DD149664A5

DD149664A5 - Verfahren zur herstellung von 1,1'-biphenyl-2-yl-alkylamin-derivaten

Info

Publication number: DD149664A5
Application number: DD80219615A
Authority: DD
Inventors: William B Lacefield; Richard L Simon
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-12
Publication date: 1981-07-22
Also published as: GB2046256B; IL59557A0; IT8020503A0; MX6219E; EP0015776B1; AT367395B; ES8201528A1; ES497209A0; SU940645A3; IE800493L; PT70928A; ES497208A0; PL222601A1; FR2451363B1; CS215052B2; IL59557A; GB2046256A; ZA801421B; DE3060611D1; EP0015776A1

Abstract

Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Wirkstoffen zur Beschaffung von Arrhythmien,bei denen unerwuenschte Nebenwirkungen nur in stark verringertem Umfang auftreten. Zu den erfindungsgemaesz herstellbaren Verbindungen zaehlen N-Methyl-N-n-propyl-4-hydroxy-4-(5-fluor-1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin und N-Isopropyl-4-hydroxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)-butylamin. Zur Herstellung von N,N-Dimethyl-4-hydroxy-4-(5-fluor-1,1'-biphenyl-2-yl)-butylamin wird eine Loesung von 2-Formyl-5-fluor-1,1'-biphenyl in Tetrahydrofuran, die ein Gridnard-Reagens enthaelt, 5 Stunden unter Rueckflusz erwaermt, abgekuehlt und sodann mit einer Ammoniumchloridloesung verduennt.

Description

-a- 219 61

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,1'-Biphenyl-2-yl-alkylamin-Derivaten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Zur Behandlung von Arrythraien stehen derzeit mehrere Arzneimittel zur Verfügung, und Chinidin, Procainamid, Lidocain und Digitalis gehören zu den bedeutensten dieser Arzneimittel. Ein neues antiarrythmisches Mittel,

- 21BSi S

Aprindine, ein 2-Aminoindanderivat (US-PS 3 923 813), hat in jüngerer Zeit großes Interesse gefunden. Auch von einigen Diphenylalkylaminen ist vor kurzem berichtet worden, daß sie eine gute antiarrythmische Wirksamkeit aufweisen; vgl. US-PS 4 001 328, 4 034 011 und 3 987 201.

Nachteiligerweise haben die meisten, wenn nicht alle dieser bekannten Arzneimittel unerwünschte Nebenwirkungen, und deshalb besteht nach wie vor ein Bedürfnis nach neuen Arzneimitteln, die zur Behandlung von Arrythmien eingesetzt werden können und bei deren Anwendung unerwünschte Nebenwirkungen nur in stark vermindertem Umfang auftreten. .

Ziel der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von 1,1'-Biphenyl-2-yl-alkylamin-Derivaten zur Verfügung zu stellen, die sich für die Chemotherapie von cardiovaskulären Störungen eignen und die Nachteile der bekannten Mittel nicht aufweisen.

Cardiovaskuläre Störungen haben jährlich tausende von Todesfällen zur Folge. Zu Störungen dieser Art gehören Herzarrythmien, die wesentlich zu diesen Todesfällen beitragen. Die wahren Ursachen von Arrythmien sind zwar noch nicht bekannt, doch wird angenommen, daß sie durch Anomalien in der Abfolge, Gleichmäßigkeit oder Ursprungsstelle von Herzimpulsen, oder durch Störungen, die die Aktivierungsabfolge von Atria und Ventrikeln beeinträchtigen, verursacht werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

(D ,

worin bedeuten:

X Viasserstoff oder ein Halogensubstituent in

einer beliebigen Stellung des Phenylrings,

R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe oder

die Gruppe C=N oder CONR R , worin R und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine /alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

O Q

stehen, oder die Gruppe CO₉R , worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen,

OH

Z die Gruppe -(CH₉) - oder -CH₀CHCH₀-, worin

η eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt,

R und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CH₂-C₂_₅-Alkenyl- oder Phenyl-C. _.,-alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom, das Sauerstoff oder Stickstoff sein kann,

und der pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, für die X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom in 5-Stellung des Biphenylylrings, R Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe

oder die Gruppe C=N, CONH₂ oder COOH, R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Z die Gruppe -(CH₀) -, worin η die Zahl 2 oder 3 darstellt, oder die Gruppe -CK-CH(OH)CH₉-, wenn R¹ für Viasserstoff steht und R³

und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CH₂-C_?__t--Alkenyl oder Phenyl-C, -.-alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin oder Morpholinring bedeuten, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) weisen eines oder mehr der folgenden Merkmale auf:

1. X ist Wasserstoff oder Fluor,

2. R ist Hydroxy,

3. R¹ ist C=N,

4. R¹ ist CONH₂,

5. R ist Wasserstoff,

6. R hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff,

7. R ist C, ,-Alkyl, insbesondere Isopropyl,

8. R ist Wasserstoff oder C, .-Alkyl,

9. Z ISt-CH₂CH₂CH₂-,

OH

10. Z ist -CH₂-CHCH₂-,

11. sie stellen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze oder

12. pharmazeutisch annehmbare quartäre Ammoniumsalze dar.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zu pharmazeutisch annehmbaren Zubereitungen verarbeitet werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Biphenylylalkylamine sind basische Substanzen, die mit organischen und anorganischen Säuren Salze zu bilden vermögen. Die Säureadditionssalze, die praktisch genauso untoxisch sind wie die freien Amine, von denen sie sich ableiten, sind "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" und werden gleichfalls nach dem erfindunsgemäßen Verfahren hergestellt. Es handelt sich dabei um die Salze mit üblichen anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können aber auch durch Umsetzung der Amine mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Citronensäure hergestellt werden. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören außerdem die quartären Ammoniumsalze der Aminbasen der Formel (I). Solche Salze können durch Umsetzung eines tertiären Biphenylylalkylamins mit einem Alkyierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Alkylbenzolsulfat mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe hergestellt werden. Zu Beispielen für üblicherweise verwendete Alkylierungsmittel zur Ausbildung pharmazeutisch annehmbarer quartärer Ammoniumsalze gehören Methylbromid, n-Butyliodid, Isopentylchlorid, Dimethylsulfat, Ethylbenzolsulfat und Diisopropylsulfat.

Die Verbindungen der Formel (I) können durch folgende Maßnahmen hergestellt werden:

(a) Umsetzung eines Ketons der Formel (II)

(ID

mit einem Grignard-Reagens der Formel

X V.

worin X Chlor, Brom oder Iod und η die Zahl 3 oder 4 bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Hydroxylgruppe und Z die Gruppe -(CH₉) -, worin η für 3 oder 4 steht, be-

£a Jl

deutet, (b) Reduktion einer Verbindung der Formel (II)

γ ·=β OH A \-Lc=C-(CH ) "

—ι ^k

ο

zu einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Hydroxylgruppe und Z die Gruppe -(CH₉) -, worin η für 3 oder 4 steht, bedeutet,

(c) Reduktion eines Ketons der Formel (III)

__ / (HD

zu einer Verbindung der Formel (I), worin R eine

2 Hydroxylgruppe und R Wasserstoff bedeutet,

(d) Alkylierung eines Nitrils der Formel (IVJ

>—CHCN

'/ L (IV)

•ö·

mit einem Amxnoalkylierungsmittel der Formel

worin A eine austretende Gruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R die Gruppe -C=N bedeutet,

2196iS

(e) Hydrolyse eines Nitrils der Formel (V)

zu einer Verbindung der Formel (I), worin R die Gruppe -CONH₀ oder -COOH bedeutet,

(f) Kondensation eines Epoxids der Formel (VI)

C uH2 , (VI)

mit einem Amin der Formel HNR R , worin R die oben angegebene Bedeutung hat oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, gegebenenfalls mit anschließender Entfernung der Schutzgruppen oder

(g) Reduktion eines Olefins der Formel

y •ζ

zu einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff und Z die Gruppe -(CH₉) -, worin η für eine Zahl von 2 bis 4 steht, bedeutet.

21961S

Die erfindungsgemäß erhältlichen Biphenylylalkanolamine, in deren oben angegebener allgemeiner Formel R eine Hydroxylgruppe bedeutet, können direkt durch Umsetzung eines Biphenylaldehyds oder eines Biphenylalkylketons mit einem Aminoalkyl-Grignard-Reagens hergestellt werden. Eine derartige Reaktion kann durch folgendes Schema dargestellt werden:

V y \₂ ^{τ λ}—vn-v ?

JR³

X¹Mg(CHJ -N

Darin haben X, X , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen und η ist 3 oder 4. Die Reaktion kann durch Vereinigen von etwa äquimolaren Mengen des Biphenylaldehyds oder Biphenylalkylketons mit einem entsprechend substituierten Aminopropyl- oder Aminobutyl-magnesiumhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel, gewöhnlich einem etherischem Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bewirkt werden. Wenn die Reaktion bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird, ist sie in der Regel in 4 bis 8 Stunden praktisch vollständig abgelaufen, üblicherweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von -25 bis 110 ⁰C durchgeführt.

Ein anderes im Rahmen der Erfindung mögliches und bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Biphenylylbutanolamine besteht in der Umsetzung eines Biphenylaldehyds oder Biphenylalkylketons mit einem N-substituierten Aminoalkinylcarbanion zu dem entsprechenden Biphenylylalkinylamin und anschließender erschöpfender Reduktion. Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:

2 3 4

In diesen Formeln haben X, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen. Das Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß zunächst etwa äquimolare Mengen eines Biphenylaldehyds oder Biphenylalkylketons mit einem Aminoalkinylcarbanion, das durch Reaktion des entsprechenden Aminoalkins mit einer starken Base gebildet wird, umgesetzt wird. Zur Ausbildung des Alkinylcarbanions üblicherweise verwendete starke Basen sind beispielsweise Methyl-lithium, Butyllithium,

Methyl- oder Ethyl-magnesiumbromid und Triphenylmethylnatrium. Der Biphenylaldehyd oder das Biphenylketon wird im allgemeinen mit dem Aminoalkin und starker Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur, zum Beispiel bei etwa -80 bis -50 ⁰C, vermischt. Das Alkinylcarbanion bildet sich in situ und reagiert dann mit dem Aldehyd oder dem Keton. Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich etwa 1 Stunde bei verminderter Temperatur gerührt und wird dann weitere 8 bis 10 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das als Zwischenprodukt gebildete Biphenylylalkinylamin kani\. durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, wodurch etwa nichtumgesetztes Carbanion zersetzt wird, Abtrennung der organischen Schicht und Entfernung des Lösungsmittels isoliert werden.

Dann wird das Biphenylylalkinylarnin zu dem entsprechenden Biphenylylalkylamin gemäß der Erfindung reduziert. Eine derartige erschöpfende Reduktion wird durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Platin durchgeführt. So wird zum Beispiel ein Biphenylylbutinylamin, wie N-Isopentyl-4-hydroxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)~2-butinylamin in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gelöst und zwei bis vier Stunden bei 20 bis 50 ⁰C unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-Kohle, gerührt. Das Reduktionsprodukt, zum Beispiel N-Isopentyl-4-hydroxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin, wird durch Abfiltrieren des Reaktionsgemischs vom Katalysator und Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat isoliert. Die Reduktion wird vorzugsweise bei einer

21 9 Si 5

Temperatur im Bereich von -25 bis 110 ⁰C, gewöhnlich bei oder etwa bei Zimmertemperatur durchgeführt. Das vorstehend beschriebene Verfahren ist eine bevorzugte Methode zur Herstellung der 4-Hydroxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)-butylamine im Rahmen der Erfindung. Eine im Rahmen der Erfindung bevorzugte Methode zur Herstellung der 3-Hydroxy-3-(1,1'-biphenyl-2-yl)-propylamine besteht in der Umsetzung eines Biphenylalkylketons mit einem Amin in Gegenwart von Formaldehyd unter Bedingungen der Mannich-Reaktion zu einem 3-Oxo-3-bipheny- , lylpropylamin mit anschließender Reduktion der Oxogruppe. So kann beispielsweise ein Biphenylmethylketon, wie 2-Acetyl-5~fluor~1,1'-biphenylmethylketon, mit einem

Überschuß an Formaldehyd und einem Amin der Formel HNR R in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, umgesetzt werden. Der Formaldehyd kann als wäßrige Lösung von Formaldehyd oder als das feste Trimere (d. h. Trioxymethylen) oder als festes Polymeres (d.-h. Polyoxymethylen) eingesetzt werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich unter Verwendung eines sekundären Amins, wie Dimethylamin, Methylethylamin, Diisopropylamin, Methylbenzylamin, Pyrrolidin oder piperidin, durchgeführt, wodurch unerwünschte Nebenreaktionen vermieden werden, die in Gegenwart eines primären Amins oder von Ammoniak eintreten können. Üblicherweise wird die Umsetzung bei Rückflußtemperatur durchgeführt und ist in etwa 6 bis 12 Stunden vollständig abgelaufen. Das Produkt, ein 3-Oxo-3-biphenylylpropylamin der Formel (III) kann durch Verdampfen des Lösungsmittels und anschließende Kristallisation des Amins im allgemeinen als Säuradditionssalz isoliert werden. Das so erhaltene 3-Oxo-3-biphenylylpropylamin wird dann durch Umsetzung mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium oder Platin, reduziert. Diese Reduktion wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von -25 bis 100 ⁰C durchgeführt.

- 21 9-61

Die Biphenylylaminoalkylnitrile^ Verbindungen der obigen Formel (I), worin R die Gruppe C=N bedeutet, können erfindungsgemäß durch Alkylierung eines 1,1'-Biphenyl-2-yl acetonitrils mit einem Aminoalkylalkylierungsmittel hergestellt werden.. Die Reaktion sei durch folgendes Reaktionsscherna veranschaulicht:

χ«=β ο³ starke Base

\ E^{CN +A}"^(CH2)"^ ⁷

2 3 4

worm Ji, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, η eine Zahl von 2 bis 4 darstellt und A für eine austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Iod oder die Azido-, p-Toluolsulfonyl- oder Methansulfonylgruppe steht. Die Alkylierung kann erreicht werden, indem zunächst das Biphenylylacetonitril mit einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumamid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumdimethylsulfoxid (Natriumdimsyl) oder Lithiumdiisopropylamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Diethylether, Xylol oder Tetrahydrofuran umgesetzt wird. Die starke Base reagiert mit dem Biphenylylacetonitril unter Bildung eines reaktionsfähigen Carbanions, das nach Zugabe des Aminoalkylalkylierungsmittels zu dem Reaktionsgemisch die austretende Gruppe des Alkylierungsmittels verdrängt und eine Verbindung der Formel (I) ergibt. Die Alkylierungsreaktion kann bei beliebigen Temperaturen im Bereich von 30 bis 150 ⁰C durchgeführt werden und ist, wenn sie bei der Rückflußtemperatur von Toluol durchgeführt wird, in 8 bis 16 Stunden vollständig. Das Produkt, ein 4-Cyano-4-biphenylylbutylamin oder 3-Cyano-3-biphenylylpropylamin, kann einfach durch Verdünnen des Reaktions-

gemischs mit Wasser und Extrahieren des Produkts mit einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Diethylether, isoliert werden.

Die so erhaltenen Biphenylylaminoalkylnitrile sind nicht nur wertvolle antiarrythmische Mittel, sondern dienen außerdem als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer erfindungsgemäß erhältlicher Verbindungen. Beispielsweise wird durch saure Hydrolyse eines Biphenylylaminoalkylnitrils die Nitrilgruppe in eine .Carboxamid- oder Carbonsäuregruppe, je nach den angewandten Reaktionsbedingungen, übergeführt. So führt die Umsetzung eines Biphenylylaminoalkylnitrils, wie N,N-Di-n-butyl-3-cyano-3-(1,1'-biphenyl-2-yl)propylamin, mit einer Säure, wie 90-prozentiger (Vol./Vol.) wäßriger Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa 80 bis 120 ⁰C in etwa zwei bis vier Stunden zur Umwandlung der Cyangruppe in eine Carboxamidgruppe, wodurch beispielsweise N,N-Di-n-butyl-3~aminocarbonyl-3-(1,1'-biphenyl-2-yl)propylamin gebildet· wird. Wird die Umsetzung während längerer Zeit, beispielsweise in 8 Stunden oder mehr, durchgeführt, wird als das Produkt die entsprechende Carbonsäure erhalten, nämlich N,N-Din-butyl-3-hydroxycarbonyl-3-(1,1*-biphenyl-2-yl)propylamin. Das Carboxamid kann durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches durch Zugabe einer Base, wie Natriumhydroxid, und anschließende Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diethylether, isoliert werden. Verdampfung des organischen Lösungsmittels liefert das Produkt im allgemeinen als Feststoff, der aus üblichen Lösungsmitteln, wie Hexan oder Skelly-B, umkristallisiert werden kann. Die Säuren können durch Ionenaustauschchromatographie isoliert werden. In beiden Fällen wird die Hydrolyse vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150 ⁰C bewirkt. Die so erhaltenen Säuren können in die entsprechenden C.-C .-Alkylester übergeführt werden, indem man sie in einem mit HCl gesättigten C₁-C₄-Alkanol löst und die bekannte Fischer-Speier-Veresterung bewirkt.

21

Die 2*-Hydroxy-4-biphenylylbutylamine, d. h. Verbindun gen der Formel (I), worin Z die Gruppe

OH -CH₂CH-CH₂-

bedeutet, können erfindungsgemäß durch Umsetzung eines

3 4 Amins der Formel HNR R mit einem 4-Biphenylyl-1,2-epoxybutan hergestellt werden. Das Epoxybutan kann durch Persäureoxidation des entsprechenden 4-Biphenylyl-1-butens erhalten werden, das seinerseits durch Kuppeln eines Allylhalogenids mit einem Biphenylylmethylhalogenid hergestellt wird. Die Gesamtreaktion wird in dem folgenden Schema dargestellt:

Halogen HalogerCH2CH=CKar~ -

Warme /

\ ^"CHaCHaCH=CHa

Persäure . \ ,·=β

HMR³R⁴

\ x*-CHaCH2CHCHpM

3

Hierin haben X, R und R die oben angegebenen Bedeutun gen, und Halogen steht für Chlor, Brom oder Iod.

Verbindungen der Formel (VI) können ,aus Ausgangsmaterialien der Formel (VII) erhalten werden.

^.LCH₂CH (VII)

Die Verbindungen der Formel (VII) werden durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel

/β-CHO

mit einem Grignard-Reagens der Formel CH~=CH-CH--MgBr (siehe Org. Syn., 3, 121) hergestellt.

Die Hydroxylverbindung der Formel (VII) kann durch herkömmliche Arbeitsweisen, zum Beispiel Bromierung mit PBr-, und anschließende Umsetzung mit NaCN zur Erzeugung des entsprechenden Nitrils und gegebenenfalls Hydrolyse in das entsprechende Amid oder Carbonsäurederivat übergeführt werden. Diese Verbindungen können durch Behandlung mit m-Chlorperbenzoesäure in die entsprechenden Epoxide übergeführt werden. Für die Überführung der Verbindung der Formel (VII) in das Epoxid kann es nötig sein, zunächst die OH-Gruppe, biespielsweise durch Ausbilden des Silylethers, zu schützen (Syn. Comm., 6, 277, (1976)).

Xv ,__

» OSi(CHs)₃ ·—C-CH-CH₂=CH₂

21 9βΊ 5

A ^ι

3 4 Das Silyletherepoxid kann direkt mit dem Amin HNR R zu der freien Hydroxylverbindung (R bedeutet OH) umgesetzt oder kann zuvor von der Schutzgruppe befreit werden.

Die Kondensation des Amins mit dem 4-Biphenylyl-1,2-epoxybutan wird im allgemeinen durch Vermischen des Epoxids mit einem etwa 2- bis 3-molaren Überschuß des Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, erzielt werden. Die Reaktion kann in einer Bombe bei einer Temperatur von 100 bis 200 ⁰C durchgeführt werden und ist bei solchen Temperaturen im allgemeinen in 8 bis 16 Stunden vollständig abgelaufen. Es können aber auch weniger kräftige Reaktionsbedingungen angewandt werden. Das Produkt kann durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Destillation, Salzbildung und dergleichen weiter gereinigt werden.

Biphenylylalkylamine der oben angegebenen allgemeinen Formel, worin R Wasserstoff und Z die Gruppe -(CH₂) bedeutet, können aus den entsprechenden Biphenylylalkanolaminen, in deren Formel R eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch Dehydratisierung zu dem entsprechenden Biphenylylalkenylamxn und anschließende Reduktion der olefinischen Doppelbindung hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Biphenylylalkanolamin, wie N-Methyl-N-(2-phenethyl)-3-hydroxy-3-(5-brom-1,1'-biphenyl-2-yl)-propylamin, durch Umsetzung mit Schwefelsäure zu N-Methyl-N-(2-phenethyl)-3-(5-brom-1,1'-biphenyl-2-yl)-2-propenylamin dehydratisiert werden. Die Hydrierung der letztgenannten Verbindung über einem Katalysator, wie Palladium-

auf-Kohle führt zum entsprechenden Biphenylylalkylamin, nämlich N-Methyl-N-(2-phenethyl)-3-(5-brom-1,1'-biphenyl-2-yl)propylamin.

Verbindungen der Formel (I), worin R der Gruppe -CONR R , worin einer oder beide der Reste R und R Alkylgruppen mit-1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, entspricht, können durch Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids oder Esterderivats, d. h. einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Ester- oder Säurechloridgruppe bedeutet, mit einem Überschuß eines primären oder sekundären Amins der Formel HNR R hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Biphenylylalkylamine, die am Stickstoffatom der Aminogruppe eine leicht ent-

3 4 fernbare Gruppe tragen (d. h. R oder R stellt eine leicht entfernbare Gruppe dar), eignen sich sowohl als antiarrythmische Mittel als auch als Zwischenprodukte. Zu typischen Stickstoffsubstituenten, die sich leicht entfernen lassen, gehören Methyl und Benzyl. Beispielsweise kann·ein N-Benzylamin durch Hydrierung über einem Katalysator, wie Palladiumkohle, entbenzyliert werden. N-Methylamine können durch Umsetzung mit einem Halogenformiat und anschließende basische Hydrolyse entmethyliert werden. Jedes der oben beschriebenen Verfahren gemäß der Erfindung kann so durchgeführt werden, daß die N-Methyl- oder N-Benzyl-biphenylylalkylamine erhalten werden. Durch Entmethylierung oder Entbenzylierung dieser Verbindungen werden die Verbindungen der obigen

allgemeinen Formel erhalten·, worin'einer oder beide

3 4 der Reste R und R Wasserstoff bedeutet bzw. bedeuten.

Derartige Verbindungen können dann nach Wunsch zu anderen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen realkyliert

werden. Beispielsweise kann eine Verbindung, wie N-Benzyl-N-isopropyl-4-cyano-4-(5-chlor-1,1'-biphenyl-2-yl)-butylamin durch Hydrierung zu dem entsprechenden sekundären Amin N-Isopropyl-4-cyano-4-(5-chlor-1,1'-biphenyl-2-yl) butylamin entbenzyliert werden. Das sekundäre Amin kann dann erneut alkyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, wie n-Pentylbromid oder n-Propyliodid, einem Alkinylhalogenid, wie Allylbromid, 3-Pentenyliodid oder 2-Methyl-2-butenylbromid, oder mit einem Phenylalkylhalogenid, wie 2-Phenethylbromid oder 3-Phenylpropyliodid. Ein derartiges Alkylierungsverfahren stellt ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung der verschiedensten Biphenylylalkylamine aus ein und demselben Ausgangsmaterial dar.

Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäß erhältlichen Biphenylylalkylamine basischer Natur und reagieren somit mit Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Die Salze werden durch einfaches Vermischen des Biphenylylalkylamins mit der entsprechenden Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, hergestellt. Die Säureadditionssalze kristallisieren normalerweise aus der Lösung aus und können durch Abfiltrieren gewonnen und, falls erwünscht, umkristallisiert werden.

Wenn es sich bei den erfindungsgemäß erhältlichen Biphenylylalkylaminen um tertiäre Amine handelt, d. h.

3 4 wenn R und R in der obigen allgemeinen Formel beide eine andere Bedeutung als Wassserstoff haben, lassen sich durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel mit niederer Alkylgruppe ohne weiteres quartäre Ammoniumsalze ausbilden. Beispielsweise wird durch Umsetzung

eines tertiären Amins, wie N^-Dimethyl-S-aminocarbonyl-3-(1,1'-biphenyl-2-yl)propylamin, mit einem Alkylierungsmittel, wie Allylbromid, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Quaternisierung zum N-Allyl-N^-dimethyl-S-aminocarbonyl-S-(1,1' -biphenyl-2-yl)propylammoniumbromid bewirkt. Derartige quartäre Salze sind Feststoffe,.die sich durch hohe Kristallinität auszeichnen und stellen antiarrythmische Mittel dar.

Die folgende Zusammenstellung von 1,1'-Biphenyl-2-ylpropyl- und -butylaminen enthält eine Reihe von Beispielen für die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen.

N-Isopropy1-4-hydroxy-4-(1,1*-biphenyl-2-yl)-butylamin,

N-Methyl-N-n-propyl-4-hydroxy-4-(5-fluor-1,1'-biphenyl-2-yl) butylamin,

N-n~Hexyl-4-cyano-4~(1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin, N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(1,1'-biphenyl-2-yl)propylamin, N-Allyl-3-cyano-3-(1,1'-biphenyl-2-yl)propylamin,

N-(3-Hexenyl)-N-(2-phenethyl)-4-aminocarbonyl-4-(5-brom-1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin,

N,N-Di-n-propyl-4-hydroxycarbonyi-4-(1,1*-biphenyl-2-yl) butylamin,

N,N-Diisopropyl-3-(1,1*-biphenyl-2-yl)propylaminiumchlorid,

'N-tert.-Butyl-4-(5-brom-1,1'-biphenyl-2-yl)-2-hydroxybutylamin,

N-Isopentyl-N-methyl-4-hydroxy-4-methyl-4-(5-chlor-1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin,

N,N,N-Trimethyl-3-hydroxy-3-(1,1'-biphenyl-2-ylJpropylammoniumbromid,

d-N,N-Diethyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1*-biphenyl-2-yl)-butylamin,"

1-N,N-Di-n-pentyl-4-hydroxycarbonyl-4-(5-brom-1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin,

dl-N,N-Di-n-hexyl-4-cyano-4- (1 , 1 ' -bJ.phenyl-2-yl) butyl ami η,

N-(3-Pentenyl) -N-n-propyl-S-cyano-^- (1 , '! ' -biphenyl-2-yl) propylamin,

N-Ethyl-N-methyl-N~n-propyl-4-cyano-4-(5-chlor-1,T-biphenyl-2-yl)butylammoniumtosylat,

N-(3-Phenylpropyl)-N-allyl-4-hydroxycarbonyl-4~(1,1'-biphenyl--2-yl) butylaminiumacetat,

N,N-Dimethyl-4-(1,1"-biphenyl-2-yl)-2-hydroxybutylaminiumcitrat,

1-/3-Cyano-3- (5-f luor~1 ,1 ' -biphenyl-2-yl) -propy^L/piperidin,

N,N-Diethyl-4-hydroxycarbonyl-4-(5-fluor-1,1'-biphenyl-2 yUbutylamin,

N-Benzyl-N-isopropyl-S-aminocarbonyl-S-d,1'-biphenyl-2-yl) propylarain,

1-(3-Methylpentyl)-1-ethyl-4~aminocarbonyl-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)pyrrolidiniumphosphat,

N-AlIyI-N-(3-phenylpropyl)-N-n-propyl-4-methyl-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)-2-hydroxybutylammoniumiodid und

N-Benzyl-N-(2-phenethyl)-3-cyano-3-(1,1'-biphenyl-2-yl)-propylamin.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Biphenylylalkylamine werden als antiarrythmische Mittel verwendet. Daß es sich bei diesen Verbindungen um gut wirksame antiarrythmische Mittel handelt, ist an durch Strophantin induzierten Herzarrythmien leidenden Hunden nachgewiesen worden. Bei einem Versuch zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden mischrassige Hunde beliebigen Geschlechts mit Natriumpentobartital anästhesiert. Eine 0,5 mm Butterfly-Infusionsnadel wird zur Einführung von Strophantin in einer Arrythmie erzeugenden Menge und zur Einführung der Testverbindung in die Radialvene des Hunds eingebracht. Jeder Hund wird durch Elektrocardiogramm während der Versuchsdauer ständig überwacht. Wenn die durch das Strophantin induzierte Herzarrythmie 30 Minuten angedauert hat, wird eine Verbindung der Formel (I) durch die Butterfly-Infusionsnadel in einer Geschwindigkeit von 200 Mg/kg Körpergewicht und Minute verabreicht. Wird die Arrythmie innerhalb von 10 Minuten nach Beginn der Verabreichung der Testverbindung entsprechend

-24- 21 961

der Beobachtung des Elektrocardiogramms nicht in einen normalen Sinusrhythmus übergeführt, wird die Infusionsrate der Testverbindung auf 5OO^g/kg und Minute erhöht. Die zur überführung einer Arrythmie in normalen Rhytmus erforderliche Menge an Testverbindung wird als "Umwandlungsdosis" notiert. Nach dem Ende der Verabreichung der. Testverbindung an den Hund wird das Herz des Hundes durch Elektrocardiogramm weiter beobachtet, bis zu dem Zeitpunkt, wo wieder Arrythmie eintritt, oder während einer Höchstdauer von 2 Stunden, wonach der Versuch abgebrochen wird. Die Dauer des normalen Rhythmus wird in Minuten notiert.

Die Ergebnisse von mehreren Versuchen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die meisten der Verbindungen wurden mehr als einmal bewertet, was sich aus den Angaben in der Spalte "Anzahl der Hunde" ergibt. Die durchschnittliche Umwandlungsdosis ist in mg/kg Körpergewicht angegeben. Die durchschnittliche Dauer der Umwandlung ist in Minuten angegeben.

Verbin	X
dung	F
A	F
B	F
C	Cl
D	H
E

OH

G	H	COOH	H
H	H	CN	H
I	H	H	H
J	H	C0NH_	H

CH₂CH₂CH₂

OH

CH

Et H

CH.

CH₃ Et iPr CH₃ CH „

vJ

CH₃ CH₃

iPr CH,

Zahl der Hunde

2 3 4 3 2

2 1

4 2

Verbin dung	Strophantin μς/kg	Umwand l' a ι y sdosi s ng/kg	Gesiitiitdosis mg /kg	Dauer der Umwandlung Minuten
A	80 85	4,0 3,4	8,0	12
B	85 75 75	2,5 5,8 3,5	5,0 11,5 ,7,0	32 120+ 18
C	60 70 80 70	2,8 8,0 3,0 3,0	5,5 9,5 6,0 6,0	120+ . 85+ 65 105+
D	70 60 70	2,5 0,9 6,0	5,0 1,8 10,0	5 120+ 43+
E	70 60	8,5 1,8	8,7 3,6	3 51
F	60 70	U) tO O cn	5,0 6,0	93 42
G	60 75	4,8 10,0	9,5 10,0	45

60 55 70 65

6,3

1,9 2,0

1,5 1,6

2,6

1,9

10,5

3,8 4,0 3,0 3,2

5,2

3,8

53 12O+

01

- 27 - 21 9

Der Wirkstoff macht gewöhnlich etwa 1 bis 50 Gewichtsprozent von damit hergestellten Zubereitungen aus. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können parenteral, beispielsweise in Form flüssiger injizierbarer Lösungen oder Suspensionen oder oral in Form fester Zusammensetzungen, die zu Tabletten verformt oder in Gelatinekapseln verkapselt werden können, verabreicht. Zu den üblicherweise zur Zubereitung fester Zusammensetzungen verwendeten pharmazeutischen Trägern und Verdünnungsmitteln gehören Stärke, Glucose, Lactose, Gelatine, Malz, Reismehl, Kieselgel, Hydroxyethylcellulose, Magnesiumcarbonat, Natriumbenzoat und verwandte Stoffe. Zu für flüssige Zubereitungen verwendeten Trägern gehören Ethanol, Salzlösung, steriles Wasser, Glucosesirup,.Acaciasirup, Erdnußöl, Weizenkeimöl, Sorbitantrioleat, Ethyloleat und Lecithin. Die Zubereitung von injizierbaren Zusammensetzungen kann einer zweckmäßigen parenteralen Verabreichung auf intramuskulärem, subkutanem oder vorzugsweise intravenösem Wege angepaßt werden.

