PT98369B - Processo para a preparacao de azois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de azois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT98369B
PT98369B PT98369A PT9836991A PT98369B PT 98369 B PT98369 B PT 98369B PT 98369 A PT98369 A PT 98369A PT 9836991 A PT9836991 A PT 9836991A PT 98369 B PT98369 B PT 98369B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
phenyl
hydrogen
radical
nitro
Prior art date
Application number
PT98369A
Other languages
English (en)
Other versions
PT98369A (pt
Inventor
Adalbert Wagner
Bernward Scholkens
Rainer Henning
Hermann Gerhards
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PT98369A publication Critical patent/PT98369A/pt
Publication of PT98369B publication Critical patent/PT98369B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

L. representa C H 2
A presenta invenção refere.....se também a um processa para preparação dos compostos da fórmula geral I, caracterizado por se alquilarem compostos da fórmula geral II (II) na qual RÍ, X, Y e Z têm a n t e r io res., c o rn c o m p o st o s d a f o r rn u 1 a g e r a 1 111 as definições
U.....L.....(0)
(III) na qual I....., A e q têm as definições anteriores, e U representa um grupo de eliminação, se eliminarem de novo grupos de protecção eventualmente.
introduzidos temporariamente, e eventualmente se trans.....
formarem os compostos da fórmula I assim obtidos nos seus sais fisiologicamente toleráveis..
Grupos de eliminação U sao de preferência grupos nuoleófugos (ver Angew.. Chem.. 72 (1960) 71), tais como halogénios, o-tdlueno sulfato, mesilato ou trif lato.,
Processos para preparação dos compostos de partida da fórmula II sao conhecidos, p„e„, da US-4 355 044, EP-A-324 377 e EP-A-323 841..
Outros processos sao descritos in G. Liabble (Chem.. Rev.. 69, 345 (1969)); T. Srodsky (in the Chemistry of the Az ido Group, Wiley, New York, 1971, Pag 331); H.. Warnhoff (in Cornprehensive Heterocyclic Chemistry ,
S.. Katritzky Ed.. , Pergarnon Press, New York (1934)).. Um outro processo parte de derivados da 2 oxirna do ácido 1-cia no
.....glioxilieo, e fornece após redução da oxirna com agentes redutores conhecidos da literatura e adição de compostos rn e r c a p t o ao g r u ρ o n i t r i lo, utiliza n d o p r o t e c ο εί o a d e q u a d os, c o rn ρ o s t o s p r é v i o s q u e elirnin adores de águapodern ser cielizadas de imidazõis. Para o processo de ciclizaçao podem ser utilizados, entre outros, misturas de PCL5 e dirnetilarninopiridina (DMAP), POCI...3 e SOCl-g, e suas misturas corn DMAP..
A oxidação dos compostos tiol de rnodo a obter as respectivas sulfonas e sulfõxidos faz-se de p r e f erê η c i a c o rn á c i d o s p e r o x i d a d os, e rn s o 1 v e n t e s a d e q u a d o s, p.. e.. d i c 1 o r o.....rn e 1 a η o..
grupos de em condições rnodo a obter
Para alquilaçao dos azois da sao adequadas, p.. e.. os respectivos halogenetos, rnesilatos ou trif latos ou trif latos de alquilo, fórrnula II tosilatos,
A preparaçao destes compostos faz--se por processos ern si já conhecidos, p.e.. através de halogenação dos respectivos compostos prévios rnetilados. Para tal, utiliza-se de preferência N-brorno-succinirnicla, ver p.e. J.. Org.. Chern.. 44, 4733 (1979) e Helv.. Chirn.. Acta 82, 2661 (1979).
A alquilaçao faz.....se analogia com os processos conhecidos.
em principio ern derivado azol da fórrnula II é rnetilado p.e.. na presença de urna base. Bases preferidas sao os
21.
τ
hidretos metálicos da fórmula MH, como ρ.. e.. hidreto de litio, de sódio ou de potássio, por exemplo em MDF ou DMSO como solvente, ou alcôxidos metálicos da fórmula MOR, na qual R representa metilo, eti1o, t.....buti1o, sendo a reacçao efectuada no respectivo álcool, em DMF ou DMSO.. Os sais de azóis assim obtidos sao dissolvidos num solvente aprótico como DMF ou DMSO, adicionando depois uma quantidade adequada de reagentes de alquilação..
Uma possibilidade alternativa para a desprotonização dos derivados de azóis ê p.e. a transf ormaçao com carbonato de potássio em DMF ou DMSO..
A preparação princípio de acordo com métodos respectiνos nitri1o com azidas, estanho ou azida de sódio..
dos tetrazóis conhecidos, a p.e. azidas de faz-se em partir dos triaquil......
As transformações fazem-se a temperaturas inferiores â temperatura ambiente até ao ponto de abuliçao da mistura de reacção, de preferência entre +20° e o ponto de ebulição da mistura de reacção, durante aprox. 1 a 10 horas.
Os compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção possuem um efeito antagonista sobre os receptores da angiotensina II, e podem portanto ser utilizados para o tratamento da hipertensão dependente da angiotensina II.. Outras possibilidades de aplicação são a insuficiência cardiaca, a protecção cardíaca, o enfarte de miocárdio, a hipertrofia cardiaca, a arteriosclerose, a nefropatia, o comprometimento da função renal, bem como as doenças cardio-vasculares do cerebro e os ataques isquérnicos transitórios e os ataques de apoplexia..
A renina é um classe aspartil-proteases, que, em e n z i m a p r o t e ó 1 i t i c o d a sequência de diferentes
e s t í rn u 1 o © (d e p 1. e c ç a o d o v o 1 u rn e, f alta de só d 1 o, e s t ::L rn u 1 aça o das receptores β) é secretado na circulação sanguínea antes das células justa-glornerulares do rirn.. Ali, liberta o angiotensinogéneo secretado pelo fígado, o decapeptideo an.....
giotensina I.. Esta é transformada pelo 2angiotensin conver.....
ting enzyrne (ACE) ern an giotensina II.. A an giotensina II desempenha urn papel decisivo na regulação da tensão arterial, pois aumenta a tensão arterial directamente através de contração vascular.. Para além disso, estimula a secreção de aldosterona das supra.....renais, e aurnenta desta forrna, através da inibição da excreção do sódio, o volume extracelular, o que por sua vez contribui para a subida da tensão arterial,.
Os efeitos põs-receptores sao, entre outros, a estimulação da transformação do fosf o·--inositol (libertação de Ca^+) a activa ção da proteina-quinase C e a facilitaçao dos receptores hormonais dependentes de cAMP.
A afinidade dos compostos da formula I relativamente ao receptor da angiotensina II pode ser determinada através da medição da deslocação de ISbj·..,. angiotensina II ou ^H-angiotensina II dos receptores nas membranas da zona glornerulosa das supra-renais de bovino.. Para tal, suspendem-se as membranas preparadas em tampão de pH 7,4.. A fim de evitar a degradação do ligante radioactiva durante a incubação, adiciona-se aprotinina, um inibidor das p e p t i d a d e s.. A d i c i o n a 1 rn e n t e, u t ::i.. 1 i z a m s e a p r o x.. 14000 c p rn de um tracer com uma actividade especifica de 74f TBq/rnrnol (comercializado por Arnessham Buchler) e uma quantidade de protein a receptora que ligue 50 % do tracer.. .A reacção é iniciada através da adição de 50 jil de suspensão das membranas e uma mistura de 100 jjI de tampão + aprotinina; 50 μΐ de tampão corn ou sem angiotensina II ou antagonista do receptor e 50 μΐ de tracer.. Apõs um período de incubação de 60 minutos a 25°C separam.....se o ligante radioactivo livre e
UWWIieWJ
ligado, de ensaio de filtração corn filtros whatrnann GF'IC, nurn oo 1 ector de cé 1 u 1.as S k a tron..
As ligações nao especificas são evitadas através do tratamento dos filtros corn @.t3% de polietilenoarninode pH 0=10 (Sigma, n2 3143), Através da rn edição da ra.....
dioactividade nurn cintilador garna, determina-se a capacidade de deslocação do ligante radio-activo dos receptores.. Os valores de ICfjg), que representa a concentração do inibidor necessária a deslocação de 50% dc ligante, são determinados de acorda corn Oh ern.. et al.. J.. Theor, 131 cl.. 59, 253 (1970), Para os compostos da formula geral I situam-se entre 1x10“4 e lxl0’9 14.
Para determinação do efeito antagonista dos compostos da f õrrnula geral I, pode medir.....se o seu efeito sobre a subida da tensão arterial induzida por angiotensina.....
II na ratazana Sprague.....Dawley narcotizada. Como narcótico utiliza-se tiobarbital sódico (Trapanal, Byl< Gulden) nurna dose de 100 mg/kg i,p„ , As aplicações 1.. v. sao feitas na veia jugular, A tensão arterial é rnedida na artéria carótide. Em primeiro lugar, os animais sao previamente tratadas corn tartarato de pentolínio (100 mg/kg i.. rn.. ), por forma a atingir urn baixo nível de tensão arterial (bloqueio ganglionar). A ANO II (Hipertensina - GIBA) é - aplicada por via i. v.. nurn volume de 0,1 rnl/100 g, corn intervalos de 10 minutos. A dose é de 0,5 j.rg/kg„ Os compostos da fórmula geral I são dissolvidos em água destilada e aplicados por via intravenosa ou intra-duodenal, em doses de 0,1 - 1,10 e 100 mg/kg..
Os compostos da fórmula geral I sao eficazes ern especial numa dosagem de 0,1 ..... 100 rng/kg.
