10)
- ·· »·· • · *· Φ· ·# • « • ··· • * · « • · · ♦ · *·„ Původní nároky “ PATENTOVÉ NÁROKY <1. Způsob přípravy sloučenir/vzorce I R. R.CN I '2 kde Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují H, halovou skupinu, trifluormethyl, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylovou nebo alkylthiovou skupinu, která obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, nebo R| a R2, spolu s uhlíkovými atomy, na které jsou připojeny, vytváří druhé benzenové jádro, které může být substituováno jedním nebo více substituenty jako jsou halová skupina, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo substituenty druhého benzenového jádra spolu s dvěma atomy uhlíku, ke kterým jsou připevněny, mohou vytvořit další benzenové jádro; uvedený proces zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, sloučeniny vzorce IIII a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.
- 2. Způsob podle patentového nároku 1, který zahrnuje přidání roztoku 1,3-dihalopropanu a sloučeniny vzorce II v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu do suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.
- 3. Způsob podle patentového nároku 2, kde je v suspenzi zásady přítomen katalyzátor přenosu fází. 15 ·· · ♦ • · • • · • · • · ♦ • ♦ ··· • · ·· • ··· « • Φ • · • ··« ♦ # • ♦ • · • · • • » ··« #* ·· ♦ ♦
- 4. Způsob podle patentového nároku 3, kde katalyzátorem přenosu fází je tetra-n-butylamoniumbromid, tetra-n-butylamoniumhydrosíran, tetra-n-butylamoniumjodid nebo korunový ether.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde rozpouštědlem bez obsahu dimethylsulfoxidu je toluen.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde zásadou je hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde teplota se pohybuje v rozmezí 35 - 80 °C.
- 8. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde sloučeninou vzorce lije 4-chlorfenylacetonitril.
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde sloučeninou vzorce lije 3,4-dichlorfenylacetonitril.
- 10. Způsob podle patentového nároku 2, při kterém je voda přidána poté, co je adice dokončena z 60 - 85 %. 16
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9524681.5A GB9524681D0 (en) | 1995-12-02 | 1995-12-02 | Chemical process |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ164798A3 true CZ164798A3 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=10784817
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ981647A CZ164798A3 (cs) | 1995-12-02 | 1996-11-28 | Způsob přípravy derivátu 1-aryl-1-kyanocyklobutanu |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6545173B1 (cs) |
EP (1) | EP0863868B1 (cs) |
JP (1) | JP2000501402A (cs) |
KR (1) | KR19990071838A (cs) |
CN (1) | CN1075057C (cs) |
AT (1) | ATE199247T1 (cs) |
AU (1) | AU717603B2 (cs) |
BG (1) | BG63498B1 (cs) |
BR (1) | BR9611683A (cs) |
CA (1) | CA2235043A1 (cs) |
CZ (1) | CZ164798A3 (cs) |
DE (1) | DE69611835T2 (cs) |
DK (1) | DK0863868T3 (cs) |
ES (1) | ES2154848T3 (cs) |
GB (1) | GB9524681D0 (cs) |
GR (1) | GR3035572T3 (cs) |
HU (1) | HUP9903481A3 (cs) |
IL (1) | IL124341A (cs) |
MX (1) | MX9804022A (cs) |
NO (1) | NO309265B1 (cs) |
NZ (1) | NZ323896A (cs) |
PL (1) | PL185047B1 (cs) |
PT (1) | PT863868E (cs) |
RU (1) | RU2179168C2 (cs) |
SI (1) | SI0863868T1 (cs) |
SK (1) | SK282470B6 (cs) |
TR (1) | TR199800987T2 (cs) |
WO (1) | WO1997020810A1 (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ300903B6 (cs) * | 2008-06-09 | 2009-09-09 | Lucební závody Draslovka a. s. Kolín | Zpusob výroby cykloalkankarbonitrilu |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
DE60110364T2 (de) * | 2001-02-28 | 2006-02-16 | Council Of Scientific And Industrial Research | Verfahren zur Herstellung von 1-(Cyan(aryl)methyl)cyclohexanol |
US6504044B2 (en) | 2001-02-28 | 2003-01-07 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of 1-[cyano(aryl)methyl] cyclohexanol |
US6610887B2 (en) | 2001-04-13 | 2003-08-26 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
AT503354B1 (de) * | 2006-02-22 | 2008-07-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten phenylessigsäuren, sowie neue zwischenverbindungen |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3526656A (en) | 1967-05-25 | 1970-09-01 | Parke Davis & Co | (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives |
US4220591A (en) | 1975-11-26 | 1980-09-02 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization | Insecticidal esters |