Die zu verabreichende wirksame Menge an antiarrythmischen Mitteln richtet sich nach der Verabreichungsart, nach dem augenblicklichen Befinden des Lebewesens, d. h. ob es gerade zum Zeitpunkt der ,Verabreichung an Arrythmie leidet oder nicht, der Schwere der Arrythmie, des behandelten Lebewesens und ähnlichen Faktoren. Einem an Arrythmie leidenden Lebewesen, das einer Behandlung bedarf, wird normalerweise eine zur Bewirkung einer Umwandlung zum normalen Sinusrhythrnus ausreichende Dosis eines antiarrythmischen Mittels verabreicht. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden meistens für parenterale Verabreichung zubereitet und werden intravenös in Dosen infundiert, die eine Umwandlung der Arrythmie verursachen. Die Verbindungen werden dann parenteral oder oral in

Aufrechterhaltungsdosen verabreicht. Die üblicherweise zum Bewirken einer Umwandlung einer Arrythmie verwendete Wirkstoffdosis liegt zwischen etwa 0,1 und 50 mg/kg Körpergewicht. Ein Beispiel für eine intravenös verabreichte Umwandlungsdosis liegt zwischen etwa 0,5 und 20 mg/kg. Erhaltungstherapie wird durch Verabreichung eines erfindungsgemäß erhältlichen Wirkstoffs in einem Verhältnis von etwa 0,1 bis 35 mg/kg Körpergewicht erzielt. Eine zur oralen Erhaltungstherapie oder zur prophylaktischen Behandlung eines Menschen gut geeignete Tablette kann beispielsweise 7 bis 750 mg eines erfindungsgemäß erhältlichen Biphenylylalkylamins in Kombination mit einem geeigneten Träger enthalten. Solche Tabletten können zur wirksamen Bekämpfung von Herzarrythmie bei Menschen etwa ein- bis dreimal täglich verabreicht werden.

Ausfuhrunqsbeispiele

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

N,N-D.imethyl-4-hydroxy-4- (5-f luor-1,1 ' -biphenyl-2-yl) butylamin [ '

Eine Lösung von 11,6 g 2-Formyl-5-fluor-1,1'-biphenyl in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran, die ein durch Umsetzung von 9,6 g Magnesium mit 25,3 g N,N-Dimethyl-3-chlorpropylamin hergestelltes Grignard-Reagens enthält, wird unter Rühren 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 200 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung verdünnt und dann mehrere Male mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch ein öl erhalten wird. Durch Umkristallisieren des Öls aus Skelly-B werden 9,5 g N,N-Dimethyl-4-hydroxy-4-(5-fluor-1,1'-biphenyl-2-yl) butylamin vom F. = 60 - 62 ⁰C erhalten.

Analyse, C₁₈H₂₂FNO:

berechnet: C 75,23, H 7,72, N 4,87, gefunden: C 75,07, H 7,68, N 4,93.

21961S

Beispiel 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird 2-Formyl-1,1'-biphenyl mit 3-Dimethylaminopropylmagne-

siumchlorid-hydrochlorid zu N,N-Dimethyl-4-hydroxy-4-

(1,1'-biphenyl-2-yl)butylaminiumchlorid vom F. = 161-164 ⁰C

umgesetzt.

Analyse,

berechnet: C 70,69, H 7,91, N 4,58, gefunden: C 70,47, H 7,35, N 4,59.

Beispiel 3

N-Isopropyl-4-hydroxy-4-/(1,1'-biphenyl)-2-yiy-2-butinyl-

amin ·

Eine Lösung von 7,8 g N-Isopropyl-2-propinylamin in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad unter Rühren auf -80 ⁰C abgekühlt. Zu der kalten Reaktionsmischung werden unter Rühren in 30 Minuten tropfenweise 62,5 ml einer 1,6m Lösung von N-Butyllithium in Tetrahydrofuran gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -80 ⁰C gerührt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 7,3 g 2-Formylbiphenyl in 500 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 1 Stunde unter Rühren zu dem kalten Reaktionsgemisch gegeben. Nach vollständiger Zugabe der Aldehy'dlösung wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei -80 ⁰C gerührt und dann unter Rühren 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Zimmertemperatur werden langsam 500 ml Wasser zur Zersetzung etwa noch vorhandenen n-Butyllithiums zugegeben. Dann

21 961

wird das Produkt mit Diethylether extrahiert, und die etherischen Extrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Danach wird das Produkt mit 6n Salzsäure extrahiert, und die sauren Extrakte werden vereinigt und mit einer 10-prozentigen wäßrigen Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Schicht wird mehrere Male mit neuem Diethylether extrahiert, und die etherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck erhält man 4,2 g N-Isopropyl-4-hydroxy-4-/( 1,1 ' -biphenyl) -2-yl./-2-butinylamin vom F. = 116 - 119 ⁰C.

Analyse,

berechnet: C 81,68, H 7,58, N 5,01, gefunden: C 81,78, H 7,45, N 4,93.

Beispiele 4-11

Aus den ensprechenden Propinylaminen und Formylbiphenylverbindungen werden nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise die folgenden 4-Hydroxy-4~/(1,1'-biphenyl)-2-yiy-2-butinylamine hergestellt:

N,N-Diethyl-4-hydroxy-4-/(5-fluor-1,1'-biphenyl)-2-y1/-2-butinylamin. F. = 133 - 136 ⁰C.

N,N-Diisopropyl-4-hydroxy-4-/(5-fluor-1,1'-biphenyl)-2-yl/· 2-butinylamin. F.=149-151 ⁰C.

N-Isopropyl-N-methyl-4-hydroxy-4-/(1,1-biphenyl)-2-yl/~ 2-butinylamin. M⁺ 293.

21961 β

N,N-Diisopropyl-4-hydroxy-4-/(1, 1 '-biphenyl)-2-yl/-2-butinylamin.

N-tert.-Butyl-4-hydroxy-4-/(1,1'-biphenyl)-2-yl/-2-butinylamin.

N,N-Diethyl~4-hydroxy-4-/(1,1 '-biphenyl)-2-yl/-2-butinylamin.

1-(4-Hydroxy-4-/(1,1'-biphenyl)-2-yl/-2-butinyl)-pyrrolidin.

N-Isopropyl-4-hydroxy-4-/(5-fluor-1,1 ' -biphenyl) -2-yl/-2-butinylamin.

Beispiel 12

N-Isopropyl-4-hydroxy-4-/(5-fluor-1,1 ' -biphenyl) -2-yl./-

butylamin

Eine Lösung von 9,0 g N-Isopropyl~4-hydroxy-4-_i/(5-f luor-1,1 ' -biphenyl) -2-yl_L/-2-butinylainin in 200 ml Ethanol, die 3,0 g 5-prozentige Palladiumkohle enthält, wird 2 Stunden bei 24 ⁰C in einer Parr-Hydriervorrichtung unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Nach Abfiltireren des Reaktionsgemisches wird das Filtrat durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bis zu einem öl eingeengt. Das öl wird in 200 ml Ethylacetat gelöst, und das Produkt wird mit 6n Salzsäure extrahiert. Die saure Schicht wird abgetrennt, mit frischem Ethylacetat gewaschen und dann durch Zugabe von 5n Natron-

lauge alkalisch.gemacht. Das alkalische'Reaktionsgemische wird mehrere Male mit Diethylether extrahiert, und'die etherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampofen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird ein Feststoff erhalten, der aus Ethanol umkristallisiert wird. Dadurch erhält man 1,0 g N-Isopropyl^-hydroxy^-/(5-fluor-1,1'-biphenyl)-2-yl/butylamin vom F. = 88 - 91 ⁰C.

Analyse, C₁₉H₂₄FNO: .

berechnet: C 75,71, H 8,03, N 4,65, gefunden: C 75,65, H 8,25, N 4,64.

Beispiele 13-17

Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise werden durch Hydrieren der entsprechenden ungesättigten Amine die folgenden Alkylamine hergestellt:

N,N-Diethyl-4-hydroxy-4-/(5-fluor-1,1 ' -biphenyl) -2-y_l/-butylamin. Kp = 168 - 174 °C/O,53 mbar (0,4 Torr).

Analyse

berechnet: C 76,16, H 8,31, N 4,44, gefunden: C 75,97, H 8,52, N 4,67.

N,N-Diethyl-4-hydroxy-4-/(T,1'-biphenyl)-2-yl/butyl amin. KP = 162 - 165 °C/O,53 mbar.

Analyse, C₅₀H₂₇NO:

berechnet: C 80,76, H 9,15, N 4,71, gefunden: C 80,98, H 8,90, N 4,84.

21 961 5

N-Isopropyl-N-methyl-4-hydroxy-4-_J/(1 , 1 ' -biphenyl) -2-yl/-.butylamin. F. = 50 - 53 ⁰C.

Analyse, C₂₀H₂-NO:

berechnet: C 80,76, H 9,15, N 4,71, gefunden: C 80,55, H 9,10, N 4,48.

N-Isopropyl-4-hydroxy-4-/( 1, 1 ' -biphenyl) -2-yl/butylamin. F. = 120 - 121,5 ⁰C.

Analyse, C₁₉H₂₅NO:

berechnet: C 80,52, H 8,89, N 4,94, gefunden: C 80,51, H 8,64, N 5,17.

1-(4-Hydroxy-4-/(1,1-biphenyl)-2-yl/pyrrolidin, F. = 78 - 80 ⁰C.

Analyse, 0~_ηΗ_?[-Ν0:

berechnet: C 81,31, H 8,53, N 4,74, gefunden: C 81,12, H 8,26, N 4,86.

Beispiel

N-tert.-Butyl-4-hydroxy-4-/(5-fluor-1,1'-biphenyl)-

2-yl/butylaminiumchlorid

In eine Lösung von 5,0 g N-tert.-Butyl-4-hydroxy-4-/(5-fluor-1,1'-biphenyl)-2-y^/butylamin in 200 ml Diethylether wird Chlorwasserstoff im Überschuß eingeführt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol und Diethylether umkristallisiert. Man erhält so 3,2 g N-tert.-Butyl-4-hydroxy-4-/(5-fluor-1,1'-bi-

phenyl)-2-yl/butylaininiumchlorid. F. = 143 - 145 ⁰C,

Analyse, C₂₀H₂₇ClFNO:

berechnet: C 68,26, H 7,73, N 3,98, gefunden: C 68,03, H 7,98, N 3,92.

Beispiele 19-23

Nach der in Beispiel 18 beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden Aminsäureadditionssalze hergestellt.

N,N-Diisopropyl-4-hydroxy-4-/(5-fluor-1,1'-biphenyl)-2-yl/butylaminiumchlorid. F. = 153 - 155 ⁰C.

Analyse, C₂₂H₃₂ClFNO:

berechnet: C 69,55, H 8,22, N 3,69, gefunden: C 69,34, H 8,19, N 3,61.

N-Isopropyl-4-hydroxy-4-methyl-4-(1,1*-biphenyl-2-yl)-butylaminiumchlorid. F. = 185 - 186 ⁰C.

Analyse, C₂₀H₂₈ClNO:

berechnet: C 71,94, H 8,45, N 4,19, gefunden: C 71,84, H 8,48, N 4,02.

N-Isopropyl-4-methyl-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylaminiumchlorid. F. =182-183 ⁰C.

Analyse, C₂₀H₂₈ClNO:

berechnet: C 75,56, H 8,88, N 4,41, gefunden: C 75,83, H 8,57, N 4,20.

24 961 5

N/N-Diisopropyl-4-hydroxy-4- (1,1* -biphenyl-2-^yl) butylaminiumchlorid. F. = 172 - 174 ⁰C.

Analyse, C₀₀H₇₀ClNO:

berechnet: C 73,00, H 8,91, N 3,87, gefunden: C 72,80, H 8,61, N 3,93.

N-Isopropyl-N-methyl-4-hydroxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl) · butylaminiumchlorid. F. = 130 - 133 ⁰C.

Analyse, C₀₀H₂₈ClNO:

berechnet: C 71,94, H 8,45, N 4,19, gefunden:- C 72/08, H 8,22, N 3,92.

Beispiel 24

N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(1,1'-biphenyl-2~yl)propylomin

Eine Lösung von 10,1 g 2-Acetyl-1,1'-biphenyl in 100 ml Ethanol, die 7,6 g Paraformaldehyd, 9,7 g Dimethylaminiumchlorid und einen Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält, wird 16 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel verdampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Ethanol und Diethylether umkristallisiert, und man erhält 3,6g N,N-Dimethyl-3-OXO-3-(1,1*-biphenyl-2-yl)propylaminiumchlorid. F. = 130 - 131 ⁰C.

Zu einer kalten (0 ⁰C) Lösung des N,N-Dimethyl-3-oxo-3-(1,1'-biphenyl-2-yl)propylamins in 300 ml Methanol werden unter Rühren anteilsweise innerhalb von 30 Minuten 1,9 g Natriumborhydrid gegeben. Nach vollständiger Zugabe des Reduktionsmittels wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt und dann 3 Stun-

den unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25 ⁰C abgekühlt und durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der so erhaltene Feststoff wird aus Skelly B umkristallisiert, und man erhält 1,5 g N,N-Dimethyl-3-hydroxy~3-(1,1'-biphenyl-2-yl)propylamin. F. = 80 - 82 ⁰C.

Analyse,

berechnet: C 79,96, H 8,29, N 5,49, gefunden: C 80,25, H 8,49, N 5,22.

Beispiel 25

N,N-Dimethyl-4-cyano-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin

Zu einer Lösung von 3,5 g Natriumamid in 250 ml trockenem Toluol wird in 30 Minuten tropfenweise unter Rühren eine Lösung von.16,7 g (1,1'-Biphenyl-2-yl)acetonitril in 200 ml Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, nachdem das Ni- tril vollständig zugegeben worden ist. Dann wird es auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Rühren in 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 17,4 g N,N-Dirnethyl-3-chlorpropylamih in 200 ml trockenem Toluol versetzt. Nachvollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur. wird es zu 500 ml Eiswasser gegeben. Das Produkt wird aus der wäßrigen Mischung mit Diethylether extrahiert, und die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann mehrere Male mit 6n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit frischem Diethylether gewaschen und dann mit 10-prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die alka-

iische Lösung wird mit frischem Diethylether extrahiert und die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Destillation des Produkts erhält man 11,3 g N,N-Dimethyl-4-cyano-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin. Kp =157 - 162 °C/O,66 mbar (0,5 Torr).

Analyse, ^c-j9^H22^N2^:

berechnet: C 81,97, H 7,97, N 10,06, gefunden: C 81,74, H 7,71, N 9,89.

Beispiele 26-27

Nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden Cyanaralkylamine hergestellt.

N,N-Diisopropyl-4-cyano~4-(1,1*-biphenyl-2-yl)butylamin. Kp = 75 - 185 °C/0,4 mbar (0,3 Torr). M⁺ 334.

N-Benzyl-N-isopropyl-4-cyano-4-(1,1*-biphenyl-2-yl)-butylamin. Kp = 195 - 204 °C/0,13 mbar (0,1 Torr). M⁺ 38 2.

Beispiel 28

N,N-Dimethyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin

Eine Lösung von 2,4 g N,N-Dimethyl~4-cyano-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure, die 5 ml Wasser enthält, wird auf einem Dampfbad 4 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf 5 ⁰C wird das Reaktionsgernisch durch Zugabe von 10-prozentiger Natronlauge alkalisch

gemacht. Die wäßrig-alkalische Lösung wird mehrere Male mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird ein Feststoff erhalten, der nach Umkristallisieren aus Benzol und Skelly-B 600 mg N,N-Dimethyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1^l-biphenyl-2-yl)butylamin vom F. = 108 - 110 ⁰C ergibt.

Analyse, C₁₉H₂₄N₂O:

berechnet: C 76,99, H 8,16, N 9,45, gefunden: C 76,70, H 7,94, N 9,24.

Beispiele 29-30

Nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden Amide durch saure Hydrolyse der entsprechenden Nitrile hergestellt:

N,N-Diisopropyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)-butylamin. F. = 70 - 72 ⁰C.

Analyse, C₂₃H₃₂N₃O:

berechnet: C 78,36, H 9,15, N 7,95, gefunden: C 78,08, H 8,89, N 7,71.

N-Benzyl-N-Isopropyl-S-aminocarbonyl-S-(1,1'-biphenyl-2-yl) butylamin.

2Ί9615

Beispiel 31

NjN-Dimethyl^-hydroxycarbonyl^- (1 , 1 '-biphenyl-2-yl) butylamin

Eine Lösung von 6,0 g N,N-Dimethyl-4-cyano-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin in 65 ml 90-prozentiger Schwefelsäure wird 8 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlen auf 5 ⁰C wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 10-prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. In die etherische Lösung wird überschüssiger Chlorwasserstoff eingeleitet, und der dadurch gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Umkristallisieren des Niederschlags aus Ethanol ergibt 2,9 g N,N-Dimethyl-4-hydroxycarbonyl-4-(1,1'-biphenyl-2-yDbutylaminiumchlorid. F. = 192 - 194 ⁰C.

Analyse, C	19^H	24	NO₂:	»	H	7,	25,	N	4	,20,	0	1	9	,58,
berechnet:	C	68,	35,	H	7,	19,	N	4	,39,	0		0	,00.
gefunden:	C	68,	18,

Beispiel 32

N ,N-Diisopropyl^-hydroxy^- (1,1' -biphenyl-2-yl) butylamin

Eine Lösung von 4,0 g 1,2-Epoxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)-butan in 50 ml Ethanol, die 6,0 g.Diisopropylamin enthält, wird in einer Bombe auf 160 ⁰C erwärmt und 16 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zu einem öl eingedampft. Das öl wird in 200 ml Diethylether gelöst, mit Wasser gewaschen und dann mit

6n Salzsäure extrahiert. Die saure Schicht wird abgetrennt, mit frischem Diethylether gewaschen und dann durch Zugabe von 10-prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mehrere Male mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird ein öl erhalten, das bei der Destillation 1,8 g N,N-Diisopropyl-2-hydroxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin vom Kp = 168 - 171 °C/O,27 mbar (0,2 Torr) ergibt.

Analyse

berechnet: C 81,18, H 9,60, N 4,30, gefunden: C 81,42, H 9,82, N 4,26.

Beispiel 33

Nach der in Beispiel 32 beschriebenen Arbeitsweise wird 1,2-Epoxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butan mit Isopropylamin zu N-Isopropyl-2-hydroxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin umgesetzt. Die so gebildete Aminbase wird mit Chlorwasserstoff in N-Isopropyl-2-hydroxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylaminiumchlorid vom F. = 153 - 154 ⁰C übergeführt.

Analyse, C₁₉H₂₅ClNO:

berechnet: C 71,34, H 8,19, N 4,38, gefunden: C 71,21, H 7,95, N 4,36.

-42- 21

Beispiel 34

N,N-Dimethyl-4-(1,1*-biphenyl-2-yl)butylamin

Eine Lösung von 4,6 g N,N-Dimethyl-4-hydroxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylaminiumchlorid in 100 ml 4n Schwefelsäure wird auf 100 ⁰C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach Abkühlen auf 5 ⁰C wird sie durch Zugabe von 10-prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Diethylether extrahiert, und die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 3,3 g N,N-Dimethyl-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)-3-butenylamin erhalten.

Eine Lösung von 3,0 g N,N-Dimethyl-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)-3-butenylamin in 200 ml Ethylacetat, die 2,0 g 5-prozentige Palladiumkohle enthält, wird 1 Stunde bei 25 ⁰C unter einem Wasserstoffdruck von 2,75 bar gerührt. Durch Abfiltrieren des Reaktionsgemisches und Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat wird ein öl erhalten. Dieses öl wird in 100 ml Diethylether gelöst, und unter Rühren wird überschüssiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol und Diethylether umkristallisiert. Dadurch erhält man 2,1 g N,N-Dimethyl-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylaminiumchlorid. F. = 114 - 116 ⁰C.

Analyse, C₁₈H₂₄ClNO:

berechnet: C 74,59; H 8,35, N 4,83, gefunden: C 74,48, H 8,30, N 4,71.

21 961

Beispiel 35

N-Isopropyl-S-aminocarbonyl-S-(1,1'-biphenyl-2-yl)propylamin

Eine Lösung von 2,1 g des nach Beispiel 30 erhaltenen N-Benzyl-N-isopropyl-S-aminocarbonyl-S- (,1 , 1 '-biphenyl-2-yl) propylamins in 200 ml Ethanol, die 2,0 g 5-prozentige Palladiumkohle enthält, wird unter einem Wasserstoff druck von 4,1 bar gerührt und 45 Minuten auf 40 ⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, und das FiltratiWird durch Verdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Diethylether gelöst, und nach Waschen mit Wasser und Einengen wird aus Skelly-B umkristallisiert, wodurch 150 mg N-Isopropyl-3-aminocarbonyl-3-(1,1'-biphenyl-2-yl)propylamin erhalten werden. F. = 92 bis 95 ⁰C.

Analyse, C₁₉H₃₄N₂O:

berechnet: C 76,99, H 8,16, N 9,45, gefunden: C 76,78, H 8,14, N 9,57.

Beispiel 36

Nach der in Beispiel 35 beschriebenen Arbeitsweise wird aus dem entsprechenden N-Benzylamin die folgende Verbindung erhalten:

N-Isopropyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)-butylamin. F. = 121 - 122 ⁰C.

Analyse, C^H^N^:

berechnet: C 77,38, H 8,44, N 9,02, gefunden: C 77,19, H 8,16, N 8,91.

21 9β1

Beispiel

1-Methyl-1-/4-hydroxy-4-(1, 1^f-biphenyl-2-yl)butyl/-' ' ' pyrrolidiniumiodid

Zu einer Lösung von 3,0 g 1-/4-Hydroxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butyl/pyrrolidin in 10 ml Ethanol werden Unter Rühren 1,3 g Methyliodid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zu einem öl eingedampft. Das öl wird aus Petrolether kristallisiert und ergibt 4,2 g 1-Methyl-1-/4-hydroxy-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butyl/pyrrolidiniumiodid. F. = 157 - 159 ⁰C.

Analyse, C₂₁H₂₈

berechnet: C 57,67, H 6,45, N 3,20, gefunden: C 57,75, H 6,19, N 3,22.

Beispiel

Durch Umsetzung des entsprechenden tertiären Amins mit einem Alkylierungsmittel nach der in Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise wird das folgende quartäre Ammoniumsalz hergestellt.

N,N-Dimethyl-N-isopropyl-4-hydroxy-4-(1,1'-biphenyl— 2-yl)butylammoniumiodid. F. = 93 - 95 ⁰C.

Analyse, C₃₁H₃ JNO: .

berechnet: C 57,41, H 6,88, N 3,19, gefunden: C 56,93, Ή 6,69, N 3,19.

Beispiel 39

N,N-Dimethyl-4-hydroxy-4-/(5-chlor-1, 1'-biphenyl)-2-yl/-butylaminiumchlorid

5,0 g (0,21 mol) Magnesium werden in einen mit Rührer und Thermometer ausgerüsteten 3 1 Dreihalskolben eingeführt. Das Magensium wird mit Ether bedeckt, worauf langsam etwas Ethylendibromid zur Aktivierung zugegeben wird. Eine Lösung von 31,6 g '(0,2 mol) N,N-Dimethyl-3-chlorpropylamin in Diethylether wird bei Zimmertemperatur unter Rühren zu dem Reaktionsgemisch gegeben, -bis praktisch das gesamte Magnesium aufgelöst ist. Dann wird eine Lösung von'48,7 g (0,23 mol) 2-Phenyl-4-chlorbenzaldehyd in Diethylether tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch etwa 3 Stunden zum mäßigen Rückflußsieden erwärmt. Nach Zugabe gesättigter Ammoniumchloridlösung zur Zersetzung wird mit 6n HCl extrahiert, mit 10-prozentiger NaOH alkalisch gemacht und erneut mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen kristallisiert ein Feststoff aus, der in Diethylether gelöst und mit HCl in das in der Überschrift genannte Produkt übergeführt wird. F. = 119 - 121 ⁰C, Ausbeute 13,7 g.

Beispiel 40

N,N-Dimethyl-4-./(5-chlor-1,1 '-biphenyl) -2-yl7-3-butenyl-

aminiumchlorid

3,0 g (0,1 mol) des nach Beispiel 39 erhaltenen Produkts werden in 80 ml 4n H₃SO₄ in einem 250 ml Kolben 6 Stundei unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach

.- 46 -

dem Abkühlen wird d"as Reaktionsgemisch in Eiswasser gegeben, mit 10 prozentiger NaOH alkalisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Der.Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Na₃SO₄ getrocknet und eingeengt. Die dadurch erhaltene Base wird in das in der Überschrift genannte Hydrochlorid übergeführt und aus Ethanol und Diethylether umkristallisiert. F. = 149,5 - 150 ⁰C, Ausbeute 1,6 g.

Beispiel 41

N,N-Dimethyl-4-/(5-chlor-1,1 '-biphenyl) -2-yj./butylaminiumchlorid _

8,4 g (0,011 mol) N,N-Dimethyl-4-/(5-chlor-1,1'-biphenyl)-2-y_l/-3-butenylaminiumchlorid werden in 200 ml Ethanol in Gegenwart von 1,0 g 5-prozentiger Palladiumkohle nach der in Beispiel 34 beschriebenen Arbeitsweise hydriert. Das in einer Ausbeute von 1,8 g erhaltene Produkt schmilzt bei 131 bis 133 ⁰C.

Beispiel 42

N-Isopropyl-S-aminocarbonyl-S-(1,1'-biphenyl-2-yl)pentylamin-hydrochlorid ;_

(a) 5-Cyano-5-(1,1*-biphenyl-2-yl)pentylchlorid

19,3 g (0,1 Mol) 1,1'-Biphenyl-2-yl-acetonitril in 500 ml trockenem Toluol werden in Gegenwart von 4,3 g (0,11 mol) Natriumamid mit 18,1 g (0,11 mol) 1-Bronv-4-chlorbutan unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Die in der

Überschrift genannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 16,5 g erhalten. Kp = 141 - 65 "0/0,6 mm.

(b) N-Isopropyl-S-cyano-S-(1,1'-biphenyl-2-yl)pentylaminhydrochlorid

13,7 g 5-Cyano-5-(1,1'-biphenyl-2-yl)pentylchlorid werden in einer Bombe über Nacht bei 150 °C mit 100 ml Isopropylamin und 2 g Kaliumiodid umgesetzt. Die so erhaltene Aminbase wird in das Hydrochlorid übergeführt, das in einer Ausbeute von 4,9 g erhalten wird und nach Umkristal- , lisieren aus Ethanol/Diethylether bei 143 - 145 °C schmilzt.

(c) 4,9 g des nach (b) hergestellten Nitrils werden mit 20,0 g 90-prozentiger H₃SO. erwärmt. Das so gebildete Amihocarbonylderivat wird dann in das Hydrochlorid übergeführt, mämlich N-Isopropyl-S-aminocarbonyl-S-(1,1'-biphenyl-2-yl)pentylamin-hydrochlorid, F. =215 - 217 ⁰C

(aus Ethanol/Diethylether); Ausbeute 3,7 g.

Beispiel 43

Zubereitung für die orale Verabreichung: Bestandteil mg

N-Isopropyl-4-hydroxy-4-(1,1'-

biphenyl-2-yl)butylaminiumchlorid 25.

Stärke 200

Saccharose 275

500

2196i S

Die vorstehend angegebenen Bestandteile werden gründlich mit einem Gleitmittel vermischt, und die Mischung wird zu Tabletten verformt.

Beispiel

Zubereitung für die intravenöse Verabreichung: Bestandteil

N,N-Diethyl-4-aminocarbonyl-

4-(5-fluor-1,1'-biphenyl-2-

yl)butylaminiumchlorid 250 mg

isotonische Salzlösung 500 ml

10-prozentige wäßrige Glucose 500 ml

Die vorstehend angegebenen Bestandteile werden zur Ausbildung einer Lösung für Infusionen gründlich vermischt.

Claims

Erfindungsansprüche

X Wasserstoff oder ein Ilalogensubstituent in

einer beliebigen Stellung des Phenylrings,

R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe oder

die Gruppe CsN oder CONR R , worin R und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, für Wasserstoff oder

eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

B R stehen, oder die Gruppe CO₃R , worin R für

Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen,

OH

Z die Gruppe - (CH₂)^ oder -CH₂CHCH₂-, worin

η eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt,

4

R und R , die untereinander gleich oder voneinander

verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, CEL-C_{1 C}-Alkenyl- oder Phenyl-C. _-alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie.gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom, das Sauerstoff oder Stickstoff sein kann,

und der pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, daß sie durch

(a) Umsetzung eines Ketons der Formel (II)

(II)

mit einem Grignard-Reagens der Formel

xV,g(CH₂)_n-Nl >

-₅₁ - 21

worin X Chlor, Brom oder Iod und η die Zahl 3
oder 4 bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Hydroxylgruppe und Z die Gruppe ~(^CH2^n~' ^wori^{n n} für 3 oder 4 steht, bedeutet,

(b) Reduktion einer Verbindung der Formel (II)

zu einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Hydroxylgruppe und Z die Gruppe -(CH₉) -, worin
η für 3 oder 4 steht, bedeutet,

(c) Reduktion eines Ketons der Formel (III)

zu einer Verbindung der Formel (I), worin R eine
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch ge kennzeichnet , daß in den Formeln der verwendeten Ausgangsmaterialien X Wasserstoff oder Fluor, Chlor oder Brom in 5-Stellung des Biphenylylrings, R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe oder

21

die Gruppe C=N, GONH₂ oder COOH, R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Z die Gruppe -(CH₉) -, worin η 2 oder 3 ist, oder die Gruppe -CH₉CH(OH)CH₉-, wenn R

3 4

für Wasserstoff steht, und R und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, C, ,--Alkyl, CH₀-C₀ --Alkenyl, Phenyl-C. _oalkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring, bedeuten.

2
Hydroxylgruppe und R Wasserstoff bedeiatet,

-52- 21 951 S

(d) Alkylierung eines Nitrils der Formel (IV)

-CHCN

mit einem Aminoalkylierungsmittel der Formel

worin A eine austretende Gruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R die Gruppe -C=N bedeutet,

(e) Hydrolyse eines Nitrils der Formel (V)

\_/ir^z-V .zl

zu einer Verbindung der Formel (I), worin R die Gruppe -CONH₂ oder -COOH bedeutet,

21 961 S

(f) Kondensation eines Epoxids der Formel (VI)

y X-L-CH₂-C^CH₂ (VI) \ / \<z H

Py

3 4 1 mit einem Amin der Formel HNR R , worin R die

oben angegebene Bedeutung hat oder eine geschützte ' Hydroxylgruppe bedeutet, gegebenenfalls mit anschließender Entfernung der Schutzgruppen oder

(g) Reduktion eines Olefins der Formel

• β

zu einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff und Z die Gruppe -(CH₀) -, worin η für eine Zahl von 2 bis 4 steht, bedeutet,

erhalten werden.
3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch. gekennzeichnet, daß N-Isopropyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1'-biphenyl-2-yl)butylamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon hergestellt wird.