A presente invenção refere.....se tarnbérn a composições farmacêuticas contendo urn composto da fórrnula I e o u t r o s i n g r e d i e n tes a c t i v o s , c orn o p.. e,. d i u r é t i c o s o u
Γ
ingredientes activos anti-inflarnatorios nao esteróide©.. Os compostos da fórmula I podem também ser utilizados como meios de diagnóstico para o sistema renina.....angiotensina.
A s o o rn ρ o s i ç Ó e s f a r rn a c ê u t i. c as con t ê rn u ma quantidade eficaz do ingrediente activo da fórmula geral I e eventualmente outros ingredientes activas, em conjunto com um e x c i p i e n t e 1 η o r g â n i c o o u o r g â η 1 c o f a r rn a c e u t i c a rn e n t e tolerável. A aplicação pode ser feita por via intranasal, intravenosa, subcutânea ou perorai... A dose do ingrediente activo depende da espécie do animal de sangue quente, da sua idade e da forma de aplicação.,
As composições farmacêuticas a que se refere a presente invenção sao preparadas pelos processos de dissolução, mistura, granulação ou drageificação em si já conhecidos..
Para as formas de aplicação oral, os compostos activos sao misturados com os aditivos usuais para o efeito, tais corno excipientes, estabilizadores ou diluentes inertes, e transf orrnados pelos métodos usuais numa formulação galénica adequada, como comprimidas, drageias, cápsulas de gelatina dura, suspensões aquosas, alcõolicas ou oleosas, ou soluções aquosas, alcõolicas ou oleosas,, Como excipientes inertes podem utilizar.....se p.e.. goma arábica, magnésia, ca r b o n a t o de rn a g n é si o, f o s f a t o d e ρ o t á s s i o, lactose, g 1 ucose, estearil-furnarato de magnésio ou amido, ern especial arnido de rnilho. A preparaçao pode ser feita sob a forma de granulado búrnido ou seco.. Como excipientes oleosos podem considerar.....se,
p.e.., óleos vegetais ou ani roais, corno óleo de girassol ou óleo de figado.
Para aplicação subcutânea ou intravenosa, os compostos activos ou os seus sais f isiologicarnente toleráveis, são incorporados ern soluções, suspensões ou emulsões.
se desejado com as substâncias usuais, tais corno agentes de d i s s o 1 u ç ã o, e rn u 1 s i o n a n t e s o u o u t r o s a d j u vantes. C o rn o s o 1.....
ventes podern considerar-se p.e. ãgua, solução salina ou a 1 c ό o i s, p .. e.. etano 1, p r o p a η o d i o 1 o u g 1. i c e r i n a , e a i n d a soliçÕes de açucares tais corno soluçoes de glucose de rna.....
nitol, ou também urna mistura dos diferentes solventes citados..
LISTA DE ABREVIATURAS::
D NE Ν, M d irnetil -f orrnarnid a
N B S = N.....b r o rn o -- s u c c i n i rn i d a
AIΒ N - cs,«a z o b i s.....is o b u t i r o - n i t r i 1 o
EI = electron irnpact
DCI = ionização guírnica de entrada directa
TA - temperatura ambiente
AE = acetato de etilo
DIP - éter cl i is ο ρ r o 1::1::1.. I. i o o
EXEMPLO 1
A c i d o 2 ·· [ 4.....[ 2.....n.....b u t i 1 - 4 - cl o r o.....5 ·- f o r rn i 1.....i rn i d a 2. o 1. ··· 1 i 1).....rn e t i 1 ].....
f e n i 1 ] - i rn i d a z o L1,2 - a ] p i r i d i n a -- 3 ····· car b o x i 1 i c. o
a) 2. - B r o rn o -· 3.....p.....t o 1 i 1 ···· 3.....o x o ·-· p r o p i o n a t o cl e e t i 1 o
D i s s o 1 v e r 20,4- g cl e á c i d o 3.....ρ -1 o 1 i 1.....3 -· ο χ o - p r o p i ό n i c o (Helv. Chirn. Ac ta 57, 2205 (1974) ern 20 rnl de tetracloreto de carbono. Adicionar gota a gota a •••5°C, uma solução de 6 ml de bromo em 30 ml cie tetracloreto cie carbono.. Depois de Ih a -5°C, agitar durante 3 h a 20°C e depois mais 1 h a 60°C. Evaporar o solvente. Utilizar o composto ern epigrafe sola a for rna de composto bruto..
rendimento 34 g.
b) 2 ···· (4.....rn e t ::i. 1) ·- f e n i 1) -i rn ::i. cl a z o |„ 1,2 - a J p i r ::i„ cl i n a - 3 - c a r b o x i 1 a t o cl e etilo
Ferver sob refluxo durante 4 h, 5,7 g (20 rnmol) do composto do exemplo la) e 3,76 g (40 mmol) de 2--amino.....
piridina ern 50 rnl de etanol absoluto; depois agitar durante a noite à TA. Depois de evaporar, retornar corn solução de bicabornato de sódio 1.M e extrair 3x corn cloreto de metileno.. Depois de secar sobre sulfato de © õ d i o , evaporar. C r o rn a t o g r a f ar o comp o s t o b r u t o s o b r e S i 0 9 c o rn E10 A c / n.....h e p t a η o ¢1::2),, Após o r i s t a 1 i 2 a ç a o o o rn n heptano obtêrn.....se 4,1 g de composto com p„f„ 88°C.
MS (DCI) - 281 (M+H) ,.
c) 2 (4· -Brornorne til) f enil) -irnidazo L1 , 2--a J piridina-3 carboxilato de eti 1.0
Ferver sob refluxo durante 4 h, 3g (10,7 rnrnol) do composto do exemplo 1b) ern 20 ml de tetracloreto de carbono, com 2,lg (11,,8 mrnol) de MBS e 200 rng de peróxido de benzoilo.. Depois de arrefecer, filtrar per aspiração e extrair o filtrado 2x com solução de bicarbonato de sodio I.M.. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar.. Após c r o rn a t o g r a f i a s o b r e s i 1 i c a g e 1 c o rn E10 A c / n - h e p t a η o (0,8::1,2) como eluente, obtêm-se 1..5 g do composto ern epígrafe sob a forma de cristais incolores; p.f. : 131 °C.
MS (DCI) = 359 -l- 361 (M+H) ..
d) 2-1..4-(2-n-Butil-4-cloro-5-formil-imidazol-l-il) -metilJ f e n i 1J.....i rn i d a 2 o L1., 2.....a J p 1. r i d i n a - 3 - c a r b o x i lato d e e t i 1 o (A)
Agitar durante 3h á TA, 0,72 g (2 mrnol) do composto do e x e rn ρ 1 o 1. o) , 0,3 7 g (2 rn rn o 1) d e 2 - n - b u t i 1.....4 - c 1 o r o i rn i d a z o 1 5-aldeído (da EP.....A-324 377) e 0,3 g (2,2 mrnol) de carbonato de potássio, ern 10 rnl de DMF anidro.. Depois de retornar corn ãgua, extrair 2x corn Et D Ac.. Lavar as fases orgânicas reunidas 3x corn água e 1 rnl. de solução saturada de NaCl, secar sobre sulfato de sódio e evaporar.. Após cromatograf ia sobre silicagel obtêrn-se 0,8 g do composto ern epígrafe, bem corno 0,04 g do isómero 5-cloro......4.....formilo
B..
A: 1H--NMR (270 MHz, CDClg):: 9,78 (s, IH) ; 9,39 (d,
1.H); 7,74 (d,214); 7,70 (d, 114) ; 7,43 (dt, IH) ; 7,09
(d,214); 7,03 (dt, 114) 5,63 (s, 114); 4,32 (q, 214) ;
67 (rn , 214) ; 1., 7 (rn214) ; 14 (rn, 214) 122 (t, 314) ;
0,9 (t, 314) pprn
Rf (SI02 EtOAc/n-Heptan (1:: 2) =0,16
B: 'H.....NMR (270 MHz, CDClg):: S = 9,93 (s,
114); 7,73 (d,H); 7,72 (rn, III); 7,46 (d, 214); dt, 114); 5,76 (s, 2H); 4,31 (rn, 214); 1,4 (rn,2H):; 1,25 (t, 3h) ; 0,9
114) ; 9,39 (d.
(dt, 114); 7,08
(q, 214) ; 2,68
(t,, 314) pprn
Rf (S102; EtOAc/n-Heptan (1::1)=0,08
e) Acido 2- [. 4-1„ (2.....n-buti 1.-4.....cloro-5.....f orrnil-irnidazol-1-:11) ~-rne.....
til]-fenil].....imidazol[1,2-a Jpiridina-3-carboxilico
Agitar durante 18 horas â TA (sol::) atmosfera de azoto) 0,28 g (0,6 mmol) do isômero A do complexo Id) em 5 ml de etanol, corn 1,2 ml de NaOH IM.. Depois de diluir com solução de KH PO a 10%, extrair 3x corn EtOAc.. Depois de lavar oom solução saturada de NaCl, secar corn sulfato de sõdio e evaporar.. Recristalizar o composto bruto corn ester isopropilico.. Obtêm-se o, 16 g do composto ern epígrafe, sob a forma de cristais incolores, p„f„: 120.....123°C..
MS (DCT):: 437 (M+H) „
EXEMPLO 2
A o i d o 2 - [ 4.....[ (2 - n - b u t i 1.....4 - c 1 o r o - 5.....h i d r õ x i rn e t i 1 - i rn 1. d a z o 1 -1.....i 1).....
rn e t i 1J - f e n ::i„ 1J - i rn i d a z o L1., 2.....a.] ρ i r i d i n a - 3 - ca r b o x i 1 i o o
a) 2 -1„ 4 -1.. (2.....n.....13 u t i 1 - 4.....o 1 or o - 5 - h i d r ó x i rn e t i.].. - i rn i d a z o 1 -1 - i 1.) metil J -fenil J -irnidazo 1.1,2-a .J piridina.....3.....carboxilato de etilo
Agitar durante 45 minutos 0,23 g do composto A do exemplo Id) ern 1.0 rnl. de etanol, corn 0,25 g de borohidreto de sódio.. Depois de diluir corn NaOH 1.N extrair 2x corn EtOAc.. Depois de lavar a fase orgânica corn solução saturada de
NaCl, secar sobre sulfato de sõdio e evaporar. Obtêrn.....se
0,22 g do composto ern epígrafe..
ΧΗ.....NMR (270 MHz, CDCIg) :: 8=9,4 (dt, ÍH) :; 7,75 (d, 2H) :;
7,73 (dt, 1H); 7,46 (dt, 1H) :; 7,05 (rn,3H) :; 5,3 (s,2H); 4,5 (s, 211) 4,3 (q„2H); 2,6 (rn, 2H) :; 1,7 (rn, 214); 1,48 (rn,
2H) :; 1,25 (t, 3H) :; 0,9 (t, 3H) pprn
MS (FAB):: 467 (ΜΉ4)
b) Acido 2 -· L 4 -· (2 n b u t i 1 - 4 c 1 o r o - 5 - h i d r óx i rn eti. I -· i rn i d azo 1 -1 il)......metil J.....fenilJ.....irnidazo [. 1,2.....a J piridina.....3.....carboxílico
Ern analogia corn o exemplo le) , fazer reagir 0,22 g do composto do exemplo 2a) corn 0,9 ml de NaOH IN, em 5 rnl de etanol.. Obtêm-se 0,14 g do composto ern epígrafe, sob a f o r rn a de cristais incolores, c o rn p.. f.. 17 3.....1 ‘75° C..
MS (FAB):: 439 (M+H)
EXEMPLO 3
A c i d o 2 -· L 4.....1.. (2 ····· n.....b u t i 1 - 5.....oa r b ó x i ··· 4.....c 1 o r o ·-· i rn i d a z o 1.....1 · i 1) -·· rn e ™til ,.|.....f en il J.....irnidazo 1,2.....a J piridin a-3-carboxilico
-· I.. 4.....|„ ( 2.....n - b u t i 1.....4 ····· olor o -· 5.....e t ó x i c a r b o n i 1.....i rn i d azo 1 -1 - i 1 )- '·· rn e t i 1J .....f e n i 1J.....irnid a zo L 1,2 ·· a J p ir·id in a.....3.....carboxi 1 a t o de etilo
Dissolver 0,2.3 g (0,6 rnrnol) de composto A do exemplo Id) ern 5 ml de etanol.. Juntar 0,15 g de cianeto de sódio, e depois 53 j.il de ãcido acético glacial e 1, 25 g de diõxido de manganês.. Depois de agitar 32 horas â TA, filtrar por aspiração, lavar corn etanol e evaporar o f il trado.. Depois de retornar corn água acertar a pl-l 3-·4 corn 14 Cl 2% e extrair corn cloreto de metileno.. Depois de secar a fase orgânica corn sulfata de sódio, evaporar.. 0 composto bruto é transformado sem qualquer purificação prévia..
b) Ãcido 2 --1.. 4 |„ (2 n b u t ί 1 5 c a r b ó x i 4 c 1 o r o i rn i d a z o 1 -1 i 1) ·
.....metil J -f en il J.....irnidazo |„ 1,2-a ] piridin a-3.....carboxílico
Agitar durante 48 horas à TA o composto bruto de 3a) corn 2 rnl de NaOH IN, em 3 rnl de etanol.. Depois de evaporar, retornar corn água e acertar a pH 3 corn HC1 a 2%.. Depois de
saturar corn NaCl, extrair com cloreto de metileno, secar com sulfato de sódio e evaporar.. Purificar o composto bruto sobre silicagel, com cloreto de rnetileno/MeOH (2:1).. Obtêm.....se 40 mg de composto em epígrafe,,
MS (FAB):: 453 (M+H)
EXEMPLO 4
Acido 2..... I.. 4- L ( 2-n-butil-4-cloro-5-forrn:il-irnidazol-l-il) - me.....
ti 1 ] - f © n 1 1 ].....IΜID A Z 0 [ 1,2 - a ] p i r i d i n a ·- 3.....c a r b o x 11 i c o
a) 2- ( 4.....Metil.....fenil) -·imidazol.. 1,2-a.| piridina.....3-carboxilato de etilo.
Aquecer durante 30 minutas a 130°C, 5,7 g de composto do exempla la) com 10 g de 2--arni.no piridina.. Depois de arrefecer, retomar com cloreto de metilo e lavar com água.. Depois de secar sobre sulfato de sódio, evaporar.. 0 composto bruto e cromatografado sobre silicagel com EtOAc:
corno eluente.. Obtêm.....se 3,45 g do composto em epígrafe sob a f o r rn a de c r 1 s t a i s i η o o 1 o r e s, p.. f..
MS (DCI):: 282 (M+H)..
b) 2-(4.....Brornornetil-f enil).....irnidazo |„ 1,2--a„| piridina.....3.....carboxi-lato de et 1.1 o
Ferver sob refluxo durante 4 horas 3,3 g de composto do exernplo 4a) oom 2,4 g de MBS 230 mg de per óxido de benzoilo em 35 ml de tetracloreto de carbono.. 0 tratamento é feito em analogia com o processa indicado no exemplo lo) ..
MS (DCI): 360 + 362 (M+H),.
c) 2 - [ 4 ····· [ 2.....n.....B u t i 1 - 4 c 1 o r o.....5.....f o r rn i 1.....1 rn i d a 2 o 1.....1 - i 1) - rn e t i 1J f e η i 1J - ::i„ rn ::i„ d a z o [. 1, 2 a J p 1. r 1 d ::i„ n a ··-· 3 - c a r b o x ::i„ 1 a t o d e eti. 1 o Preparado em analogia com o processo do exemplo Id), a partir do oomposto do exemplo 4b)„
MS (FAB): 466 (M+H)„
d)
Ãcido 2-1.. 4-1„2-n.....Butil.....4--cloro.....5-·forrnil-irnidazol-1 -il) rnetil J.....f en il J -i rni d azo |„ 12-a „| piridin a-3 •••••car boxilioo
Preparado ern analogia corn o processo do exemplo le) , a partir do composto do exemplo 4c) ..
MS (FAB) :: 433 (M-i-H) ..
Os elementos de compostos da fórmula Ia apresentadas na Tabela abaixo, foram preparados ern analogia corn os processos dos exemplos 1.....4
V ch3ch2ch<:h ch2oh
n.....C/Hq CHO H HOOC
n.....C/i Hq C
2.....0CH3
HCOC n--C5H:11 CHO H
HOOC
n.....Czi.!lg CH20H H
n.....C4Hg COOH ::1..4 n.....cz[.iig ch2oh η
HOOC
CHo lf c6h5
NHCH··
N N(CH3)2 i ícac
HOOC
N^^N(CH3)2 u
ι..-Π-ϊ.
Ν
η -C3I I7
1-1
H0C1C
η.....C
ιιοοο
24 n.....C4H9
2!5 η -Ο/.ι Ηθ
η.....C4Hg CH20H n--C4Hg CH20H
HOOC
HOOC
ÍICOC
n.....0/
HOOC
3E
0--64 Hg
Π.....C4Hg
η.....C '4''9
h2
EXEMPLO 41
2.....[’4.....[ (2~n~butiI-~4.....cloro.....5.....hidroximetii-irnidazol-1-il) metil ].....fenil ].....3-- (5.....tetrazolil) --irnidazo C1, 2-a ] piridina
a) a.....b r o rn o ····· 2.....t α 1 i 1.....a c e t o n ::L t r i 1 o
Dissolver 15,9 g (0,1 mol) de 3-p.....tolil.....3.....oxo-propionitrilo (j.. Arner.. Chem.. Soe.. 69, 990 (1974)) ern 20 ml de tetracloreto de carbono. Adicionar gota a gota, a -10WC, urna solução de 6 ml de bromo em 30 ml de tetracloreto de carbono.. Passada 1 hora a ••8°C, agitar durante 3 horas a 20°C e depois 1 hora a 60°C.. Evaporar o solvente.. Transformar o composto ern epígrafe ern bruto..
fo) 3-ciano-2.....(4-rnetil-fenil).....irnidazoL1,2.....aJpiridina
Aquecer durante 30 minutos a 120°C 4,76 g (20 rnrnol) do . c o rn p o s t o 41 a) e 3,7 6 g (40 rn m o 1) d e 2.....a rn i η o - p ir i d i na , s e rn so 1 v e n t e.. D e p o i s de a r r e f e ce r, c r o rn a t o g r a f ar s o fo r e silicagel com EtOAc/n-heptano (1::3)., Obtêrn-se 3,6 'g de composto, sob a forma de oleo..
MS (DCI): 234 (M+H)..
c) 2.....(4.....forornornetil.....f en il.).....3.....oian o.....irnidazo 1.1,2-a J piridin a
dissolver 2,34 g (10 rnrnol) de composto 41b) e 2 g de MBS em 20 ml de cloro-benzeno.. Depois de juntar 200 mg de peróxido de benzoílo, aquecer durante 90 minutos a 120 C.. Depois de arrefecer, filtrar por aspiração e lavar o filtrado 2x com solução de bicabornato de sódio 1M., Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar.. Após c r o rn a t o g r a f i a s o b r e s i 1 i c age 1 c o rn Ε10 A c/n.....H e p t a η o (1:: 2) , obtem-se o oomposto em epígrafe.,
MS (DCI):: 31.2 + 314 (M+H) ..
d) 2-[ 4-[’ 2-n-butil.....4-cloro-5-f orrnil-irnidazol~l-il) rnetilJ.....
f o n i 1 ] - 3 - cia η o - i rn i d a ζ o 1.1 , 2 - a J p i r i d i n a
Fazer reagir 0,63 g (2 mmol) do composto 41c)., 0,37 g (2 mmol) de 2-n-butil.....4-cloro-imidazol~5~aldeído, e 0,3 g de carbonato.de sódio em analogia com o processo do exemplo
Id) .. Obtêm.....se 0,7 g do composto em epígrafe, sob a forma de óleo.
MS (DCI):: 418 (M+H)..
©) 2 4 L 2 n ~ b u t i 1 - 4 c 1 o r o - 5 h 1 d r o x i rn e t i 1 -1 rn i d a ζ o 1. 1 i 1) rn e til J -fenil „| --3.....ciano-irnidazo [. 1,2--a J piridina
Fazer reagir 0,22 g do oomposto 41d) ccm 0,2. g de MaBI-l, ern analogia corn o processo do exemplo 2a).. Obtêrn-se 0,2 g do composto em epígrafe..
MS (DCI): 420 (M+H)..
f) 2-1„4.....(2-n.....butil-4•-cloro-5-hidroxirnetil-imidazol-l.....il) metil J.....f en il .....3.....1.1-(3) trirnetilstanil-tetrazol.....5-il J irnidazo 1,2.....a J piridina
Aquecer durante 36 horas a 115°C, 0,2 g do composto 41c) com 0,2 g de azida de trirnetil.....estanho em 5 ml. de xilol (N2)„ Depois de arrefecer, filtrar por aspiração e lavar corn tolueno.. Obtêrn-se 0,3 g do composto em epígrafe, que é transformado sob a .forma de composto bruto..
g) 2.....[. 4-1.. 2n.....butil.....4-cloro-5.....hidroxirnetil-irnidazol.....1.-:11) rnetil J
.....fenil J --3.....1,1 (3) trif enilrnetil-tetrazol.....5-il J irnidazo L1,2 a J piridina
A 0,3 g de composto 41f) juntar 5 ini de cloreto de metilo e 1 ml de tetrahidro.....furano corn 10 equivalentes de NaOH
10N.. Apôs 5 minutos juntar 0,15 g de trif enil-olorornetano.. Depois de agitar durante 24 horas à TA juntar água.. Depois de agitar durante 24 horas â TA juntar agua, separar a fase orgânica e evaporar.. Obtêrn-se 0,27 g do composto em epigrafe..
MS (DCI):: 703 (M+H)..
h) 2.....L 4.....(2.....n~butil-4“Cloro.....5-hidroximetil.....imidazol.....l-::i..l) rnet i 1J f e n i 1J.....3.....(t e t r a ζ o 1.....5.....i 1) - i rn i d a z o |„ 1,2.....a J p i r i d i ri a
A 0,27 g de composto 4.1 f) em 3 rnl de metanol, juntar a 1 rnl de HCL. 5N„ Depois de agitar durante 2 horas à TA, diluir corn rnetanol e acertar a pH 13 corn NaOH 10N.. Evaporar o rnetanol no vácuo.. Diluir o resíduo corn água e extrair 2x corn tolueno. Neutralizar a fase aquosa corn ácido acético glacial e filtrar ó composto por aspiração, Obtêrn-se 0,12 g do composto ern epígrafe,
MS (DCI):: 461 (M+H),
Os exemplos da formula geral Ib apresentados na Tabela seguinte forarn preparados por processo análogo ao do exernplo 41,
Π-Cg Ηγ η-0/1.149
EXEMPLO 52
Acido 2......[. 4.....1.. (3-metoxirnetil.....5·--η ····propil.....1,2,4.....triazol.....4-il) metil-fenilJ.....imidazo L1,2.....a J piridina-4.....carboxílico
a) 2..... 1.. 4 - |„ (3.....rn e t o x i rn e t i 1 -· 5.....n -· p r o p i 1.....1,2,4.....t r i a z o 1.....4 ····· i 1) .....me.....
t i 1. ].....f enil].....i rn i cl a z o [ 1,2.....a ] p i r i cl i na.....4.....c a r b o x i lato d e etil o
Preparada ern analogia corn o processo do exemplo Id) , a partir de respectivamente 2 rnmol de composto dc exemplo
c) e 3.....rn e t o x i rn e t i 1.....5 · n ·· p r o p i I ···· 1,2,4 -1 r i a z ο I (d a E P.....A.....3 2 3
842)
MS (DCI):: 434 (M-l-H) ..
b) Acido 2-·[' 4.....[ (S-rnetoxirnetil-S-n-propil.....1,2,4-triazoI-4~il) met ::1..1 ..I -fenil J -imidazo L1 , 2.....a J piridina.....4-carboxilico
Preparado em analogia corn α processo do exemplo le) , a partir do composto do exernplo 52a) .,
MS (DCI):: 406 (M+H)
EXEMPLO 53
A c i d o 2 - L 4.....1.. (3.....rn e t o x i rn e t i 1 - 5-· n.....b u t i 1 - p i r az o 1 -1 - i 1) - rn e t i 1J f e n i 1 ] i rn i d a z o [. 12.....a „| p i r i cl i n a.....3.....carb o x i 1 i c o
a) Acido 2.....|„ 4.....L (3-rnetoximetil-5.....n.....butil-pirazol-l.....11) --metil J f en i 1 ..I i rnicl a z o L1 , 2.....a J pir idin a.....4.....car b oxi 1 a t o de e t i 1 o
Preparado a partir de 1,2 mrnol cie 3~rnetoximetil.....5.....n.....butil.....
pirazol (da EP-A.....323 842), 1,5 mmol de composto do exemplo
1c) e 2 mrnol de hidreto de sódio, a 40°C em DMF.. Tratamento em analogia com o processo do exernplo Id) ..
MS (DCI);: 44? (M+H)..
b) Acido 2.....|„ 4.....|„ (3-rnetoxirnetil“5-n.....butil-pirειζοΙ-1-il) -metil ] f enil J imidazo 1.1,2-a J piridina.....3.....carboxilico
Preparado em analogia corn o processo do exemplo le), a partir do composto do exemplo 53a) ..
MS (DCI):: 419 (M+H)
EXEMPLO 54
Acido 2-|„ 4.....|„ ( 2.....n—butil—4.....rnetiltio-5-carbóxi-irnidazol-1.....il).....
rn e t i 1J.....f e n i I ..I.....i rn i d a zo 1,2.....a J p i r i d i n a.....3.....c a r b o x i 1 i c o
a) 2-Arnino.....2~ciano.....acetato de etilo
A 35 g (0,246 mol) de 2-oxirna de 2-cianoglioxilato de etilo em 350 ml de água e 280 ml de solução saturada debicabornato de sódio, juntar â TA, pouco a pouco, (15 min) 119 g de ditionito de sódio.. Em seguida, aquecer durante 1 hora a 35°C, depois saturar com NaCl e extrair 5x com dicloro.....metano,. Depois de secar sobre cloreto de cálcio, evaporar a fase orgânica. Obtêm.....se 11,8 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo
Rf (CH2C12/CH3OH 9::1.) = 0,6..
b) 2 -- c i a η o ···· 2.....n - - b u t i 1 - o a r b o n i 1 a rn i η o - a c e t a t o d e e t i 1 o
A 3,6 g (28,09 mmol) de composto 2a) em 50 ml de cloreto de rn e t i 1 e η o ani. d r o e 2,3 rn1 (28,09 rn rn o 1) de p i r i d i na, adicionar gota a gota, a 5°C -0°C, 3,39 ml (28,09 mmol) de cloreto de valeroilo ern 5 rni de cloreto de metileno,. Em seguida, agitar durante 1 hora a TA.. Lavar a fase orgânica 3x com água e Ix corn solução saturada de NaCl, secar sobre cloreto de cálcio, e evaporar.. A reo ris ta lização corn DTP fornece 1,7 g do composto ern epígrafe..
Rf (CH2C12/CH3OH 9::1) 0,35
P„f„ :: 87°C.
c) 3.....A rn i η o ···· 2.....n.....b u t i 1 - o a r b o n ::i.. 1 a rn i η o -- rn e t i 11 i o a c r i 1 a t o d e e t i 1 o
A 2,9 g (13,67 mmol) de composto 2b) e 0,19 ml (1,36 mmol) de trietil-arnina em 60 rni de etanol absoluto, juntara TA 2 rn I (27,26 rn rn ο I) d e me t i 1 - mercaptano o o n d e n s a d o.. Passados 3 dias juntar rnais 0,5 ml de rnetil-rnercaptano.. Passadas mais 24 horas à TA juntar rnais 0,5 rni. de rnetil·-mercaptano e
O, 19 rni de trietil-arnina em ?????, e agitar rnais 24 horas à TA.. Por fim evaporar o solvente, e cristalizar o residuo corn DIP, obtendo-se 2,4 g do composto ern epígrafe..
Rf (CH2C12/EE 4::1) = 0,3
P. .f„ :: 120 °C.
d) 2.....η.....butil-4.....rnetiltio.....irnidazol-5.....carboxilato de etilo
A 4,17 g (20,0 mrnol) de pentacloreto de fósforo em 20 ml de cl o r e t o d e met i I e η o juntar g o ta a g o t a a - 7 8 ° C 2,4 4 g (20,0 mmol) de 4.....dimetilamino.....piridina em 12 ml de cloreto de metileno.. Passados 5 minutos junatr gota a gota 2,42 g (10,0 mmol) de composto 2c) em 25 rnl de cloreto de metileno.. Deixar chegar â TA e diluir com 30 ml de cloreto de metileno.. Passadas 2 horas juntar, sob arrefecimento com gelo, 300 ml de solução de bicarbonato de sódio IN, e agitar durante 1 hora.. Separar as fases, extrair a fase aquosa 3x com AE e secar as fases orgânicas reunidas com cloreto de cálcioCromatogrãf ia sobre S::i..O2 com cloreto de rn e t i 1 e η o / A E (9 :: 1) ..
Pf (CH2C12/EE 9:1) = 0,6 MS (DCI) = 243 (M++H)
e) 2--(4 ··· [ (2.....n - b u t i 1.....4.....rn e t i 11 i o -5.....e t ó x i c a r b o n i 1 ·- i rn i d a z ο I ····· 1 - i 1)
- met i 1 ] - f eni 1 ] .....i rn i d a z ο [.1, 2 - a ] p i r i d i n a -··- 3.....car h o x i 1 ato d e etilo
Agitar 0,71 g (1,97 mmol) do composto do exernplo lc) , 0,48 g (1,97 mmol) de composto do exernplo 54d) e 0,90 g (6,48 mmol) de carbonato de potássio ern 10 ml de DMF abs.. durante 24 horas á TA.. Evaporar a solução de reacção à secura, dissolver o resíduo em AP, lavar a solução de AE 3x com água e Ix corn solução saturada de bicarbonato de sódio, secar sulfato de sódio e evaporar., A cromatografia sobre silicagel com AE/heptano 1::1 e 4:1 fornece 0,51 g do composta ern epígrafe, sob a f orrna de óleo..
Rf (Si02, AE/heptano 4:1) = 0,4 MS (FAB) :: 521 (MlH) ..
f) Ãcido 2-·· L 4.....E (2---n.....butil“4~rnetiltio-5-carbõxi-irnidazol”l”iI) metil J.....fenil J.....imidazo L1 » 2.....a J piridina.....3-carboxílico
Agitar durante 5 dias â TA 0,2 g (0,395 rnrnol) do composto do exernplo 54e) ern 5 mi de etanol, corn 4 rnl de Ma OH 1M.. Diluir a solução de reacção oom água, acertar a pH = 3 com
acido sulfurico 2N e extrair corn At.. Filtrar por aspiração o precipitado obtido quando da evaporação da solução de AE, e secar no alto vácuo,. Obtêrn-se 60 rng do composto ern epigrafe..
P„f .. :: 199 °C (decornp..)
MS (FAB) :: 493 (Mi-H)
EXEMPLO 55
Ãcido 2.....[4-[’ (2.....n-butil.....4-rnetilsulf inil.....5-carbóxi.....irnidazol-1.....
-il).....metil J.....f enil..I.....imidazo1.1, 2.....a Jpiridina.....3.....carboxilico
a) 2- [' 4- (' 2.....n.....butil-4-metilsulf in il-5-etóxicar bonil-irnidazol™
1.....il)-metilJ-fenilJ.....imidazoL1,2.....a J piridina-3.....carboxilato de etilo
Agitar durante 3 horas à TA 300 rng (0,577 mrnol) de composto do exemplo 54e) corn 0,199 g (0,577 mrnol) de ácido 3-cloro-perõxibenzóico (solução a 50%) ern 10 rnl de cloreto de metileno absoluto.. Juntar solução de bissulfito de sódio a 10%, extrair corn AE, lavar as fases orgânicas reunidas corn solução de carbonato de sódio a 10%, secar sobre sulfato de sódio e evaporar.. A cromatograf ia sobre silicagel fornece 250 rng do composto ern epigrafe..
MS (FAB):: 537 (M-hH)..
b) Acido 2.....[4-[2.....n-butil-4.....mrtilsulfinil-5-carboxi.....imidazol.....
··· i 1).....rn e t i 1 ] - f e n i 1 ].....i rn i d a z o L1,2.....a J p i r i d ina.....3 ·-· c a r b o x i 1 i c o
De acordo corn o processo do exemplo 54f) , fazer reagir 250 rng (0,466 mrnol) do composto do exemplo 55a), de modo a obter o composto ern epigrafe.. Obtêrn-se 50 rng..
MS (FAB): 481 (Μ··ι·Η) ..
EXEMPLO 56 c i d o 2.....L 4 -· L 2.....n — b u t i 1 - 4.....rn e t i 1 s u 1. f o n i 1. - 5.....c a r b ó x i.....i rn i d a z o 1. -1 -· il) -metil J.....f en il J.....imidazo |.. 1,2.....a ] piridina-3-car boxí lico
..... -44 .....
a) 2.....L 4.....1.. 2,—n.....butil-4.....rnetilsulf onil-5.....carboxi.....imidazol.....1±1) - τη et 11 ].....fenil „|.....irnidazo |„ 12-~a.] piridin a--3-car boxilato de etil. o
Deixar ferver sob refluxo durante 15 h, 200 mg (0,385 mmol) de composto do exemplo 54e) corn 0,286 g (0,77 mmol) de ácido 3.....cloro.....perõxibenzóico (solução a 50%) em 10 ml de cloreto de metileno absoluto.. Juntar à solução de reacção uma solução de bissulfito de sodio a 10%, extrair com AE, lavar as fases orgânicas reunidas com solução de carbonato de sódio a 10%, secar sobre sulfato de sódio e e v a ρ o r a r.. A c r o rn a t o g r a f ::i.. a s o b r e s ::i.. 11 c a g e 1 c o rn A E / h e p t a η o (4::1) fornece 130 mg do composto em epígrafe,,
MS (FAB):: 553 (M-i-H)..
b) Â o i d o 2 - [ 4 -· [ 2.....n.....butil ··-· 4 -- rn etil© u 1 f o n i 1 -- 5......carboxi - i rn i d a z o 1 .....1 ····· i 1) - rn e t i 1J.....fenil].....i rn i d a z o [. 1. ,2.....a J p ::i.. r i d i n a.....3.....c a r b ο χ ί 1 i c o composto ern epígrafe é obtido a partir do composto do ex ern pio 56a) , de acordo corn o processo do exernplo 54f) „
MS (FAB);: 497 (M-i-l-l)..
EXEMPLO 57
2.....[4-[ (2.....n~butil~4-metiltio~5-oarbõxi.....imidazol.....1.....il).....metil].....
fenil ].....3····· (1.1-1.....5--tetrazol.il).....imidazo L1,2-a j piridina
a) 2.....[ 4.....[ (2-n.....butil.....4.....rnetil ti o-·· 5.....etoxicar bon il.....imidazol-l-il)
-rnetilJ.....fenil J -3-ciiano-imidazo1.1., 2.....a J piridina
Ern analogia corn o processo do exernplo 41c), 0,85 g (3,5 rnrnol) de composto do exernplo 54d) e 1,45 g (10,5 rnrnol) de carbonato de potássio.. Obtêm.....se 1,0 g do composto ern epígrafe, sob a forrna de composto sólido beije claro.,
P..f„ = 168 C
MS (FAB) :: 474 (M-l H) ..
ta) 2 - [. 4 - L (2 - n.....ta u t i 1.....4 - rn e t i 11 i o ·- 5 -· e t o x :i. c a r b o n ri. 1 ···· :i„ rn i d a z o 1 -· 1.....ri.. 1)
-rnetil J.....f enil J- -3--(ll~l-5--tetrazol.il) -imidazo[. 1, 2--a J piridina
-·
Deixar ferver sob refluxo durante 3 dias (?), 473 mg (1 mmol) de composto do exemplo 57a) com 310 mg (1,5 mmol) de azida de trirnetil-estanho em 3 rnl de tolueno.. Diluir a solução de reacção com 2 rnl de éter dietílico, e agir durante 16 Inor as à TA com 20 ml de solução saturada de KF e 0,2 ml de solução de HBF4 (50%).. Diluir com AE, filtrar, separar a fase de acetato de etilo e secar sobre sulfato de sódio.. A evaporação da fase do AE e a cromatograf ia s o b r e s i 1 i c age 1 c o rn A E / rn e t a η o 1 (3:1) f o r ri e c e 34,0 rn g d o composto em epígrafe..
P..f.. :: 180-215°C MS (FAB) : 517 (M-l-H)
c) 2.....L 4.....L (2.....n.....b u t i 1 - 4.....rn e t i 11 i o.....5.....o a r b ό x i - i rn i d a ζ o 1.....1 -·· i 1).....rn e.....
til]- f e n i 1 ].....3.....(114 - 5 -1 e t r a ζ o 1 i 1) -- i rn i d a ζ o [ 1,2.....a ] p i r i d i n a
Fazer reagir 180 mg (0,35 mmol) de composto do exemplo 57b) de acordo com o processo do exemplo 54f) Após um período de reacção de 5 dias obtêm se 55 mg do composto em epígrafe..
P..f.. :: 1.60 °C MS (FAB) :: 489 (M-l-44)
Os exemplos da Tabela seguinte foram aos dos exemplas 54-5?
EXEMPLO R1 r R6 fórmula geral Ic apresentados na preparados por processos análogos
A
-A
FAB.....MS (M-l-H)
59
η.....C3H2 2
6.1 η.....C4 Hçj ..1.. Cg |···||” n C4 Hg 0 0H3
n.....C4llg 0 CH3
HOOC
HOOC
-
479
491
n.....Ozi Hq 2 Hc
n.....O’z|. Hg 0 CH3
HOOC
466
490
471

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para preparaçao de compostos da fórmula geral I r26 (i)
    -R2?
    τ na qual
    a) X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes, e representam M ou CR2,
    b) R2 representa
    1.. alquilo com 02.....010,
  2. 2.. a 1. c e n i 1. o c o rn C 3 - 010,
  3. 3.. alcinilo corn 03.....010,
  4. 4.. OR3,
  5. 5.. ciclo.....alquilo com 03-(33 ,
  6. 6 .. ciclo.....alquil.....alquilo com 04.....01.0,
  7. 7c i cl o - a 1 qu i 1 a I ce n i 1 o c o rn 0 5 ··- 01.0,
    3, c i c 1 o a 1. q u 1.1 a 1 c i n i 1 o c o rn 0 5 C10 ,
    9.. .....(CH2)n.....B-(CH2)n.....R4, .10„ benzilo,
    1.:1.... urn radical conforme definido ern b) 1...,
    2.., 3.. ou 9.., mono.....substituido corn 002R3
    12.. um radical conforme definido ern b) 1...,
    2.., 3.. ou 9,., no qual 1. a todos os á tornos H sao substituidos por flúor, ou
    13.. o radical definido ern b) 10.., substituido no radical fenilo corn 1. ou 2 radicais iguais ou diferentes da serie halogénio.. alcoxi oorn 01.....04 e nitro;
    c) R2 representa
    1.. hidrogénio,
    2.. halogénio,
    3„ nitro, 4- Vfvfr 5 .. p e n t a f 1 u o r ···· f enilo,
    6.. ciano,
    7.. fenilo,
  8. 8.. fenil-alquilo com 01.....03,
  9. 9.. alquilo corn 01.....01.0,
    1.0.. alcenilo corn 03.....01.0, ::L .. f e n i 1.....a 1 c e n i 1 o c o rn 02.....06,
    12.. 1 -irni d azo lil- (GH 2 5 nf”« :1..3 .. 1., 2 3.....triazclil- (CH2 ) n 14.. t e t r a z o 1 ::L 1. o ·- 0 H2 ) rn.....,
    15.. -(CH2)0.....x-chr7or5, le. -(ch2)0-o-co-r3,
    17.. .....(Cl-I2)0.....S--R8,
    18. .....3(0).,-R8,
    19.. -CH^CH.....(CH2 ) m.....CHR3.....OR6 ,
    20.. -CH2=CH.....(CH2 )rn.....CO.....R8 ,
    21.. .....CO.....R8,
    22.. .....CH:::::CH--(CH2)rn.....0.....C0~~R7
    23.. .....(CH2 )rn.....CH(CH3).....CO.....R8 ,
    24.. --(01-12)0-00.....R8,,
    25.. .....(CH2)0-O.....C.....NH.....R8
    II
    26.. --(CH2)0-NR7-C-OR9 .,
    27 .. - (CH2 )0 -NR7.....C0--NHR9 ,
    28. .....(CH2)0.....NR7--S02R9
    29.. -(CH2)0.....NR7.....C.....R9,
    II
    W
    30. .....(CH2)nF,
    31. -(Cl-l2 )n.....O.....N02,
    32. .....CH2.....N3,
    33. .....(CH2)n.....N02,
    34. -CH=N-NR5R7,
    3 5.. f t a 1 i mi d a .....( 0 H2 ) n.....,
    36.
    N = N
    42.. (CΗ 2) n SC) 2 NR 7 CO MR 6R 9,
    43.. .....(Ci42)0-SO2R9,
    44.. o radical definido ern c) 9.. ou 10.., subs tituido no radical fenilo corn 1 ou 2 ra.....
    dicais iguais ou diferentes da série ha.....
    logénio, hidroxi, rnetòxi, trif luor.....metiJ..o, C(J2R9 e fenilo;
    45.. o radical definido ern c) 9.. ou 10.., no qual urn âtorno H é substituído por hidro xi ou no qual 1 a todos os átomos H sao substituído© por fluor, ou
    46.. o radical definido em c) 13., substituído oom 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série rnetoxicarbonilo e alquilo com
    CI......C4
    d) R3 representa
    1.. hidrogénio,
    2.. alquilo com Cl.....C8,
    3.. ciclo-alquilo com C3.....C8,
    4.. fenilo,
    5.. benzilo ou
    8„ um radical conforme definido em d) 2„, no qual 1 a todos os átomos H sao substitui.....
    dos por fluor;
    e) R^' representa
    1.. hidrogénio,
    2.. alquilo oom C1-C6,
    3.. c ::L c 1 o.....a 1 q u i 1.. o c o rn C 3 -- C 8,
    4.. alcenilo corn C2-C4 ou 5 .. a 1 o i n i 1 o o o rn C 2 ··-· C 3
    f) Rb representa
    1.. hidrogénio,
    2.. alquilo corn C1--C6,
    3„ fenilo ou,
    4.. benzilo,
    g) Rb representa
    1.. hidrogénio,
    2.. alquilo corn Cl.....CS,
    3.. ciclo-alquilo corn C3-C8,
    4.. arilo corn C6-C12, de preferência fenilo,
    5.. benzilo ou
    6.. hetero.....arilo com C1-C9, de preferência
    2-pirirnidilo,
    7.. a 1 c a η o i 1 o c o rn C1 - C 4 ,
    8.. urn radical conforme definido ern g) 4.. ou
    52 ·-
    6.., substituídos corn 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes de entre a série h e 1 o g é n i o , hi d r ο x ο, n i t r o , c i a η o , C 02 R^ e, trif luorrnetilo,
    b) R representa
    1„ hidrogénio,
    2.. alquilo corn C1---C6,
    3.. ciclo-alquilo corn C3.....C8,
    4 .. a r i 1.....alqui 1 o c o rn r e s p e c t i v a rn e n t e C 6.....C12, e
    C1--C6,. de preferência benzilo
    5.. fenilo ou
    6.. hetero.....arilo corn Cl.....C9
    i) R^ representa
    1.. hidrogénio,
    2.. alquilo corn C1-C6,
    3.. ciclo.....alquilo corn C3-C8 ,
    4.. fenil.....(Cll2)cl.....,
    5.. 0RS,
    6.. WR-1-1 R12 ou
    7..
    yT(CH2)q
    - n; x d \_/
    j) R® representa
    1.. alquilo corn (11......C6,
    2.. 1.....adarnantilo, (3.. 1.....naf tilo,
    4.. 1.....naf til.....etilo,
    5.. fenil.....(CH2)q- ou
    6„ o radical conforme definido em j) 1., no qual 1 a todos os átornos H sao substituídos por flúor, l<) R-'-® representa ciano, nitro ou CQgR
    1) RÍÍ e RÍ2 podem ser iguais ou diferentes e representam
    1.. hidrogénio,
    2„ alquilo com C1-C4,
    3.. fenilo,
    4.. benzilo ou
    5, gí.....πi e t11 ·- fo e η z 11 o , rn) D representa NR-*··3, 0 ou CH 2,
    n) R'3 representa hidrogénio, alquilo corn C1-C4 ou fenilo,
    o) A representa urn radical de urn heterociclo corn 5-10 átornos no anel, que pode ser mono ou biciolico, e dos quais até 9 ã tornos do anel sao substituido corn até 6, átornos de carbono, que pode ser de preferência até 3 radicais iguais ou diferentes, R·^' ou ·( CH2) n„ |····( CHR9.....2)0.....-| •~R ·'·^, e que pode ser insaturado ou parcialmente hidrogenado,
    p) Rj4 representa
    1.. halogénio,
    2.. oxo,
    3.. nitros o,
    4.. nitro,
    5.. arnino,
    S, ciano,
    7.. hidroxi
    8.. alquilo corn Cl-(38 ,
    8.. alcanoilo corn C1-C4,
  10. 10 .. a 1 c a η o 11 - o xi co rn C1.....C 4,
  11. 11.. co2r3,
  12. 12.. rnetano-sulf onilarnino,
    1.3 .. t r i f 1 u o r o rn e t a η o.....su 1 f o n i 1 a rn i η o ,
    14-.. .....CC.....NH.....OR9 ,
    15.. .....S02.....NR6R7,
    16.. .....CH20R7,
    17.. hetero.....arilo-(CH2) r|.....corn Cl.....C9 no radical h e t e r o.....a r i 1 o, de p r e f e r ê n c ri., a 1.....t e t r a ζ o lilo,
    18.. aroilo corn C7-C13,
    19..
    .....Ci-lg.....N Q ~ V/
    21.. ar i I o c o rn C 6 ·- C 1 2,
    q) R-Ι-ΰ representa
    1.. hidrogénio,
    2.. . alquilo corn Cl.....06,
    3e i c 1. o a 1 q u i 1 o c o rn C 3 0 8,
    4.. arilo corn C6-C12,
    5„ ar o 11 o corn 07.....013,
    6alcoxi corn Cl.....04,
    7 .. a 1 c a η o 1.1 ·- ó x i c o rn C1 · C 4 8h e t e r o - a r i 1 o o o rn C1.....C 9,
    9.. C02R3,
    10halogénio,
    11.. ciano,
    12.. nitro,
  13. 13.. MR6R7,
  14. 14.. hidroxi,
  15. 15.. .....CO.....NH.....CHR5-C02R3 ,
  16. 16.. sulf o,
  17. 17.. .....S03R3,
  18. 18.. .....SO2--NR7-OO-NR6R3,
    1.9.. .....NR7 -C0-NR6.....S02.....CH2.....R5 ,
    20.. -C(CF3)2 0H·'
    21.. f osfono-óxi,
    22.. -ΡΟ3Η2,
    23.. -NH.....PO (OH) 2,
    24.. -S(0)rR6,
    25.. .....00-R8,
    26.. -C0-NR6R9,
    27.. .....CR20(OH)-PO(OH)2,
    28.. o radical definida em p) 20..,
    29..
    30.
    31..
    SO··
    NH r6 íio
    RB
    32. 5.. te t κ az. o '1 i 1.....ΝI · I ··· 0 0
    33. --C0.....NH--NH.....S02CF;r
    35.
    38.
    r!8 ou
    41.. o radical definido em q) 4.. substituido corn 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes de entre a série halogénio, ciano, nitro, NrHrÍ1 θ hidroxi, ’’7
    r) 13 representa 0, MRf ou S,
    s) W representa 0 ou S,
    t) L represen ta alcanodiilo corn Cl.....03,
    u) R4 3 r e p r e s e n t a C Og R3 o u C Hg 0 Og R3 ,
    v) R-'-^ representa hidrogénio, halogénio, alquilo corn C1.-C4 ou alcoxi com Cl.---04,
    w) R-Ι-θ representa hidrogénio, alquilo corn C1--C4 ou fenilo,
    x) r16 representa
    1.. . hidrogénio,
    2.. hidroxi,
    3 .. a .1 c a η o i 1 - õ x i c o rn 01. --· 06,
    4 .. alquil o c o rn 01 - C 6,
    5.. a 1 c e n i 1 o c o rn C 2.....C 6,
    6.. ciclo.....alquilo corn 03.....C8,
    ?.. fenilo,
    8.. benzilo ou,
    9.. fenacilo,
    y) T r epresenta
    1.. . urna ligação simples.
    2.. -CO.....,
    3.. -CH2-,
    4.. -Ο.....,
    5.. -S-,
    6.. NR2:I.......,
    7.. -C0-NR2-1.......,
    8.. .....NR2 1......CO-,
    9.. -O.....Cll2-,
    10.. .....ch2.....O.....,
    11.. .....S.....CH2.....,
    12„ -CH2-S.....,
    13.. -NH-CR20R22-,
    14.. -MR21-S02.....,
    15.. S02.....NR2··1......,
    16.. -CR20R22-NH-,
    17.. -Cl·! = CH-·,
    18.. -CF = CF-,
  19. 19. -CH =:= CF.....,
  20. 20.. -CF = CH-,
  21. 21. -CH2.....CH2-,
  22. 22. .....CF2-CF2-,
  23. 23. -CH(R3).....,
  24. 24. .....CH(DC0R5)-,
  25. 25. -C.....
    NR 23
    2b.. /CR24 \ 0R2b
    z) R20 e R22 podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, a 1 qui 1 o com C1 ··C5, f eni 1 o , a 1 i 1 o ou benzi 1 o, a’) R2··'·· representa hidrogénio, alquilo com Cl.....C6, benzilo ou aiilo, b,J) R2 3 r e p r e s e n t a
    1. NR20R21,
    2.. ureido,
    3.. tio.....ureido, c’) d’ )
    4.. tolueno-4.....sulfonilo ou
    5.. fo ο η ζ o.....s u 1 f o n i 1 a rn i η o,
    R24 θ p25 poC|ern ser iguais ou diferentes e representam alquilo corn Cl.....C4, ou representam em conjunta --(OH2)q,
    R28 e R2(? podem ser Iguais ou diferentes e representam
    1. hidrogénio,
    2.. halogénio,
    3.. nitro.
    4„ alquilo corn Cl.....C4· 5., . alcoxi corn C1-C2, eu) Q representa CH2, NH, 0 ou S, f') rn representa 0.....5, gM) n representa 1.....5 , IV) 0 representa :1.--::1..0, i/) q representa 0 ou 1, dO r representa 0, 1 ou 2, ou l<’) V representa ::1..-6,
    fo e rn c o rn o a o s seus s a i s f i s i o 1 o g i o a rn e n t e t o 1 e r ã v e i s , cara o 'ter i z a d o p o r se alquilarem compostos da fórmula geral II (II) na qual R-'-, X, Y e Z têrn as definições anteriores, com compostos da fórmula geral III (III) na qual L., A e q têrn as definições anteriores, e U representa u rn g r u ρ o d e e 1 i rn i n a ç a α , se eliminarem de novo grupos de proteção eventualmente introduzidos temporariamente, e eventualrnente se transformarem os compostos da fórrnula I assim obtidos nos seus sais f i s i o 1 o g i c a rn e n t e t o 1 e r á v e i s..
    ··· 2S ····
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter compostos da fórrnula geral I, na qual
    a) X representa Ν, Y representa CR2 e Z representa CR2;
    b) X representa CR2, Y representa N e Z representa CR2;
    c) X representa CR2, Y representa CR2 e Z representa N;
    ou
    d) X, Y e Z representam respectivamente N, bem c o rn o os seus sais f i s i o 1 o g i camente to 1 e r ã v e i s.
    -· 3Ê ·Processo de acordo corn a reivindicação 1, caracterizado por se obter ern compostos da fórrnula geral I na qual
    a) R7 representa
    1.. alquilo corn C3-C10,
    2.. a 1. c e n i 1 o c o rn C 3 ··- C10,
    3.. alcinilo com C3-C10,
    4.. c i cio.....a 1 q u i 1 o c o rn C 3 -- C 3,
    5.. benzilo ou
    8.. benzilo substituído como definido na r e i vindicaçao 1;
    b) R2 representa
    1.. hidrogénio,
    2.. . halogenio,
    3.. nitro,
    4.. 3ν!::;2ν··!·1 ’
    5.. p e n t a f 1 u o r.....f e n i 1 o,
    8.. fenil.....alquilo oom Cl.....C3,
    9.. a 1 q u i 1 o c o m (41 C10,
    10.. a 1 c e n i 1 o co rn C3.....C10,
    '.IJ..... fenil.....a I o e n i 1 o c o rn C 2--(46,
    12.. 1 - i rn i d a ζ o 1.....((4112) rn.....,
    13.. 1,2,3 · t r i a ζ α 1 i I --·· ((4 H 2) 0 ,
    14.. tetrazolilo”CI-l2 ) rn.....·.,
    15.. -((4H2 )0..... -|.....Cl IR7.....CR5,
    16.. -(Ci--l2)0.....0--CCR3,
    17.. .....COR8,
    18.. .....(CH2)0--CC.....R8 ,
    19.. --S(0)rR8,
    20 .. .....(41-1=(41-1-- ((4112 )CHR3 -OR8 ,
    21.. .....CH2=CH.....(CH2)rn.....CO-R8,
    22. --((4Η2)0·-ΝΗ-(4Ο.....CR9,
    23. -(CH2)0-NH.....SC2.....R9,
    24. .....(CH2)nF,
    25. -(CH2)0.....SOgR9,
  26. 26 .. ((41--l2 ) n S02 NH CO-NR8 R9 ou
  27. 27. urn radical definido ern b) 7.. , 8.,, 9.. ou 10 .. , substitui d o c o rn o d e f i n i d o a c i rn a , e rn
    c) 44 45. ou 46.. respectivamente para cada urn desses radicais;
    c) R8 representa hidrogénio, alquilo corn Cl.....(45, OR8 ou NR11
    Rl2, ou rnorf olino
    d) R representa
    1. urna ligaç:ão simples
    2.. .....C0--,
    3. --CONR2-1........
    4.. .....CH2CH2-,
    5. .....NR21--CO.....,
    6. --C.....CH2,
    ?.. .....cii2.....o.....>
    8„ -s-ch2-. 9.. .....ch2.....s-. 1.0 .. ••-NH.....CH2- 11.. -ch2nh ou 1.2.. .....CH=CH-
    bem corno os seus sais fisiologicamente toleráveis..
    ..... 4ã ···
    Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter ern compostos da fórmula geral I na qual
    a) Ρ' representa alquilo com C3-C7, alcenilo oom C3.....C7, ou a 1 o i n i I o c o rn C 3 ·- C 7
    b) R2 representa
    1.. cloro,
    2.. . bromo,
    3.. C2F2v+| com 2 ou 3,
    4p e n t a f 1 u o r — f e n i 1 o,
    5.. .....S(0)rR6,
    6.. /;H2)0-:í.-chr7.....or5
    7.. (ch2)0-o.....CO.....R3 ,
    8.. ••••COR3,
    9.. ····(CH2 )0.....CO.....R8,
    10. -CH2.....NH.....00.....R8 ,
    1.1.. .....(CH2)0.....NH.....S02.....R9 ,
    12.. .....CH=CH.....CHR3--0R6,
    1.3.. t e t r a z o 1 i 1 o -· (C H2 ) m ·14.. ··· (CH2 ) ri S02 -NH.....C0-NR6R9,
    15.. -(CH2)0 -SO3R9 ou alquilo corn 01---06 eventualmente substituído c o rn h i d r ó x i, de p r e f e r ê n c i a h i d r ó x i.....rn e t i 1 o
    c) R3 representa hidrogénio ou alquilo corn C1--C4
    d) R8representa hidrogénio, alquilo corn C1-C4, alcanoilo com C1-C4 ou de preferência hetero-arilo com C2-C9;
    e) R' representa hidrogénio, alquilo com C1-C4, hetero.....arilo
    -ff ·*
    f)
    g)
    h) corn Cl.....C9 ou aril.....alquilo corn respectivamente C6.....CX2 e
    Cl. -C4 representa h i d r o g é n i o, a 1 q u i 1. o c o rn C1.....C 4, U R^ o u rnor' Colina representa CFg, alquilo corn Cl.....C6 ou fenilo;
    RÍ·4 representa
    1.. . alquilo corn Cl.....C4,
    2.. . alcoxi corn Cl.....C4,
    3.. ciano,
    4.. amino.,
    5.. nitroso,
    6.. nitro,
    7.. flúor,
    9. cloro,
    9.. bromo,
    10.. hidroxi.,
    1.1.. CH2CR7,
    12. h e t e r o - a r i 1 o -· C H 2 ·· c o rn C1 - C 9 η o r a d i c a 1 hetero-arilo,
    13 .. a I c ano i 1. õ x i c o rn C1. - C 4,
    14.. alcanoilo corn C1-C4,
    15.. benzoilo.
    -CHg ..... |Z \
    17.. -NH.....CO-R ou
    18.. tetrazolilo;
    i) r7S representa
    1.. alquilo corn C6-C.12,
    2.. arilo corn CS.....C12,
    3 .. a 1 c a η o i lo x i o o rn C1......C 3,
    4.. alcoxi corn Cl.....C4,
    5. hetero~arilo corn Cl.....C9, de preferência 5.....tetrazolilo,
    6.. ciano.
    .—^83»
    7.. nitro, 8.. hidroxi, 9.. .....S(C)rR£\ 10.. .....SO3R3, 11.. cloro, 12.. bromo, 1.3.. benzoil, 14.. .....co2r3. 1.5.. .....C0--NH-R6 , 1.6.. .....NR6R7 ::1..7.. .....CO-R9 , 18.. .....sc2.....NR6R7 , 19.. -(ch2co)c1· 7~Λ \ /
    21.. - SÓ-,.....NI4-C0.....NR6R9 ,
    22.. .....PO3H,
    23.. -CC-CHR5.....CC2H,
    24 .. ·-ΝI: I-CO·-M14.....SC2 -CH2 -R5 ,
    25 .. 5-tetrazol::i..l-NH.....CO -, 26 · © >4
    .....S02-NH.....sc^ \R8 ou
    34.. ο radical definido em i) 2., substituido c o rn o a c i rn a i ri d i o a d o;
    j) Q represen ta CH2, NH ou 0;
    k) R-Ι-θ representa hidrogénio, rnetilo ou etilo;
    l) T representa urna ligação sirnples, -0--, .....CO-, .....NHCO..... ou —OCH2 bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis..
    ..... Sã Processo para a preparação de composições farmacêuticas, 'caracterizado por se incorporar corno ingrediente activo pelo rnenos um composto da formula geral I, quando preparada de acordo corn qualquer das reivindicações anteriores, ern conjunto corn urn excipiente fisiologicamente t ο I. e r á v e 1, e even t u a 1 rn ente c o rn o u t r o s a d j u v a n tes, n u rn a formulação galénica adequada..
    BS
    4 - J ► ···· 6â .....
    Processo de acordo oorn a reivindicação anterior, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica para tratamento da hipertensão arterial..
PT98369A 1990-07-21 1991-07-18 Processo para a preparacao de azois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem PT98369B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4023215A DE4023215A1 (de) 1990-07-21 1990-07-21 Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT98369A PT98369A (pt) 1992-05-29
PT98369B true PT98369B (pt) 1999-01-29

Family

ID=6410744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT98369A PT98369B (pt) 1990-07-21 1991-07-18 Processo para a preparacao de azois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5225414A (pt)
EP (1) EP0468372A3 (pt)
JP (1) JPH04234388A (pt)
KR (1) KR920002598A (pt)
CN (1) CN1031404C (pt)
AU (1) AU648323B2 (pt)
CA (1) CA2047467A1 (pt)
CZ (1) CZ280584B6 (pt)
DE (1) DE4023215A1 (pt)
FI (1) FI95254C (pt)
HU (2) HU212420B (pt)
IE (1) IE912550A1 (pt)
IL (1) IL98898A (pt)
NO (1) NO179283C (pt)
NZ (1) NZ239039A (pt)
PT (1) PT98369B (pt)
RU (1) RU2047604C1 (pt)
YU (1) YU126291A (pt)
ZA (1) ZA915683B (pt)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
CA2061159A1 (en) * 1991-02-26 1992-08-27 Michael A. Poss Imidazole and benzimidazole derivatives
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
CZ283315B6 (cs) * 1992-12-17 1998-02-18 Sankyo Company Limited Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5677302A (en) * 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
DE19645313A1 (de) 1996-11-04 1998-05-07 Basf Ag Substituierte 3-Benzylpyrazole
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
CA2490470A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Schering Corporation Pyrazole urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
KR100953878B1 (ko) * 2004-09-02 2010-04-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 올메살탄 메독소밀의 정제
US20070054948A1 (en) * 2004-09-02 2007-03-08 Lilach Hedvati Purification of olmesartan medoxomil
WO2006109058A1 (en) 2005-04-12 2006-10-19 Vicore Pharma Ab New bicyclic angiotensin ii agonists
CA2604038C (en) 2005-04-12 2013-11-12 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
US8080571B2 (en) 2005-04-12 2011-12-20 Vicore Pharma Ab Tricyclic angiotensin II agonists
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8188083B2 (en) 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
RU2608611C2 (ru) 2009-11-05 2017-01-23 Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а] ПИРИДИНА, ИХ СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012174164A2 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Metabolex, Inc. Agonists of gpr131 and uses thereof
US9593109B2 (en) 2011-08-26 2017-03-14 Cymabay Therapeutics, Inc. Bicyclic agonists of GPR131 and uses thereof
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
AU2016324598A1 (en) 2015-09-17 2018-03-15 Marvin J. Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH489510A (de) * 1967-02-07 1970-04-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von substituierten v-Triazolen
DK151884C (da) * 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE3310197A1 (de) * 1983-03-21 1984-09-27 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 3-mercapto-pyridazine und deren 3-alkylthioderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
DE3702758A1 (de) * 1987-01-30 1988-09-29 Hoechst Ag Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1058406A (zh) 1992-02-05
FI95254B (fi) 1995-09-29
CS225991A3 (en) 1992-06-17
HU212420B (en) 1996-06-28
KR920002598A (ko) 1992-02-28
NO912848L (no) 1992-01-22
EP0468372A3 (en) 1992-05-06
AU648323B2 (en) 1994-04-21
DE4023215A1 (de) 1992-01-23
FI95254C (fi) 1996-01-10
CA2047467A1 (en) 1992-01-22
HUT59145A (en) 1992-04-28
PT98369A (pt) 1992-05-29
RU2047604C1 (ru) 1995-11-10
YU126291A (sh) 1994-06-24
FI913477A (fi) 1992-01-22
IL98898A0 (en) 1992-07-15
NZ239039A (en) 1994-05-26
JPH04234388A (ja) 1992-08-24
FI913477A0 (fi) 1991-07-18
HU211918A9 (en) 1996-01-29
AU8112991A (en) 1992-01-23
CN1031404C (zh) 1996-03-27
ZA915683B (en) 1992-04-29
US5225414A (en) 1993-07-06
NO912848D0 (no) 1991-07-19
IL98898A (en) 1995-11-27
CZ280584B6 (cs) 1996-02-14
HU912432D0 (en) 1991-12-30
NO179283C (no) 1996-09-11
NO179283B (no) 1996-06-03
EP0468372A2 (de) 1992-01-29
IE912550A1 (en) 1992-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT98369B (pt) Processo para a preparacao de azois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
RU2116300C1 (ru) Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления
US5635525A (en) Benzimidazole derivatives as angiotensin II receptor antagonists, pharmacticals, and treatment of hypertension therewith
DE69130412T2 (de) Pyrazolopyridinverbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2060255C1 (ru) Способ получения производных имидазола или их физиологически переносимых солей
IE920020A1 (en) Azole derivatives, process for their preparation, and their¹use
JP2016514719A (ja) ヘテロアリール置換インダゾール
TW201500356A (zh) 二氫吡啶并嘧啶化合物
JPH0725759B2 (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換ピリドピリミジノン類及び関連複素環類
BR112017000470B1 (pt) Compostos, composição farmacêutica e uso do composto ou da composição
NO303541B1 (no) Substituerte bifenylpyridoner og deres anvendelse til fremstilling av legemidler
EP3040331A1 (en) Tetrahydrocyclopentapyrrole derivative and preparation method therefor
WO2022184849A1 (en) Glp-1r agonists, uses and pharmaceutical compositions thereof
JP2016513111A (ja) 新規使用
JPH0597813A (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗剤としての酸性官能基を有するイミダゾール誘導体
US5281615A (en) Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin II antagonists for control of hypertension
CN111393433B (zh) 杂环苯磺酰胺类化合物及其应用
CN103374000A (zh) 嘧啶并二氮杂卓类化合物及其药用组合物和应用
CN108117553B (zh) 炔苯基苯磺酰胺类选择性zak抑制剂及其应用
IL296631A (en) Phd inhibitor compounds, compositions, and use
CN115340499B (zh) Bcl-xl抑制剂及其用途
US5364942A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazopyridines
AU697662B2 (en) Polar-substituted hydrocarbons
KR20200011973A (ko) 융합된 이환식 화합물
JPH05201991A (ja) アミノ酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19920117

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19981009

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20000430