AU4244478A (en) | 1977-12-19 | 1979-06-28 | Commw Scient Ind Res Org | Cyclobutane carboxylic acids and esters and insecticides |
ZA821577B (en) * | 1981-04-06 | 1983-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
IE52768B1 (en) | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
ZA925185B (en) | 1991-07-18 | 1993-04-29 | Hoffmann La Roche | Dithianes. |
GB9127306D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
GB9309749D0 (en) | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
UA42730C2 (uk) | 1993-06-22 | 2001-11-15 | Кноль Аг | Похідні тетрагідроізохіноліну і їх фармацевтично прийнятні солі у вигляді індивідуальних енантіомерів, рацематів або інших сумішей енантіомерів |
-
1995
- 1995-12-02 GB GBGB9524681.5A patent/GB9524681D0/en active Pending
-
1996
- 1996-11-28 CA CA002235043A patent/CA2235043A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-28 NZ NZ323896A patent/NZ323896A/xx unknown
- 1996-11-28 KR KR1019980704120A patent/KR19990071838A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 HU HU9903481A patent/HUP9903481A3/hu unknown
- 1996-11-28 AU AU10939/97A patent/AU717603B2/en not_active Ceased
- 1996-11-28 PL PL96326926A patent/PL185047B1/pl unknown
- 1996-11-28 AT AT96941602T patent/ATE199247T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 SI SI9630254T patent/SI0863868T1/xx unknown
- 1996-11-28 DK DK96941602T patent/DK0863868T3/da active
- 1996-11-28 DE DE69611835T patent/DE69611835T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 TR TR1998/00987T patent/TR199800987T2/xx unknown
- 1996-11-28 CZ CZ981647A patent/CZ164798A3/cs unknown
- 1996-11-28 CN CN96198731A patent/CN1075057C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 IL IL12434196A patent/IL124341A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 SK SK626-98A patent/SK282470B6/sk unknown
- 1996-11-28 ES ES96941602T patent/ES2154848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 RU RU98112599/04A patent/RU2179168C2/ru active
- 1996-11-28 WO PCT/EP1996/005246 patent/WO1997020810A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 JP JP9520945A patent/JP2000501402A/ja active Pending
- 1996-11-28 PT PT96941602T patent/PT863868E/pt unknown
- 1996-11-28 BR BR9611683A patent/BR9611683A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 EP EP96941602A patent/EP0863868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 US US09/077,698 patent/US6545173B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-21 BG BG102473A patent/BG63498B1/bg unknown
- 1998-05-21 MX MX9804022A patent/MX9804022A/es unknown
- 1998-05-29 NO NO982474A patent/NO309265B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-13 GR GR20010400419T patent/GR3035572T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ300903B6 (cs) * | 2008-06-09 | 2009-09-09 | Lucební závody Draslovka a. s. Kolín | Zpusob výroby cykloalkankarbonitrilu |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ164798A3 (cs) | Způsob přípravy derivátu 1-aryl-1-kyanocyklobutanu | |
CN106029658B (zh) | 制备噻虫嗪的方法 | |
JPH05155879A (ja) | 2,3−(ジフルオロメチレンジオキシ)シンナモニトリル及びその製造方法 | |
CN1245795A (zh) | 改进的合成卤代甲亚胺化合物的方法 | |
JP2014516936A (ja) | 2−クロロアリルチオシアネート及び2−クロロアリルイソチオシアネートを製造する方法 | |
KR0183444B1 (ko) | 알킬화된 질소 헤테로방향족 화합물의 측쇄 염소화 방법 | |
JP2009137955A (ja) | シクロアルキルおよびハロアルキルo−アミノフエニルケトン類の改良された製造方法 | |
EP1770084B1 (en) | Method for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethyl cyclopropane hydrochloride | |
EP0172595B1 (fr) | Procédé pour la préparation de dérivés chlorés de composés pyridiniques et initiateurs radicalaires utilisés dans ce procédé | |
JP4169370B2 (ja) | フルオロアルキル置換芳香核を有するアセトフェノン類の製造方法 | |
EP0558096B1 (en) | Process for the preparation of dichloro-(2,2)-paracyclophane | |
JP4038024B2 (ja) | 1−クロロ−4−アリールブタン類の製造方法 | |
US8420856B2 (en) | Process for preparation of teriflunomide | |
US9012705B2 (en) | Process for the preparation of dichlorofulvene | |
US6069255A (en) | Preparation of vinyl isothiocyanates | |
FR2513991A1 (fr) | Procede de chloration de metadihalogenobenzenes | |
JPH05178833A (ja) | N−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
CN1347405A (zh) | 制备苯基乙醛酸酯肟的方法 | |
US20070088177A1 (en) | Process for preparing dimethyl cyanimidocarbonate | |
JPH11158092A (ja) | スチレン誘導体の製造方法 | |
WO2002092557A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-trifluormethoxy-benzolsulfonamid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |