NO146472B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ERYTHROMYCIN DERIVATIVES - Google Patents
ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ERYTHROMYCIN DERIVATIVES Download PDFInfo
- Publication number
- NO146472B NO146472B NO780389A NO780389A NO146472B NO 146472 B NO146472 B NO 146472B NO 780389 A NO780389 A NO 780389A NO 780389 A NO780389 A NO 780389A NO 146472 B NO146472 B NO 146472B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- erythromycin
- deoxy
- alkanoyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 37
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 7
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 5
- 229950010035 davercin Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Sulfonamide derivatives of erythromycylamine Chemical class 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000252363 Amydrium medium Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 description 1
- YVTFLQUPRIIRFE-QUMKBVJLSA-N erythronolide A Chemical compound CC[C@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@]1(C)O YVTFLQUPRIIRFE-QUMKBVJLSA-N 0.000 description 1
- ZFBRGCCVTUPRFQ-HWRKYNCUSA-N erythronolide B Chemical compound CC[C@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C ZFBRGCCVTUPRFQ-HWRKYNCUSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av 4"-deoksy-4"-aminoerytromycin A derivater. This invention relates to the production of 4"-deoxy-4"-aminoerythromycin A derivatives.
Erytromycin er et antibiotikum som dannes ved Erythromycin is an antibiotic that is formed by
dyrkning av en stamme av Streptomyces erythreus i et egnet cultivation of a strain of Streptomyces erythreus in a suitable
medium slik som angitt i US-patent 2.653.899. Erytromycin, medium as stated in US patent 2,653,899. erythromycin,
som dannes i to former, A og B, representeres ved følgende struktur: which is formed in two forms, A and B, is represented by the following structure:
Strukturen viser at antibiotikumet omfatter tre hoved-deler: et sukkerfragment kjent som cladinose, en annen sukkerdel inneholdende en basisk aminosubstituent kjent som desosamin, og en 14-leddet laktonring betegnet som erytronolid A eller B, The structure shows that the antibiotic comprises three main parts: a sugar fragment known as cladinose, another sugar part containing a basic amino substituent known as desosamine, and a 14-membered lactone ring designated as erythronolide A or B,
eller som her, makrolid-ringen. Mens nummereringssysternet for makrolid-ringen er umerkede tall, er det i desosamin benyttet merkede tall, og i cladinose dobbeltmerkede tall. or as here, the macrolide ring. While the numbering system for the macrolide ring is unmarked numbers, desosamine uses marked numbers, and cladinose double-marked numbers.
Tallrike derivater av erytromycin er fremstilt "i forsøk på å modifisere dets biologiske eller farmakodynamiske egenskaper. Numerous derivatives of erythromycin have been prepared "in an attempt to modify its biological or pharmacodynamic properties.
US-patent 3.417.077 beskriver reaksjonsproduktet av erytromycin og etylenkarbonat som et meget aktivt antibakterielt middel. US-patent 3.884.903 angir at 4"-deoksy-4"-erytromycin A og B derivater er nyttige antibiotika. US patent 3,417,077 describes the reaction product of erythromycin and ethylene carbonate as a highly active antibacterial agent. US Patent 3,884,903 states that 4"-deoxy-4"-erythromycin A and B derivatives are useful antibiotics.
Erytromycylamin, 9-amino-derivatet av erytromycin A, Erythromycin, the 9-amino derivative of erythromycin A,
har vært gjenstand for betydelig forskning (britisk patent 1.100.504, Tetrahedron Letters, 1645 (1967) og Croatica Chemica Acta, 39_, 273 (1967)) og en viss uenighet eksisterer med hensyn til dets kjemiske struktur (Tetrahedron Letters, 157 (1970) og britisk patent 1.341.022). Sulfonamid-derivater av erytromycylamin er beskrevet i US-patent 3.983.103 som nyttige antibakterielle midler. Andre derivater er også beskrevet (Ryden, et al., J. Med. Chem., 16, 1059 (1973) og Massey, et al., J. Med. Chem., 17, has been the subject of considerable research (British Patent 1,100,504, Tetrahedron Letters, 1645 (1967) and Croatica Chemica Acta, 39_, 273 (1967)) and some controversy exists as to its chemical structure (Tetrahedron Letters, 157 (1970 ) and British patent 1,341,022). Sulfonamide derivatives of erythromycylamine are described in US Patent 3,983,103 as useful antibacterial agents. Other derivatives are also described (Ryden, et al., J. Med. Chem., 16, 1059 (1973) and Massey, et al., J. Med. Chem., 17,
105 (1974)) som stoffer med in vitro og in vivo antibakteriell virkning. 105 (1974)) as substances with in vitro and in vivo antibacterial action.
Det er nu funnet at visse nye 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A derivater har utmerkede antibakterielle egenskaper. Disse forbindelser representeres ved formlene: It has now been found that certain new 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A derivatives have excellent antibacterial properties. These compounds are represented by the formulas:
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor er hydrogen eller alkanoyl med 2 til 3 karbonatomer; R2 er alkanoyl med 2 til 3 karbonatomer; R^ er hydrogen; R. er hydrogen; eller R2 og R^ sammen er sammen er En foretrukket gruppe forbindelser innen denne klasse av kjemoterapeutiske forbindelser er de som har formel III, hvor R^ er hydrogen og R2 og R3 sammen er En annen foretrukket gruppe forbindelser i denne klasse antibakterielle forbindelser er de som har formel IV, hvor R,, R. og R. hver er hydrogen, eller hvor R, er hydrogen J- J <*>i og R^ og R^ sammen er ;De nye forbindelser fremstilles fra mellomprodukter med formlene: og ;hvor R^, R2 og R., er som foran angitt og Y' og Y" er hver 0. Disse mellomprodukter fremstilles ved at en forbindelse ;med henholdsvis formlene: ;og ;hvor Ac er alkanoyl med 2 til 3 karbonatomer, ;omsettes med 1 mol av hver av dimetylsulfoksyd og trifluor-eddiksyreanhydrid i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved ca. -30 til -65 C, fulgt av at reaksjonsblandingen bringes i kontakt med minst 1 mol trietylamin. ;Fjernelse av alkanoyl-delen i 2'-stillingen i mellom-produktketonene IV<1> (Y'=0) og III' (Y"=0) foretas ved en solvolyse-reaksjon hvor den 2'-alkanoyl-4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A-beslekte^c forbindelse omrøres med et overskudd av metanol natten over ved romtemperatur. Fjernelse av metanolen og på-følgende rensning, når nødvendig, av det gjenværende produkt gir forbindelser med formel IV (Y'=0) og III' (Y"=0) hvor R er hydrogen. ;Flere synteseveier kan anvendes ved fremstillin<g> av forbindelsene med formlene III og IV fra de nødvendige ;ketoner IV' (Y<1> = 0) og III' (Y" = 0) . ;Fremstilling av 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-forbindelsene med formel III foretas ved kondensasjon av ketonene II med ammoniumsaltet av en lavere alkansyre og påfølgende reduksjon av det in situ dannede imin (Y"=NH). Betegnelsen "lavere alkansyre" betegner her en syre med 2 til 4 karbonatomer. ;I praksis behandles en oppløsning av ketonet II i en ;lavere alkanol, så som metanol eller isopropanol, med ammoniumsaltet av en lavere alkansyre, så som eddiksyre, og den avkjølte reaksjonsblanding behandles med reduksjonsmidlet natriumcyanoborhydrid. Reaksjonen får finne sted ved romtemperatur i flere timer før reaksjonsblandingen hydrolyseres og produktet isoleres. ;Selv om ett mol av ammoniumalkanoatet er nødvendig pr. mol keton, foretrekkes at et overskudd, så høyt som 10 ganger, anvendes for å sikre fullstendig og hurtig dannelse av iminet. Slike overskuddsmengder synes å ha liten skadelig virkning på produktets kvalitet. ;Med hensyn til mengden av reduksjonsmiddel som anvendes ;pr. mol keton, foretrekkes at ca. 2 mol natriumcyanoborhydrid anvendes pr. mol keton. ;Reaksjonstiden vil variere med konsentrasjonen, reaksjons-temperaturen og reagensenes iboende reaktivitet. Ved romtemperatur, den foretrukne reaksjonstemperatur, er omsetningen tilnærmet fullstendig efter 2-3 timer. ;Når det lavere alkanol-oppløsningsmiddel er metanol, ;finner det, som tidligere angitt, sted en vesentlig solvolyse av en alkanoylgruppe i 2'-stillingen. For å unngå fjernelse av en slik gruppe, foretrekkes at isopropanol anvendes som oppløsnings-middel ved omsetningen. ;Det foretrukne ammoniumalkanoat, som nevnt tidligere, ;for denne omsetning er ammoniumacetat. ;Ved isolering av de ønskede 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-derivater fra eventuelle ikke-basiske biprodukter eller utgangsmateriale, utnyttes sluttproduktets basiske natur. Således ekstraheres en vandig oppløsning av produktet over et område med gradvis økende pH slik at nøytrale eller ikke-basiske materialer ekstraheres ved lavere pH-verdier, og produktet ved pH over 5. ;De ekstraherende oppløsningsmidler, enten etylacetat eller dietyleter, vaskes tilbake med saltoppløsning og vann, tørres over natriumsulfat, og produktet erholdes ved fjernelse av oppløsningsmidlet. Ytterligere rensning, hvis dette er nødvendig, kan foretas ved kolonnekromatografi på silikagel i henhold til kjente metoder. ;Som angitt tidligere kan solvolyse av 2'-alkanoylgruppen fra det passende 2'-alkanoyl-4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-derivat foretas ved å la en metanoloppløsning av nevnte forbindelse stå natten over ved omgivelsestemperatur. ;Ved den reduktive aminering av ketonene med formel II hvor ;R og R^ sammen er ;og R^ er alkanoyl med 2 til 3 karbonatomer eller hydrogen, sees det at man får aminer med både formlene III og IV. Dette fremgår av det følgende skjema: ;Aininproduktene III og IV som angitt ovenfor separeres hensiktsmessig ved selektiv krystallisasjon fra dietyleter. Omkrystallisering av blandingen av III og IV som angitt ovenfor, fra aceton-vann fremkaller hemiketal-dannelse i aminet med formel IV, hvilket resulterer i isolering av III som det eneste produkt. ;Den første direkte syntesevei til aminforbindelsene med formel IV er den samme vei som er omtalt ovenfor og omfatter kondensering av ketonet IV<1> med et ammoniumalkanoat fulqt av reduksjon av det in situ dannede imin (Y'=NH) med natriumcyanoborhydric'.. ;Forbindelser med formel IV hvor R-^, R^ og R^ er som tidligere angitt, fremstilles også ved reduksjon av det ovennevnte imin under anvendelse av hydrogen og en passende hydrogenerings-katalysator. Eksperimentelt behandles det passende keton (IV) i en lavere alkanol, så som metanol eller isopropanol, med ammoniumsaltet av en lavere alkansyre, så som eddiksyre, og hydrogeneringskatalysatoren, og blandingen ristes i en hydrogenatmosfajre inntil omsetningen er tilnærmet fullstendig. ;Selv om ett mol av ammoniumalkanoatet er nødvendig pr. mol keton, foretrekkes at et overskudd, så mye som 10 ganger, anvendes for å sikre fullstendig og hurtig dannelse av iminet. Slike overskuddsmengder synes å ha liten skadelig virkning på produktets kvalitet. ;Hydrogeneringskatalysatoren kan velges fra en rekke forskjellige midler. Raney-nikkel og 5-10% palladium-på-trekull er imidlertid foretrukne katalysatorer. Disse kan anvendes i varierende mengder avhengig av hvor raskt omsetningen skal full-føres. Mengder fra 10-200% basert på vekten av IV kan hensiktsmessig anvendes. ;Trykket av hydrogengass i hydrogeneringskaret påvirker ;også reaksjonshastigheten. Det foretrekkes, for å oppnå en gunstig reaksjonstid, at et opprinnelig trykk på 3,5 kg/cm 2 anvendes. Av praktiske grunner foretrekkes også at reduksjonen utføres ved omgivelsestemperatur. ;Reaksjonstiden er avhengig av en rekke faktorer, innbefattet temperatur, trykk, konsentrasjon av reaksjonskomponentene og den iboende reaktivitet hos reagensene. Under de ovennevnte reaksjons-betingelser er omsetningen fullstendig i løpet av 12 til 24 timer. ;Produktet isoleres ved filtrering av den brukte katalysator og fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum. Det gjenværende materiale behandles derefter med vann, og produktet isoleres fra ikke-basiske materialer ved ekstraksjon av det basiske produkt fra vann ved varierende pH-verdier som beskrevet ovenfor. ;Når det lavere alkanol-oppløsningsmiddel er metanol, ;skjer det som nevnt ovenfor, en vesentlig solvolyse av en even-tuell alkanoylgruppe i 2'-stillingen. For å unngå fjernelse av en slik gruppe foretrekkes at isopropanol anvendes som oppløs-ningsmiddel for omsetningen. ;En annen syntesevei til 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-antibakterielle midler med formel IV omfatter først omdannelse av ketonene med formel IV<1> (Y' =0) til et oksim eller oksim- ;derivat, dvs. Y' = N-OH og N-O-Cli CH-,J, fulgt av reduksjon av ;0 ;oksimet eller derivatet derav. ;Reduksjon av ketonderivatene (Y<1> = N-OH eller N-O-Cit CH-,j) ;0 foretas ved katalytisk hydrogenering ved hvilken en oppløsning av oksimet eller et derivat derav i lavere alkanol, så som isopropanol, og Raney-nikkel-katalysator ristes i en hydrogenatmosfære ved et begynnelsestrykk på o 70 kg/cm 2 ved romtemperatur natten over. Filtrering av den brukte katalysator fulgt av fjernelse av oppløs-ningsmidlet fra filtratet fører til isolering av det ønskede 4"-deoksy-4"-amino-antibakterielle middel med formel IV. Hvis metanol anvendes som oppløsningsmiddel ved denne reduksjon, er solvolyse av en 2'-alkanoylgruppe sannsynlig. For å unngå denne bireaksjon anvendes isopropanol. ;Ved utnyttelse av den kjemoterapeutiske virkning av de forbindelser med formelene III og IV som danner salter, foretrekkes det selvsagt å anvende farmasøytisk godtagbare salter. Selv om vannuoppløselighet, høy toksisitet eller mangel på krystallinsk natur kan gjøre enkelte salter uegnet eller mindre ønskelige for anvendelse som sådanne for et gitt farmasøytisk formål, kan de vannuoppløselige eller toksiske salter omdannes til de tilsvarende farmasøytisk godtagbare baser ved spaltning av saltet som beskrevet ovenfor, eller alternativt kan de omdannes til et hvilket som helst ønsket farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt. ;Eksempler på syrer som har farmasøytisk godtagbare anioner er saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, svovelsyrling, fpsforsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, glukonsyre og asparagin-syre. ;Som tidligere angitt er stereokjemien hos utgangsmaterialene som fører til de antibakterielle midler, slik som i det naturlige materiale. Oksydasjonen av 4"-hydroksylgruppen til et keton og den påfølgende omdannelse av ketonet til 4"-aminene gjør det mulig for stereokjemien for 4"-substituenten å forandre seg fra hva den var hos det naturlige produkt. Når forbindelsene IV (Y'=0) og III<*> (Y"=0) omdannes til aminer ved en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, er det således mulig at to epimere aminer dannes. Eksperimentelt er det iakttatt at begge epimere aminer er til stede i slutt-produktet ivarierende forhold avhengig av valg av syntesemetode. Hvis det isolerte produkt består overveiende av en av epimerene, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein is hydrogen or alkanoyl of 2 to 3 carbon atoms; R 2 is alkanoyl of 2 to 3 carbon atoms; R 1 is hydrogen; R. is hydrogen; or R2 and R^ together are together are A preferred group of compounds within this class of chemotherapeutic compounds are those of formula III, where R^ is hydrogen and R2 and R3 together are Another preferred group of compounds in this class of antibacterial compounds are those which has formula IV, where R,, R. and R. are each hydrogen, or where R, is hydrogen J- J <*>i and R^ and R^ together are ;The new compounds are prepared from intermediates with the formulas: and ; where R^, R2 and R., are as indicated above and Y' and Y" are each 0. These intermediates are prepared by reacting a compound with the respective formulas: and where Ac is alkanoyl with 2 to 3 carbon atoms with 1 mole each of dimethyl sulfoxide and trifluoroacetic anhydride in a reaction-inert solvent at about -30 to -65 C, followed by contacting the reaction mixture with at least 1 mole of triethylamine.;Removal of the alkanoyl moiety at the 2'-position in the intermediate ketones IV<1> (Y'=0) and III' (Y"=0) are made by a solvoly see reaction where the 2'-alkanoyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A-related compound is stirred with an excess of methanol overnight at room temperature. Removal of the methanol and subsequent purification, when necessary, of the remaining product gives compounds of formula IV (Y'=0) and III' (Y"=0) where R is hydrogen. Several synthesis routes can be used in the preparation > of the compounds with formulas III and IV from the necessary ketones IV' (Y<1> = 0) and III' (Y" = 0). ;Preparation of the 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A compounds of formula III is carried out by condensation of the ketones II with the ammonium salt of a lower alkanoic acid and subsequent reduction of the imine formed in situ (Y"=NH). The designation " "lower alkanoic acid" denotes here an acid with 2 to 4 carbon atoms. In practice, a solution of the ketone II in a "lower alkanol, such as methanol or isopropanol, is treated with the ammonium salt of a lower alkanoic acid, such as acetic acid, and the cooled reaction mixture is treated with the reducing agent sodium cyanoborohydride. The reaction is allowed to proceed at room temperature for several hours before the reaction mixture is hydrolyzed and the product isolated. ;Although one mole of the ammonium alkanoate is required per mole of ketone, it is preferred that an excess as high as 10-fold be used to ensure complete and rapid formation of the imine. Such excess amounts seem to have little detrimental effect on the quality of the product. ;With respect to the amount of reducing agent used ;per m ol ketone, it is preferred that approx. 2 mol of sodium cyanoborohydride are used per moles of ketone. ;The reaction time will vary with the concentration, the reaction temperature and the inherent reactivity of the reagents. At room temperature, the preferred reaction temperature, the reaction is almost complete after 2-3 hours. When the lower alkanol solvent is methanol, as previously indicated, substantial solvolysis of an alkanoyl group in the 2' position takes place. In order to avoid the removal of such a group, it is preferred that isopropanol is used as a solvent in the reaction. The preferred ammonium alkanoate, as mentioned earlier, for this reaction is ammonium acetate. When isolating the desired 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A derivatives from any non-basic by-products or starting material, the basic nature of the final product is utilized. Thus, an aqueous solution of the product is extracted over a range of gradually increasing pH so that neutral or non-basic materials are extracted at lower pH values, and the product at a pH above 5. ;The extracting solvents, either ethyl acetate or diethyl ether, are washed back with saline solution and water, is dried over sodium sulfate, and the product is obtained by removing the solvent. Further purification, if necessary, can be carried out by column chromatography on silica gel according to known methods. As stated previously, solvolysis of the 2'-alkanoyl group from the appropriate 2'-alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A derivative can be accomplished by allowing a methanol solution of said compound to stand overnight at ambient temperature. ;In the reductive amination of the ketones of formula II where ;R and R^ together are ;and R^ is alkanoyl with 2 to 3 carbon atoms or hydrogen, it is seen that amines with both formulas III and IV are obtained. This is evident from the following scheme: The ainine products III and IV as stated above are suitably separated by selective crystallization from diethyl ether. Recrystallization of the mixture of III and IV as indicated above from acetone-water induces hemiketal formation in the amine of formula IV, resulting in the isolation of III as the sole product. The first direct synthesis route to the amine compounds of formula IV is the same route as discussed above and comprises condensation of the ketone IV<1> with an ammonium alkanoate followed by reduction of the in situ formed imine (Y'=NH) with sodium cyanoborohydric'.. Compounds of formula IV where R-^, R^ and R^ are as previously indicated, are also prepared by reduction of the above-mentioned imine using hydrogen and a suitable hydrogenation catalyst. Experimentally, the appropriate ketone (IV) is treated in a lower alkanol, such as methanol or isopropanol, with the ammonium salt of a lower alkanoic acid, such as acetic acid, and the hydrogenation catalyst, and the mixture is shaken in a hydrogen atmosphere until the reaction is nearly complete. ;Even if one mole of the ammonium alkanoate is required per moles of ketone, it is preferred that an excess, as much as 10-fold, is used to ensure complete and rapid formation of the imine. Such surplus quantities seem to have little detrimental effect on the quality of the product. The hydrogenation catalyst can be selected from a number of different agents. However, Raney nickel and 5-10% palladium-on-charcoal are preferred catalysts. These can be used in varying amounts depending on how quickly the turnover is to be completed. Amounts from 10-200% based on the weight of the IV can be suitably used. The pressure of hydrogen gas in the hydrogenation vessel also affects the reaction rate. It is preferred, in order to achieve a favorable reaction time, that an initial pressure of 3.5 kg/cm 2 is used. For practical reasons, it is also preferred that the reduction be carried out at ambient temperature. ;The reaction time is dependent on a number of factors, including temperature, pressure, concentration of the reaction components and the inherent reactivity of the reagents. Under the above reaction conditions, the conversion is complete within 12 to 24 hours. The product is isolated by filtering the used catalyst and removing the solvent in a vacuum. The remaining material is then treated with water, and the product is isolated from non-basic materials by extraction of the basic product from water at varying pH values as described above. When the lower alkanol solvent is methanol, as mentioned above, substantial solvolysis of any alkanoyl group in the 2' position occurs. In order to avoid the removal of such a group, it is preferred that isopropanol is used as solvent for the reaction. Another synthesis route to 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A antibacterial agents of formula IV comprises first converting the ketones of formula IV<1> (Y' =0) into an oxime or oxime derivative, i.e. Y' = N-OH and N-O-Cl CH-,J, followed by reduction of the oxime or its derivative. ;Reduction of the ketone derivatives (Y<1> = N-OH or N-O-Cit CH-,j) ;0 is carried out by catalytic hydrogenation in which a solution of the oxime or a derivative thereof in lower alkanol, such as isopropanol, and Raney nickel -catalyst is shaken in a hydrogen atmosphere at an initial pressure of o 70 kg/cm 2 at room temperature overnight. Filtration of the spent catalyst followed by removal of the solvent from the filtrate leads to the isolation of the desired 4"-deoxy-4"-amino antibacterial agent of formula IV. If methanol is used as solvent in this reduction, solvolysis of a 2'-alkanoyl group is likely. To avoid this side reaction, isopropanol is used. When utilizing the chemotherapeutic effect of the compounds of the formulas III and IV which form salts, it is of course preferred to use pharmaceutically acceptable salts. Although water insolubility, high toxicity or lack of crystalline nature may render certain salts unsuitable or less desirable for use as such for a given pharmaceutical purpose, the water insoluble or toxic salts may be converted into the corresponding pharmaceutically acceptable bases by cleavage of the salt as described above, or alternatively they can be converted to any desired pharmaceutically acceptable acid addition salt. Examples of acids having pharmaceutically acceptable anions are hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, sulfuric acid, sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, gluconic acid and aspartic acid. As previously stated, the stereochemistry of the starting materials leading to the antibacterial agents is the same as in the natural material. The oxidation of the 4"-hydroxyl group to a ketone and the subsequent conversion of the ketone to the 4"-amines enables the stereochemistry of the 4"-substituent to change from what it was in the natural product. When the compounds IV (Y'=0 ) and III<*> (Y"=0) are converted to amines by one of the methods described above, it is thus possible that two epimeric amines are formed. Experimentally, it has been observed that both epimeric amines are present in the final product in varying proportions depending on the choice of synthesis method. If the isolated product consists predominantly of one of the epimers,
kan denne epimer renses ved gjentatt omkrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel til et konstant smeltepunkt. Den annen epimer, den som er til stede i mindre mengder i det opprinnelig isolerte, faste materiale, er det overveiende produkt i moderluten. Den kan utvinnes fra denne ved metoder som er kjent for fagfolk, f.eks. ved inndampning av moderluten og gjentatt omkrystallisering av residuet til et produkt med konstant smeltepunkt. this epimer can be purified by repeated recrystallization from a suitable solvent to a constant melting point. The second epimer, the one present in smaller amounts in the initially isolated solid material, is the predominant product in the mother liquor. It can be extracted from this by methods known to those skilled in the art, e.g. by evaporation of the mother liquor and repeated recrystallization of the residue to a product with a constant melting point.
Selv om blandingen av epimerer kan separeres ved i og for seg kjente metoder, er det av praktiske grunner hensiktsmessig å anvende blandingen slik som den isoleres fra reaksjonsblandingen. Det er imidlertid ofte hensiktsmessig å rense blandingen av Although the mixture of epimers can be separated by methods known per se, for practical reasons it is appropriate to use the mixture as it is isolated from the reaction mixture. However, it is often appropriate to clean the mixture off
epimerer ved minst én omkrystallisering fra et passende oppløsnings-middel, ved å underkaste den kolonne- eller høytrykk-væske-kromatografi eller oppløsningsmiddel-fordeling eller ved utgnidning i et passende oppløsningsmiddel. Denne rensning som ikke nødvendig-vis adskiller epimerene, fører til fjernelse av slike fremmede materialer som utgangsmaterialer og uønskede biprodukter. epimer by at least one recrystallization from a suitable solvent, by subjecting it to column or high pressure liquid chromatography or solvent partitioning or by trituration in a suitable solvent. This purification, which does not necessarily separate the epimers, leads to the removal of such foreign materials as starting materials and unwanted by-products.
Den absolutte stereokjemiske fastleggelse av epimerene er ikke fullført. Begge epimerer av en gitt forbindelse oppviser imidlertid den samme type aktivitet, f.eks. som antibakterielle midler. The absolute stereochemical determination of the epimers has not been completed. However, both epimers of a given compound exhibit the same type of activity, e.g. as antibacterial agents.
De nye 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A derivater oppviser in vitro aktivitet mot forskjellige Gram-positive mikroorganismer, f.eks. Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes, og mot visse Gram-negative mikroorganismer slik som de som har sfærisk eller ellipsoid.form (cocci). Deres aktivitet påvises lett ved in vitro forsøk mot forskjellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusjonsmedium ved den vanlige dobbelte seriefortynnings-teknikk. Deres in vitro aktivitet gjør dem nyttige for lokal anvendelse i form av salver, kremer o.l., for steriliseringsformål, f.eks. sykeromsutstyr, og som industrielle antimikrobielle midler, f.eks. for vannbehandling, slimkontroll, maling- og trekonservering. The new 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A derivatives show in vitro activity against various Gram-positive microorganisms, e.g. Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes, and against certain Gram-negative microorganisms such as those that have a spherical or ellipsoid shape (cocci). Their activity is easily demonstrated by in vitro tests against various microorganisms in a brain-heart infusion medium by the usual double serial dilution technique. Their in vitro activity makes them useful for local application in the form of ointments, creams, etc., for sterilization purposes, e.g. hospital equipment, and as industrial antimicrobial agents, e.g. for water treatment, slime control, paint and wood preservation.
For in vitro bruk, f.eks. for lokal administrering, vil For in vitro use, e.g. for local administration, will
det ofte være hensiktsmessig å blande det utvalgte produkt med et farmasøytisk godtagbart bæremiddél så som en vegetabilsk olje eller mineralolje eller en bløtgjørende krem. Likeledes kan produktene oppløses eller dispergeres i flytende bæremidler eller oppløsnings-midler så som vann, alkohol, glykoler eller blandinger derav eller andre farmasøytisk godtagbare inerte medier, dvs. medier som ikke har noen skadelig virkning på den aktive bestanddel. For slike formål vil det vanligvis være godtagbart å anvende konsentrasjoner av de aktive bestanddeler på fra ca. 0,01 til ca. 10 vekt%, basert på det totale preparat. it is often appropriate to mix the selected product with a pharmaceutically acceptable carrier such as a vegetable oil or mineral oil or an emollient cream. Likewise, the products can be dissolved or dispersed in liquid carriers or solvents such as water, alcohol, glycols or mixtures thereof or other pharmaceutically acceptable inert media, i.e. media that have no harmful effect on the active ingredient. For such purposes, it will usually be acceptable to use concentrations of the active ingredients of from approx. 0.01 to approx. 10% by weight, based on the total preparation.
Dessuten er mange av de nye forbindelser og deres syreaddisjonssalter aktive mot Gram-positive og visse Gram-negative mikroorganismer, f.eks. Pasteurella multocida og Meisseria sicca, Moreover, many of the new compounds and their acid addition salts are active against Gram-positive and certain Gram-negative microorganisms, e.g. Pasteurella multocida and Meisseria sicca,
in vivo ved oral og/eller parenteral administrering på dyr, innbefattet mennesker. Deres in vivo aktivitet er mer begrenset med hensyn til organismer som påvirkes, og bestemmes ved den vanlige metode som omfatter at mus med tilnærmet jevn vekt infiseres med prøveorganismen og derefter behandles oralt eller subkutant med prøveforbindelsen. I praksis gis musene, f.eks. 10, en intraperitoneal innpodning av egnede fortynnede kulturer inneholdende omtrentlig 1 til 10 ganger LD^00 (den laveste konsentrasjon av organismer som er nødvendig for å frembringe 100% dødsfall). Kontrollforsøk foretas samtidig med mus som mottar podestoff i lavere fortynninger som en kontroll på mulige varia-sjoner i styrken av prøveorganismen. Prøveforbindelsen administreres 0,5 time efter innpodning, og gjentas 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus holdes i 4 dager efter den siste behandling, og antall overlevende nedtegnes. in vivo by oral and/or parenteral administration to animals, including humans. Their in vivo activity is more limited with respect to organisms affected, and is determined by the usual method which involves infecting mice of approximately equal weight with the test organism and then treating them orally or subcutaneously with the test compound. In practice, the mice are given, e.g. 10, an intraperitoneal inoculation of suitable diluted cultures containing approximately 1 to 10 times the LD^00 (the lowest concentration of organisms necessary to produce 100% mortality). Control experiments are carried out at the same time with mice that receive inoculum in lower dilutions as a check for possible variations in the strength of the test organism. The test compound is administered 0.5 hour after inoculation, and repeated 4, 24 and 48 hours later. Surviving mice are kept for 4 days after the last treatment, and the number of survivors is recorded.
Når de anvendes in vivo, kan disse nye forbindelser administreres oralt eller parenteralt, f.eks. ved subkutan eller intramuskulær injeksjon, i en dose fra ca. 1 til ca. 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det foretrukne doseområde er fra ca. 5 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og et særlig foretrukket område er fra ca. 5 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. When used in vivo, these new compounds can be administered orally or parenterally, e.g. by subcutaneous or intramuscular injection, in a dose from approx. 1 to approx. 200 mg/kg body weight per day. The preferred dose range is from approx. 5 to approx. 100 mg/kg body weight per day, and a particularly preferred area is from approx. 5 to approx. 50 mg/kg body weight per day.
Bæremidler som er egnet for parenteral injeksjon, kan Carriers suitable for parenteral injection can
enten være vandig, så som vann, isotonisk saltvann, isotonisk dekstrose eller Ringers oppløsning, eller ikke-vandige, så som fete oljer av vegetabilsk opprinnelse (bomullsfrø, jordriøttolje, mais, sesam), dimetylsulfoksyd eller andre ikke-vandige bæremidler som ikke vil påvirke preparatets terapeutiske virkning og er ugiftige i den anvendte mengde (glycerol, propylenglykol, sorbitol). Preparater som er egnet for fremstilling av oppløsninger på stedet før administrering, kan dessuten hensiktsmessig fremstilles. either be aqueous, such as water, isotonic saline, isotonic dextrose or Ringer's solution, or non-aqueous, such as fatty oils of vegetable origin (cottonseed, groundnut oil, corn, sesame), dimethyl sulfoxide or other non-aqueous carriers that will not affect the preparation's therapeutic effect and are non-toxic in the amount used (glycerol, propylene glycol, sorbitol). Preparations which are suitable for the preparation of solutions on the spot before administration can also be appropriately prepared.
Slike preparater kan inneholde flytende fortynningsmidler, f.eks. propylenglykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol osv.; buffermidler, hyaluronidase, lokalbedøvelsesmidler og uorganiske salter for å gi ønskede farmakologiske egenskaper. Disse forbindelser kan også dannes med forskjellige farmasøytisk godtagbare inerte bæremidler innbefattet faste fortynningsmidler, vandige bæremidler og ugiftige organiske oppløsningsmidler, for fremstilling av kapsler, tabletter, piller, pastiller, tørrblandinger, suspensjoner, oppløsninger, eliksirer og parenterale oppløsninger eller suspensjoner. Generelt anvendes forbindelsene i forskjellige doseformer i konsentrasjoner varierende fra ca. 0,5 til ca. 90 vekt% av det totale preparat. Such preparations may contain liquid diluents, e.g. propylene glycol, diethyl carbonate, glycerol, sorbitol, etc.; buffering agents, hyaluronidase, local anesthetics and inorganic salts to provide desired pharmacological properties. These compounds can also be formulated with various pharmaceutically acceptable inert carriers including solid diluents, aqueous carriers and non-toxic organic solvents, for the preparation of capsules, tablets, pills, lozenges, dry mixes, suspensions, solutions, elixirs and parenteral solutions or suspensions. In general, the compounds are used in different dosage forms in concentrations varying from approx. 0.5 to approx. 90% by weight of the total preparation.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere. The following examples shall serve to further illustrate the invention.
Eksempel 1 Example 1
2'- acetyl- 4"- deoksy- 4"- amino- erytromycin A 2'- acetyl- 4"- deoxy- 4"- amino- erythromycin A
En blanding av 14,0 g 2'-acetyl-4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A-O-acetyloksim og 60 g isopropanol-vasket Raney-nikkel i 400 ml isopropanol omrøres i en hvdrogenatmosfære ved et opprinnelig trykk på 70 kg/cm 2 ved romtemperatur. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet konsentreres til et hvitt skum. Residuet oppløses påny i 400 ml isopropanol og blandes med 50 g frisk isopropanol-vasket Raney-nikkel. Hydrogeneringen fortsettes natten over ved romtemperatur og et opprinnelig hydrogentrykk på 70 kg/cm<2>. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet konsentreres i vakuum A mixture of 14.0 g of 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A-O-acetyl oxime and 60 g of isopropanol-washed Raney nickel in 400 ml of isopropanol is stirred in a hydrogen atmosphere at an initial pressure of 70 kg /cm 2 at room temperature. The catalyst is filtered off, and the filtrate is concentrated to a white foam. The residue is re-dissolved in 400 ml of isopropanol and mixed with 50 g of fresh isopropanol-washed Raney nickel. The hydrogenation is continued overnight at room temperature and an initial hydrogen pressure of 70 kg/cm<2>. The catalyst is filtered off, and the filtrate is concentrated in vacuo
til tørrhet for å gi 8,1 g av det ønskede produkt. to dryness to give 8.1 g of the desired product.
Eksempel 2 Example 2
4"- deoksy- 4"- amino- erytromycin A 4"- deoxy- 4"- amino- erythromycin A
En oppløsning av 2,17 g 2'-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A i 50 ml metanol omrøres ved romtemperatur natten over. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, og det gjenværende skum behandles med en blanding av 50 ml kloroform og 50 ml vann. A solution of 2.17 g of 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A in 50 ml of methanol is stirred at room temperature overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the remaining foam is treated with a mixture of 50 ml of chloroform and 50 ml of water.
pH i det vandige lag reguleres til 9,5, og det organiske lag fraskilles. Kloroformlaget behandles med friskt vann, og pH reguleres til 4,0. pH i det sure, vandige lag inneholdende produktet reguleres gradvis til 5, 6, 7, 8 og 9 ved tilsetning av base, idet ekstraksjon foretas ved hver pH med frisk kloroform. Ekstraktene The pH in the aqueous layer is adjusted to 9.5, and the organic layer is separated. The chloroform layer is treated with fresh water, and the pH is adjusted to 4.0. The pH in the acidic, aqueous layer containing the product is gradually adjusted to 5, 6, 7, 8 and 9 by adding base, extraction being carried out at each pH with fresh chloroform. The extracts
ved pH 6 og 7 inneholder hovedmengden av produktet, og disse samles og behandles med frisk vann ved pH 4. Det vandige lag reguleres igjen gjennom pH 5, 6 og 7 og ekstraheres ved hver pH med frisk kloroform. Kloroformekstrakten ved pH 6 tørres over natriumsulfat og konsentreres for å gi 249 mg av produktet som en epimer blanding. NMR (6, CDC13): 3,30 (1H) s, 3,26 (2H) s, 2,30 (6H) s og 1,46 (3H) s. at pH 6 and 7 contains the bulk of the product, and these are collected and treated with fresh water at pH 4. The aqueous layer is regulated again through pH 5, 6 and 7 and extracted at each pH with fresh chloroform. The chloroform extract at pH 6 is dried over sodium sulfate and concentrated to give 249 mg of the product as an epimeric mixture. NMR (6, CDCl 3 ): 3.30 (1H) s, 3.26 (2H) s, 2.30 (6H) s and 1.46 (3H) s.
På tilsvarende måte fremstilles 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A ved metanol-solvolyse av 2<1->propionyl-4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A. In a similar way, 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A is prepared by methanol solvolysis of 2<1->propionyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A.
Eksempel 3 Example 3
4"- deoksy- 4"- amino- erytromycin A 4"- deoxy- 4"- amino- erythromycin A
Til en omrørt oppløsning av 3,0 g 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A i 30 ml metanol under en nitrogenatmosfære settes 3,16 g tørt ammoniumacetat. Efter 5 minutter vaskes 188 mg natriumcyanoborhydrid inn i reaksjonsblandingen med 5 ml metanol, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over. Den lysegule oppløsning helles i 300 ml vann, og pH reguleres til 6,0. Den vandige oppløsning ekstraheres ved pH 6, 7, 7,5, 8, 9 og 10 under anvendelse av 125 ml dietyleter for hver ekstraksjon. Ekstraktene ved pH 8, 9 og 10 samles og vaskes med 125 ml friskt vann. Det fraskilte vandige lag ekstraheres med eter (1 x 100 ml) ved pH 7, etylacetat (1 x 100 ml) ved pH 7, eter (1 x 100 ml) To a stirred solution of 3.0 g of 4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A in 30 ml of methanol under a nitrogen atmosphere is added 3.16 g of dry ammonium acetate. After 5 minutes, 188 mg of sodium cyanoborohydride are washed into the reaction mixture with 5 ml of methanol, and the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The pale yellow solution is poured into 300 ml of water, and the pH is adjusted to 6.0. The aqueous solution is extracted at pH 6, 7, 7.5, 8, 9 and 10 using 125 ml of diethyl ether for each extraction. The extracts at pH 8, 9 and 10 are collected and washed with 125 ml of fresh water. The separated aqueous layer is extracted with ether (1 x 100 ml) at pH 7, ethyl acetate (1 x 100 ml) at pH 7, ether (1 x 100 ml)
ved pH 7,5, etylacetat (1 x 100 ml) ved pH 7,5 og etylacetat (1 x 100 ml) ved pH 8, 9 og 10. Etylacetatekstraktene ved pH 9 at pH 7.5, ethyl acetate (1 x 100 ml) at pH 7.5 and ethyl acetate (1 x 100 ml) at pH 8, 9 and 10. The ethyl acetate extracts at pH 9
og 10 samles, vaskes med en mettet saltoppløsning og tørres over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum gir 30 mg av en epimer blanding av det ønskede produkt som et elfenbensfarvet skum. and 10 are collected, washed with a saturated saline solution and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent in vacuo gives 30 mg of an epimeric mixture of the desired product as an ivory foam.
Eksempel 4 Example 4
4"- deoksy- 4"- amino- erytromycin A ( enkel epimer) 4"- deoxy- 4"- amino- erythromycin A (single epimer)
En oppløsning av 10,0 g av den epimere blanding av 2'-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A i 150 ml metanol omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 72 timer. Oppløsnings-midlet fjernes i vakuum, og residuet oppløses i en omrørt blanding av 150 ml vann og 200 ml kloroform. Det vandige lag kastes, og 150 ml frisk vann tilsettes. pH i det vandige lag reguleres til 5, og kloroformlaget fraskilles. pH i den vandige fase reguleres derefter til 5,5, 6, 7, 8 og 9, idet. ekstraksjon foretas efter hver regulering med 100 ml frisk kloroform. Kloroformekstraktene fra pH 6, 7 og 8 samles, vaskes suksessivt med vann og en mettet saltoppløsning og tørres over natriumsulfat. Fjernelse av opp-løsningsmidlet under redusert trykk gir 2,9 g av en epimer blanding av 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A. En 1,9 g prøve av blandingen utgnis med dietyleter som medfører at noe av de uoppløste skum krystalliserer. Det faste stoff filtreres og tørres for å gi 67 mg av en enkel epimer av 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A, A solution of 10.0 g of the epimeric mixture of 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A in 150 ml of methanol is stirred at room temperature under nitrogen for 72 hours. The solvent is removed in vacuo, and the residue is dissolved in a stirred mixture of 150 ml of water and 200 ml of chloroform. The aqueous layer is discarded, and 150 ml of fresh water is added. The pH in the aqueous layer is adjusted to 5, and the chloroform layer is separated. The pH in the aqueous phase is then adjusted to 5.5, 6, 7, 8 and 9, whereby extraction is carried out after each adjustment with 100 ml of fresh chloroform. The chloroform extracts from pH 6, 7 and 8 are combined, washed successively with water and a saturated saline solution and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gives 2.9 g of an epimeric mixture of 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A. A 1.9 g sample of the mixture is triturated with diethyl ether which results in some of the undissolved foam crystallizes. The solid is filtered and dried to give 67 mg of a single epimer of 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A,
sm.p. 140-147°C. sm.p. 140-147°C.
Eksempel 5 Example 5
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"- amino- erytromycin A- 6, 9- hemiketal ll- acetyl- 4"- deoxy- 4"- amino- erythromycin A- 6, 9- hemiketal
Til en omrørt oppløsning av 4,4 g ll-acetyl-4"-deoksy-4"-okso-ervtromycin A-6,9-hemiketal og 4,38 g ammoniumacetat i 75 ml metanol settes 305 mg 85%ig natriumcyanoborhydrid. Efter omrøring ved romtemperatur natten over helles reaksjonsblandingen i 300 ml vann hvortil derefter settes 250 ml kloroform. Det vandige lags pH reguleres til 9,8, og kloroformlaget fraskilles. Det vandige lag ekstraheres igjen med kloroform, og kloroformekstraktene samles, tørres over natriumsulfat og konsentreres til et hvitt skum. Det gjenværende skum oppløses i en omrørt blanding av 125 ml vann og 305 mg of 85% sodium cyanoborohydride is added to a stirred solution of 4.4 g of 11-acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-ervthromycin A-6,9-hemiketal and 4.38 g of ammonium acetate in 75 ml of methanol. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture is poured into 300 ml of water to which 250 ml of chloroform is then added. The pH of the aqueous layer is adjusted to 9.8, and the chloroform layer is separated. The aqueous layer is extracted again with chloroform, and the chloroform extracts are combined, dried over sodium sulfate, and concentrated to a white foam. The remaining foam is dissolved in a stirred mixture of 125 ml of water and
125 ml frisk kloroform, og pH reguleres til 4,9. Kloroformen fraskilles og kastes, og det vandige lag reguleres til pH 5, 6, 7 125 ml of fresh chloroform, and the pH is adjusted to 4.9. The chloroform is separated and discarded, and the aqueous layer is adjusted to pH 5, 6, 7
og 8, idet det efter hver regulering ekstraheres med frisk kloroform. Ekstraktene fra det vandige lag ved pH 6 og 7 samles, vaskes med en mettet saltoppløsning og tørres over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet gir 1,72 g av det ønskede produkt som et hvitt skum. Produktet oppløses i en minimal mengde dietyleter og behandles derefter med heksan til uklarhet. Det dannede krystallinske produkt filtreres og tørres, 1,33 g, sm.p. 204,5-206,5°C. and 8, extracting with fresh chloroform after each adjustment. The extracts from the aqueous layer at pH 6 and 7 are collected, washed with a saturated salt solution and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent gives 1.72 g of the desired product as a white foam. The product is dissolved in a minimal amount of diethyl ether and then treated with hexane until cloudy. The crystalline product formed is filtered and dried, 1.33 g, m.p. 204.5-206.5°C.
NMR (6, CDC13): 3,31 (2H) s, 3,28 (1H) s, 2,31 (6H) s, 2,11 (3H) s og 1,5 (3H) s. NMR (6, CDCl 3 ): 3.31 (2H) s, 3.28 (1H) s, 2.31 (6H) s, 2.11 (3H) s and 1.5 (3H) s.
Eksempel b Example b
4"- deoksy- 4"- amino- erytromycin A- 6, 9- hemiketal- 11, 12- karbonatester 4"- deoxy- 4"- amino- erythromycin A- 6, 9- hemiketal- 11, 12- carbonate ester
Til 189 g 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A-6,9-hemiketal-11,12-karbonatester i 1200 ml metanol ved romtemperatur settes under omrøring 19 3 g ammoniumacetat. Efter 5 minutter avkjøles den resulterende oppløsning til ca. -5°C og behandles derefter med 13,4 g 85%ig natriumcyanoborhydrid i 200 ml metanol over en til-setningsperiode på 45 minutter. Kjølebadet fjernes, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen reduseres i volum til 800 ml i vakuum og settes til en omrørt blanding av 1800 ml vann og 900 ml kloroform. pH reguleres fra 6,2 til 4,3 med 6N saltsyre, og kloroformlaget fraskilles. Kloroformen blandes med 1 liter vann, og pH reguleres til 9,5. To 189 g of 4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester in 1200 ml of methanol at room temperature, 19 3 g of ammonium acetate are added while stirring. After 5 minutes, the resulting solution is cooled to approx. -5°C and then treated with 13.4 g of 85% strength sodium cyanoborohydride in 200 ml of methanol over an addition period of 45 minutes. The cooling bath is removed, and the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is reduced in volume to 800 ml in vacuo and added to a stirred mixture of 1800 ml of water and 900 ml of chloroform. The pH is adjusted from 6.2 to 4.3 with 6N hydrochloric acid, and the chloroform layer is separated. The chloroform is mixed with 1 liter of water, and the pH is adjusted to 9.5.
Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi 174 g av et hvitt skum. Det gjenværende materiale oppløses i en blanding av 1 liter vann og 500 ml etylacetat, og pH reguleres til 5,5. Etylacetatlaget fraskilles, og det vandige lag reguleres til pH 5,7 og 9,5 suksessivt, idet det ekstraheres efter hver pH-regulering med 500 ml frisk etylacetat. Etylacetatekstrakten ved pH 9,5 tørres over natrium-sulf at og konsentreres i vakuum til tørrhet, 130 g. 120 g av det gjenværende skum oppløses i en blanding av 1 liter vann og 1 liter metylenklorid. Det vandige lags pH reguleres suksessivt til 4,4, The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 174 g of a white foam. The remaining material is dissolved in a mixture of 1 liter of water and 500 ml of ethyl acetate, and the pH is adjusted to 5.5. The ethyl acetate layer is separated, and the aqueous layer is adjusted to pH 5.7 and 9.5 successively, being extracted after each pH adjustment with 500 ml of fresh ethyl acetate. The ethyl acetate extract at pH 9.5 is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to dryness, 130 g. 120 g of the remaining foam is dissolved in a mixture of 1 liter of water and 1 liter of methylene chloride. The pH of the aqueous layer is successively adjusted to 4.4,
4,9 og 9,4, idet det ekstraheres med 1 liter frisk metylenklorid efter hver regulering. Metylenkloridekstrakten ved pH 9,4 tørres over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi 32 g av produktet som et vhitt skum. Krystallisering fra 250 ml aceton-vann (1:1, volum:volum) gir 28,5 g av de krystallinske epimerer. 4.9 and 9.4, extracting with 1 liter of fresh methylene chloride after each adjustment. The methylene chloride extract at pH 9.4 is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 32 g of the product as a white foam. Crystallization from 250 ml of acetone-water (1:1, volume:volume) gives 28.5 g of the crystalline epimers.
NMR 100 Mz (6, CDC13): 5,20 (lH) m, 3,37 (1,5H) s, 3,34 (1,5H) s, 2,36 (6H) s, 1,66 (3H s og 1,41 (3H) s. NMR 100 Mz (6, CDCl 3 ): 5.20 (1H) m, 3.37 (1.5H) s, 3.34 (1.5H) s, 2.36 (6H) s, 1.66 (3H s and 1.41 (3H) s.
Eksempel 1 Example 1
Separering av epimerene av 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-6 , 9- hemiketal- ll, 12- karbonatester Separation of the epimers of 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-6,9-hemiketal-II,12-carbonate esters
På en høytrykk-væskekromatografi-kolonne (1,3 cm x 9 cm) pakket med Gf 254 silikagel som er impregnert med formamid og elueres med kloroform, tilføres 200 mg av en blanding av epimerene. On a high pressure liquid chromatography column (1.3 cm x 9 cm) packed with Gf 254 silica gel impregnated with formamide and eluted with chloroform, 200 mg of a mixture of the epimers is added.
Et trykk på 16,8 kg/cm 2 ved en hastighet på 4,76 ml pr. min., og A pressure of 16.8 kg/cm 2 at a rate of 4.76 ml per min., and
en fraksjonsstørrelse på 10 ml anvendes. Fraksjonene 14 til 21 a fraction size of 10 ml is used. Fractions 14 to 21
og 24 til 36 oppsamles. and 24 to 36 are collected.
Fraksjonene 14 til 21 samles og konsentreres til ca. 50 ml. Vann (50 ml) tilsettes, og pH reguleres til 9,0. Kloroformlaget fraskilles, tørres over natriumsulfat og konsentreres for å gi 106 mg av et hvit skum. Utgnidning med dietyleter bevirker at skummet krystalliserer. Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time blir det krystallinske produkt filtrert og tørret, 31,7 mg, Fractions 14 to 21 are collected and concentrated to approx. 50 ml. Water (50 ml) is added and the pH is adjusted to 9.0. The chloroform layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated to give 106 mg of a white foam. Rubbing with diethyl ether causes the foam to crystallize. After stirring at room temperature for 1 hour, the crystalline product is filtered and dried, 31.7 mg,
sm.p. 194-196°C. sm.p. 194-196°C.
NMR 100 Mz (6, CDC13): 5,24 (1H) d, 5,00 (1H) t, 3,40 (3H) s, NMR 100 Mz (6, CDCl 3 ): 5.24 (1H) d, 5.00 (1H) t, 3.40 (3H) s,
2,40 (6H) s, 1,66 (3H) s og 1,40 (3H) S. 2.40 (6H) s, 1.66 (3H) s and 1.40 (3H) S.
Fraksjonene 24 til 36 samles og opparbeides som beskrevet ovenfor for å gi 47,1 mg produkt som et hvitt skum, som er identisk med materialet fra eksempel 12. Fractions 24 to 36 are collected and worked up as described above to give 47.1 mg of product as a white foam, which is identical to the material from Example 12.
Eksempel 8 Example 8
Til en suspensjon av 11,1 g 2'-acetyl-4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A-6,9-hemiketal-ll,12-karbonatester i 300 ml isopropanol ved romtemperatur settes under omrøring 10,7 g ammoniumacetat. Efter 5 minutter tilsettes 747 mg natriumcyanoborhydrid i 130 ml isopropanol over en periode på 30 minutter, og den resulterende reaksjonsblanding omrøres ved romtemperatur natten over. Den blekgule oppløsning helles i 1100 ml vann hvortil det derefter settes 400 ml dietyleter. pH reguleres til 4,5, og eterlaget fraskilles. Det vandige lag gjøres basisk til pH 9,5 og ekstraheres (2 x 500 ml) med kloroform. Kloroformekstraktene samles, tørres over natriumsulfat og konsentreres for å gi 7,5 g av et gult skum. Omkrystallisering av det gjenværende materiale fra dietyleter gir 1,69 g som beholdes sammen med moderluten. To a suspension of 11.1 g of 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester in 300 ml of isopropanol at room temperature, while stirring, add 10.7 g ammonium acetate. After 5 minutes, 747 mg of sodium cyanoborohydride in 130 ml of isopropanol are added over a period of 30 minutes, and the resulting reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The pale yellow solution is poured into 1100 ml of water to which 400 ml of diethyl ether is then added. The pH is adjusted to 4.5, and the ether layer is separated. The aqueous layer is basified to pH 9.5 and extracted (2 x 500 ml) with chloroform. The chloroform extracts are combined, dried over sodium sulfate and concentrated to give 7.5 g of a yellow foam. Recrystallization of the remaining material from diethyl ether gives 1.69 g which is retained with the mother liquor.
Moderluten behandles med 75 ml vann, og pH reguleres til 5,0. Eterlaget erstattes med 75 ml frisk eter, og pH reguleres til 5,4. Eterlaget erstattes med etylacetat, og pH heves til 10. Det basiske, vandige lag ekstraheres med etylacetat (2 x 75 ml), The mother liquor is treated with 75 ml of water, and the pH is adjusted to 5.0. The ether layer is replaced with 75 ml of fresh ether, and the pH is adjusted to 5.4. The ether layer is replaced with ethyl acetate, and the pH is raised to 10. The basic, aqueous layer is extracted with ethyl acetate (2 x 75 ml),
og den første etylacetatekstrakt tørres over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Det gjenværende skum (1,96 g) settes til en blanding av 75 ml vann og 50 ml dietyleter, og pH reguleres til 5,05. Eteren fraskilles, og det vandige lag reguleres suksessivt til pH 5,4, 6,0, 7,05 og 8,0, idet ekstraksjon foretas efter hver pH-regulering med 50 ml frisk dietyleter. pH reguleres til slutt til 9,7, og det vandige lag ekstraheres med 50 ml etylacetat. Eterekstrakten fra pH 6,0 blandes med 75 ml vann, og pH reguleres til 9,7. Eterlaget fraskilles, tørres og konsentreres i vakuum for å gi 460 mg av et hvitt skum. and the first ethyl acetate extract is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The remaining foam (1.96 g) is added to a mixture of 75 ml of water and 50 ml of diethyl ether, and the pH is adjusted to 5.05. The ether is separated, and the aqueous layer is adjusted successively to pH 5.4, 6.0, 7.05 and 8.0, extraction being carried out after each pH adjustment with 50 ml of fresh diethyl ether. The pH is finally adjusted to 9.7, and the aqueous layer is extracted with 50 ml of ethyl acetate. The ether extract from pH 6.0 is mixed with 75 ml of water, and the pH is adjusted to 9.7. The ether layer is separated, dried and concentrated in vacuo to give 460 mg of a white foam.
NMR 100 Mz (6, CDC13): 5,20 (1H) t, 3,43 (2H) s, 3,40 (1H) s, NMR 100 Mz (6, CDCl 3 ): 5.20 (1H) h, 3.43 (2H) s, 3.40 (1H) s,
2,38 (6H) s, 2,16 (3H) s, 1,70 (3H) s og 1,54 (3H). 2.38 (6H) s, 2.16 (3H) s, 1.70 (3H) s and 1.54 (3H).
NMR-dataene viser at produktet er epimerer av 2'-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-6,9-hemiketal-11,12-karbonat- The NMR data show that the product is epimer of 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate-
ester. ester.
Den ovenfor angitte mengde på 1,69 g restprodukt oppløses The above stated amount of 1.69 g of residual product is dissolved
i en blanding av 75 ml vann og 75 ml dietyleter, og pH reguleres til 4,7. Eteren fraskilles, og det vandige lag ekstraheres videre med frisk eter (75 ml) ved pH 5,05 og 5,4, og med etylacetat in a mixture of 75 ml of water and 75 ml of diethyl ether, and the pH is adjusted to 4.7. The ether is separated, and the aqueous layer is further extracted with fresh ether (75 ml) at pH 5.05 and 5.4, and with ethyl acetate
(2 x 75 ml) ved pH 9,7. De samlede etylacetatekstraktef- tørres (2 x 75 ml) at pH 9.7. The combined ethyl acetate extracts are dried
over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi 1,26 g hvitt skum. Krystallisering av dette gjenværende materiale gir 411 mg produkt, sm.p. 193-196°C (spaltning). Moderluten konsentreres til tørrhet, og residuet oppløses i varm etylacetat. Oppløsningen får stå natten over ved romtemperatur. De krystallinske, faste stoffer som utfelles, filtreres og tørres, 182 mg, over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 1.26 g of white foam. Crystallization of this remaining material gives 411 mg of product, m.p. 193-196°C (decomposition). The mother liquor is concentrated to dryness, and the residue is dissolved in hot ethyl acetate. The solution is allowed to stand overnight at room temperature. The crystalline solids which are precipitated, filtered and dried, 182 mg,
sm.p. 198-202°C (spaltning) for å gi ytterligere produkt. sm.p. 198-202°C (dec) to give additional product.
NMR 100 Mz (6, CDC13): 5,10 (1H) t, 3,34 (2H) s, 3,30 (1H) s, NMR 100 Mz (6, CDCl 3 ): 5.10 (1H) h, 3.34 (2H) s, 3.30 (1H) s,
2,30 (6H) s, 2,08 (3H) s, 1,62 (3H) s og 1,48 (3H) s. 2.30 (6H) s, 2.08 (3H) s, 1.62 (3H) s and 1.48 (3H) s.
NMR-dataene viser at produktet er epimerene av 2'-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-11,12-karbonatester. The NMR data show that the product is the epimers of 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-11,12-carbonate esters.
På tilsvarende måte, når eksempel 8 gjentas, ved å Similarly, when example 8 is repeated, by
starte med 2<1->propionyl-4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A-6,9-hemiketal-11,12-karbonatester, oppnår man 2'-propionyl-4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-6,9-hemiketal-ll,12-karbonatester og 2<1->propiony1-4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-11,12-karbonatester. starting with 2<1->propionyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester, one obtains 2'-propionyl-4"-deoxy-4"-amino -erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester and 2<1->propiony1-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-11,12-carbonate ester.
Eksempel 9 Example 9
En oppløsning av 400 mg 2'-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-6,9-hemiketal-11,12-karbonatester i 20 ml metanol omrøres natten over ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen nelles i 100 ml vann, fulgt av tilsetning av 50 ml etylacetat. A solution of 400 mg of 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester in 20 ml of methanol is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is poured into 100 ml of water, followed by the addition of 50 ml of ethyl acetate.
pH reguleres til 9,5, og den organiske fase fraskilles. Ekstraksjonen gjentas igjen med 50 ml frisk etylacetat. De samlede etylacetat-ekstrakter tørres over natriumsulfat og konsentreres for å gi 392 mg av et hvitt skum. Utgnidning med dietyleter og skrapning med en glasstav medfører krystallisasjon. Efter henstand ved romtemperatur i 30 minutter filtreres de krystallinske, faste stoffer og tørres, 123 mg, og moderluten beholdes. Produktet er identisk ved NMR med materialet fremstilt i eksempel li. The pH is adjusted to 9.5, and the organic phase is separated. The extraction is repeated again with 50 ml of fresh ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are dried over sodium sulfate and concentrated to give 392 mg of a white foam. Rubbing with diethyl ether and scraping with a glass rod causes crystallization. After standing at room temperature for 30 minutes, the crystalline solids are filtered and dried, 123 mg, and the mother liquor is retained. The product is identical by NMR to the material prepared in example li.
NMR 100 Mz (6, CDC13) : 3,26 (3H) s, 2,32 (6H) s, 1,61 (3H) s og NMR 100 Mz (6, CDCl 3 ) : 3.26 (3H) s, 2.32 (6H) s, 1.61 (3H) s and
1,44 (3H) s. 1.44 (3H) p.
NMR-dataene viser at det krystallinske produkt er en enkel epimer av 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-11,12-karbonatester. The NMR data show that the crystalline product is a single epimer of 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-11,12-carbonate ester.
Den oppbevarte moderlut konsentreres i vakuum for å gi The retained mother liquor is concentrated in vacuo to give
244 mg av et hvitt skum. 244 mg of a white foam.
Produktet er identisk med materialet fra eksempel 6.The product is identical to the material from example 6.
NMR-dataene viser at dette produkt er en blanding av epimerene av 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-6,9-hemiketal-ll,12-karbonatester og er identisk med produktet ifølge eksempel 6. The NMR data show that this product is a mixture of the epimers of 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester and is identical to the product of Example 6.
Eksempel, 1Q Example, 1Q
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 9 gir metanolyse av 2'-propionyl-4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-6,9-hemiketal-ll,12-karbonatester, 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-11,12-karbonatester og 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-6,9-hemiketal-ll, 12-karbonatester. By a method similar to that described in Example 9, methanolysis of 2'-propionyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester, 4"-deoxy-4 "-amino-erythromycin A-11,12-carbonate ester and 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester.
Eksempel n Example n
8 g av den epimere blanding av 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-ll,12-karbonatester fra det ikke-krystallinske produkt fra eksempel 19 oppløses i 50 ml dietyleter. Produktet bringes til å krystallisere ved skrapning med en glasstav. Efter 20 minutters omrøring blir det krystallinske produkt filtrert og tørret, 1,91 g, sm.p. 198,5-200°C. 8 g of the epimeric mixture of 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-11,12-carbonate ester from the non-crystalline product from Example 19 are dissolved in 50 ml of diethyl ether. The product is brought to crystallize by scraping with a glass rod. After stirring for 20 minutes, the crystalline product is filtered and dried, 1.91 g, m.p. 198.5-200°C.
NMR 100 Mz (6, CDC13): 3,26 (3H) s, 2,30 (6H) s, 1,61 (3H) s og 1,45 (3H) s. NMR 100 Mz (6, CDCl 3 ): 3.26 (3H) s, 2.30 (6H) s, 1.61 (3H) s and 1.45 (3H) s.
NMR-dataene viser at det krystallinske produkt er en enkel epimer av 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-ll,12-karbonatester og er identisk med ketonproduktet fra eksempel g. The NMR data show that the crystalline product is a single epimer of 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-11,12-carbonate ester and is identical to the ketone product from example g.
Eksempel 12 Example 12
1 g av epimeren fra eksempel n oppløses i 20 ml aceton 1 g of the epimer from example n is dissolved in 20 ml of acetone
og oppvarmes ved dampbad-temperaturer inntil kokepunktet nås. and heated at steam bath temperatures until the boiling point is reached.
Vann (25 ml) tilsettes, og den resulterende oppløsning omrøres ved romtemperatur. Efter 1 times omrøring blir det dannede bunnfall filtrert og tørret for å gi 581 mg, sm.p. 147-149°C. Water (25 ml) is added and the resulting solution is stirred at room temperature. After stirring for 1 hour, the precipitate formed is filtered and dried to give 581 mg, m.p. 147-149°C.
NMR 100 Mz (6, CDC13): 5,12 (1H) d, 3,30 (3H) s, 2,30 (6H) s, NMR 100 Mz (6, CDCl 3 ): 5.12 (1H) d, 3.30 (3H) s, 2.30 (6H) s,
1,62 (3H) s og 1,36 (3H) s. 1.62 (3H) s and 1.36 (3H) s.
NMR-dataene viser at produktet er en enkel epimer av 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-6,9-hemiketal-ll,12-karbonatester og er identisk med epimeren i fraksjonene 24-36 i eksempel 7, The NMR data show that the product is a single epimer of 4"-deoxy-4"-amino-erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester and is identical to the epimer in fractions 24-36 of Example 7,
Eksempel 13 Example 13
4"- deoksy- 4"- amino- erytromycin A 4"- deoxy- 4"- amino- erythromycin A
20 g 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A, 31,6 g ammonium- 20 g of 4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A, 31.6 g of ammonium
acetat og 10 g 10% palladium-på-trekull i 200 ml metanol ristes ved omgivelsestemperatur i en hydrogenatmosfære med et opprinnelig trykk på 3,5 kg/cm 2natten over. Den brukte katalysator filtreres, acetate and 10 g of 10% palladium-on-charcoal in 200 ml of methanol are shaken at ambient temperature in a hydrogen atmosphere with an initial pressure of 3.5 kg/cm 2 overnight. The spent catalyst is filtered,
og filtratet konsentreres til tørrhet i vakuum. Residuet fordeles mellom vann-kloroform ved pH 5,5. Det vandige lag fraskilles, and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The residue is distributed between water and chloroform at pH 5.5. The aqueous layer is separated,
pH reguleres til 9,6, og kloroform tilsettes. Det organiske lag fraskilles, tørres over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk til tørrhet. Det gjenværende, hvite skum (19 g) utgnies med 150 ml dietyleter ved romtemperatur i 30 minutter. The pH is adjusted to 9.6, and chloroform is added. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The remaining white foam (19 g) is triturated with 150 ml of diethyl ether at room temperature for 30 minutes.
De resulterende faste stoffer filtreres og tørres for å gi 9,45 g The resulting solids are filtered and dried to give 9.45 g
av en enkel epimer som ikke kan skjelnes fra den som ble fremstilt i eksempel 4. of a single epimer indistinguishable from that prepared in Example 4.
Dietyleter-filtratet konsentreres til tørrhet for å gi The diethyl ether filtrate is concentrated to dryness to give
6,89 g produkt bestående av den annen epimer pluss noen forurensninger. 6.89 g of product consisting of the second epimer plus some impurities.
Eksempel 14 Example 14
4"- deoksy- 4"- amino- erytromycin A 4"- deoxy- 4"- amino- erythromycin A
2 g 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A, 3,1 g ammoniumacetat 2 g 4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A, 3.1 g ammonium acetate
og 2,0 g Raney-nikkel i 50 ml metanol ristes ved romtemperatur i en hydrogenatmosæfre ved et opprinnelig trykk pa 3,5 kg/cm<2>and 2.0 g of Raney nickel in 50 ml of methanol are shaken at room temperature in a hydrogen atmosphere at an initial pressure of 3.5 kg/cm<2>
natten over. Ytterligere 3,16 g ammoniumacetat og 2,0 g Raney-nikkel tilsettes, og hydrogeneringen fortsettes i ytterligere 5 timer. De faste stoffer frafiltreres, og filtratet konsentreres til tørr-het i vakuum. Residuet settes under omrøring til en blanding av vann og kloroform, og pH reguleres fra 6,4 til 5,5. Den vandige fase fraskilles, pH reguleres til 9,6, og frisk kloroform tilsettes. Kloroformekstrakten fraskilles, tørres over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi 1,02 g av produktet som et gult skum. Den dominerende isomer har den motsatte konfigurasjon ved 4" i forhold til forbindelsen ifølge eksempel 4 . overnight. An additional 3.16 g of ammonium acetate and 2.0 g of Raney nickel are added and the hydrogenation is continued for another 5 hours. The solids are filtered off, and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The residue is stirred into a mixture of water and chloroform, and the pH is adjusted from 6.4 to 5.5. The aqueous phase is separated, the pH is adjusted to 9.6, and fresh chloroform is added. The chloroform extract is separated, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 1.02 g of the product as a yellow foam. The dominant isomer has the opposite configuration at 4" compared to the compound according to example 4.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76548077A | 1977-02-04 | 1977-02-04 | |
US05/856,479 US4150220A (en) | 1977-02-04 | 1977-12-01 | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO780389L NO780389L (en) | 1978-08-07 |
NO146472B true NO146472B (en) | 1982-06-28 |
NO146472C NO146472C (en) | 1982-10-06 |
Family
ID=27117613
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO780389A NO146472C (en) | 1977-02-04 | 1978-02-03 | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ERYTHROMYCIN DERIVATIVES |
NO811913A NO150484C (en) | 1977-02-04 | 1981-06-05 | INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF ANTIBACTERYLY ACTIVE ERYTHROMYCINE DERIVATIVES |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO811913A NO150484C (en) | 1977-02-04 | 1981-06-05 | INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF ANTIBACTERYLY ACTIVE ERYTHROMYCINE DERIVATIVES |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5827798B2 (en) |
AR (1) | AR222147A1 (en) |
AU (1) | AU501298B1 (en) |
BG (2) | BG32718A3 (en) |
CA (1) | CA1106367A (en) |
CH (1) | CH628906A5 (en) |
CS (1) | CS221801B2 (en) |
DD (1) | DD140048A5 (en) |
DE (1) | DE2804507C2 (en) |
DK (1) | DK148036C (en) |
ES (2) | ES466057A1 (en) |
FI (1) | FI780354A (en) |
FR (2) | FR2379550A1 (en) |
GB (2) | GB1585316A (en) |
GR (1) | GR68691B (en) |
HU (1) | HU182559B (en) |
IE (1) | IE46661B1 (en) |
IL (2) | IL53968A0 (en) |
IT (1) | IT1094209B (en) |
LU (1) | LU79004A1 (en) |
NL (1) | NL176174C (en) |
NO (2) | NO146472C (en) |
NZ (1) | NZ186385A (en) |
PH (2) | PH14421A (en) |
PL (1) | PL116228B1 (en) |
PT (1) | PT67568B (en) |
RO (4) | RO79686A7 (en) |
SE (2) | SE445223B (en) |
SU (1) | SU927122A3 (en) |
YU (3) | YU40913B (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133950A (en) * | 1978-01-03 | 1979-01-09 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters |
US4124755A (en) * | 1978-01-03 | 1978-11-07 | Pfizer Inc. | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives |
US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
HN1998000074A (en) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | DERIVATIVES FROM MACROLIDES C-4 SUBSTITUTED |
US6407074B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-06-18 | Pfizer Inc | C-4″-substituted macrolide derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3836519A (en) * | 1973-05-04 | 1974-09-17 | Abbott Lab | Sulfonyl derivatives of erythromycin |
US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
-
1978
- 1978-01-10 SE SE7800270A patent/SE445223B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-01-13 PH PH20662A patent/PH14421A/en unknown
- 1978-01-17 ES ES466057A patent/ES466057A1/en not_active Expired
- 1978-01-18 AR AR270752A patent/AR222147A1/en active
- 1978-01-18 YU YU73/78A patent/YU40913B/en unknown
- 1978-01-23 PT PT67568A patent/PT67568B/en unknown
- 1978-01-31 CH CH106178A patent/CH628906A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 CS CS78703A patent/CS221801B2/en unknown
- 1978-02-02 DE DE2804507A patent/DE2804507C2/en not_active Expired
- 1978-02-02 CA CA296,037A patent/CA1106367A/en not_active Expired
- 1978-02-02 GB GB34309/79A patent/GB1585316A/en not_active Expired
- 1978-02-02 GR GR55330A patent/GR68691B/el unknown
- 1978-02-02 GB GB4165/78A patent/GB1585315A/en not_active Expired
- 1978-02-02 RO RO78101650A patent/RO79686A7/en unknown
- 1978-02-02 RO RO78101651A patent/RO79687A7/en unknown
- 1978-02-02 RO RO7893080A patent/RO77345A/en unknown
- 1978-02-02 RO RO105255A patent/RO81622B/en unknown
- 1978-02-03 IL IL53968A patent/IL53968A0/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 BG BG038579A patent/BG32718A3/en unknown
- 1978-02-03 DK DK51878A patent/DK148036C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 NZ NZ186385A patent/NZ186385A/en unknown
- 1978-02-03 BG BG040069A patent/BG33159A3/en unknown
- 1978-02-03 FR FR7803066A patent/FR2379550A1/en active Granted
- 1978-02-03 DD DD78203547A patent/DD140048A5/en unknown
- 1978-02-03 PL PL1978204428A patent/PL116228B1/en unknown
- 1978-02-03 SU SU782573754A patent/SU927122A3/en active
- 1978-02-03 IE IE239/78A patent/IE46661B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 HU HU78PI611A patent/HU182559B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 NL NLAANVRAGE7801262,A patent/NL176174C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 LU LU79004A patent/LU79004A1/en unknown
- 1978-02-03 JP JP53011352A patent/JPS5827798B2/en not_active Expired
- 1978-02-03 AU AU32990/78A patent/AU501298B1/en not_active Expired
- 1978-02-03 FI FI780354A patent/FI780354A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-02-03 NO NO780389A patent/NO146472C/en unknown
- 1978-02-03 IT IT20005/78A patent/IT1094209B/en active
- 1978-07-07 FR FR7820334A patent/FR2385735A1/en active Granted
- 1978-08-08 ES ES472429A patent/ES472429A1/en not_active Expired
- 1978-09-01 PH PH21555A patent/PH16675A/en unknown
-
1981
- 1981-01-27 IL IL61997A patent/IL61997A0/en unknown
- 1981-06-05 NO NO811913A patent/NO150484C/en unknown
-
1983
- 1983-02-07 YU YU265/83A patent/YU40798B/en unknown
- 1983-02-16 SE SE8300870A patent/SE457086B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-21 YU YU2279/83A patent/YU40799B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
EP0638585B1 (en) | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative | |
US6515116B2 (en) | Method of preparing form II crystals of clarithromycin | |
USRE39836E1 (en) | Macrolide antinfective agents | |
NO160261B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING THE THERAPEUTIC ACTIVE COMPOUND N-METHYL-11-AZA-10-DEOKSO-10-DIHYDROERYTROMYCIN A. | |
US5869629A (en) | Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate | |
NO160262B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF EPIMERT AZAHOMOERYTROMYCIN A AND INTERMEDIATE PRODUCT FOR THE PREPARATION OF THIS. | |
US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
NO155932B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE ERYTHROMYCIN DERIVATIVES. | |
DK159853B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR PREPARING 9-DIHYDRO-11,12-O-ISOPROPYLIDENE ERYTHROMYCIN A OR -4AE-EPI-ERYTHROMYCIN A OR 2'-O-ACYLATES THEREOF OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE ACCEPTABLE ACCEPTABLE | |
NO146472B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ERYTHROMYCIN DERIVATIVES | |
NO146711B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OLEANDOMYCIN AND ERYTHROMYCIN DERIVATIVES | |
US6762168B2 (en) | Macrolide antiinfective agents | |
CA1128506A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin a derivatives | |
KR820001217B1 (en) | Process for preparing semi-synthetic 4-erythromycin a derivative | |
FI68404C (en) | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC 4 "DEOXI-4" -AMINOERYTROMYCIN-A DERIVATIVES | |
DK148421B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 4 '' - DEOXY-4 '' - (SUBSTITUTED) AMINO-OLEANDOMYCIN DERIVATIVES OR SALTS THEREOF | |
NO145384B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE OLEANDOMYCIN DERIVATIVES | |
IE46662B1 (en) | Erythromycin a intermediates | |
JPWO2003068792A1 (en) | Method for producing erythromycin A derivative | |
MXPA01010529A (en) | Macrolide antiinfective agents. | |
MXPA98009308A (en) | Derivatives of 3-descladinosa-2, 3-anhydroeritromic | |
MXPA01009379A (en) | Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4, 5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-ona and obtaining a new form of 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
MXPA97005190A (en) | Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra |