PT99795B - Processo para a preparacao e novos derivados de piperidinil-benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 99.795

REQUERENTE: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC., norte-americana, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da América z

EPÍGRAFE: Processo para a preparaçao de novos derivados de piperidinil-benzimidazol e de composiçoes farmacêuticas que os contêm

INVENTORES: Albert Anthony Carr,

John Michael Kane,

Hsien Chang Cheng,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

U.S.A., 14 de Dezembro de 1990, sob o NQ.: 627,687

INPI. MOD. 113 RF 16732

Processo para a preparação de novos derivados de piperidinil-benzimidazol e de composições farmacêuticas que os contêm.

Este pedido de patente de invenção é uma continuação em parte do pedido de patente de invenção norte-americana n² . 07/627 687 depositada em 14 de Dezembro de 1990.

A presente invenção diz respeito a uma nova classe de derivados de piperidinil-benzimidazol e à sua utilização no tratamento de doenças alérgicas. Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas que contêm esses derivados.

De acordo com a presente invenção, descobriu-se uma nova classe de derivados de piperidinil-benzimidazol que se podem descrever através da seguinte fórmula geral:

na qual

Y representa um grupo CO ou CHOC, e

A e B representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido entre

a) derivados carbonílicos de fórmula geral -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_mC0R₁, na qual nem representam, cada um, independentemente, zero ou um número inteiro de 1 a 3; Z representa um átomo de oxigénio

ou de enxofre ou. uma ligação; e R^ representa um grupo · hidroxi ou alcóxi ou um grupo de fórmula geral na qual R2 e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C|_^; ou

b) derivados de amido-tetrazol de fórmula geral

-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_mC(O)-NH— /Λ

-,N na qual n, m e Z têm os significados definidos antes; ou

c) derivados alquílicos de fórmula geral -(CH^)_n~Z-(CH2)_mCHg na qual n, m e Z têm os significados definidos antes; ou

d) compostos alquil-tetrazólicos de fórmula geral

-,N

-(CH₂)_d· na qual d representa um número inteiro de 1 a 5; ou

e) derivados aralquílicos de fórmula geral

R4

-(CH₂)d

na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Cg_^, alcóxi Cg_^, hidroxi ou -CFg e d tem o significado definido antes; ou

f) derivados oxo de fórmula geral -C(O)R^ na qual R^ representa um grupo alquilo C^_^, alcóxi ou -CF3 ou um grupo de fórmula geral -NR2R3, na qual R₂ e têm os significados definidos antes,

ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de : (1) A e B nao representarem simultaneamente um grupo aralquilo; (2) A não representar um grupo aralquilo quando B representa um derivado oxo em que R^ representa um grupo alcoxi (3) a soma de m e n ser igual, pelo menos, ao número inteiro 1 quando A e/ou B representa(m) um derivado carbonílico em que Z representa uma ligação; (4) B não representar um átomo de hidrogénio quando A representa um grupo aralquilo; e (5) A não representar um átomo de hidrogénio.

Os compostos de fórmula geral I são úteis no tratamento de doenças alérgicas. Estes compostos antagonizam a acção da histamina nos receptores e são antagonistas do factor activador das plaquetas (PAF). Estes compostos inibem também a libertação de histamina, leucotrienos e outros autacóides pelos mastócitos sensibilizados.

DESCRIgãO DETALHADA DA INVENÇÃO

Quando se utiliza na presente invenção:

a) o termo halogéneo diz respeito a um átomo de flúor, cloro ou bromo;

b) o termo Hal ou halogeneto diz respeito a um átomo de cloro, bromo ou iodo;

c) o termo alquilo diz respeito a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, com, por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou t-butilo;

d) o termo alcoxi C-^-C^ diz respeito a grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi ou t-butoxi;

e) a fórmula -C(O)- diz respeito a um grupo carbonilo com a estrutura seguinte:

II

-cf) a fórmula CHOH diz respeito a um grupo hidroximetileno;

g) a expressão derivado aralquílico diz respeito a um grupo de fórmula geral:

h) a expressão amido-tetrazol diz respeito a um substituinte de fórmula geral

- ( CH₂ ) _n ^-Z-(CH₂ ) _mC (O)-NH^- ^Ίι 'n-n

i) a expressão alquil-tetrazol diz respeito ao substituinte seguinte: _

j) a expressão derivado carbonílico diz respeito ao substituinte seguinte: -(Cl·^) )_mCOR^

k) a expressão derivado alquilico diz respeito ao substituinte seguinte: -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_mGH₃

l) a expressão derivado oxo diz respeito aos substituintes seguintes: -C(O)R^.

m) o termo tet diz respeito a um grupo tetrazólico com a estrutura seguinte: ___

H

A expressão sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico utilizar-se-á relativamente a um qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico não tóxico derivado de compostos alcalinos representados pela fórmula geral I ou a um qualquer dos seus compostos intermédios Exemplos de ácidos inorgânicos capazes de formar sais apropriados incluem o ácido clorídrico, o ácido bromídrico^, o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico e sais derivados de um metal e de um ácido como, por exemplo, o ortofosfato de mono-hidrogénio e de sódio e o sulfato de hidrogénio e de potássio. Exemplos de ácidos orgânicos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di-, e tricarboxílicos. Exemplos destes ácidos são, por exemplo, o ácido acético, o ácido glicólico, o ácido láctido, o ácido pirúvico, o ácido malónico, o ácido succínico, o ácido glutárico, o ácido fumárico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido ascórbico, o ácido maleico, o ácido hidroximaleico, o ácido benzóico, o ácido hidroxibenzóico, o ácido fenilacético, o ácido cinâmico, o ácido salicilico, o ácido 2-fenoxibenzóico, o ácido p-toluenossulfónico e ácidos sulfónicos tais como o ácido metanossulfónico e o ácido 2-hidroxietanossulfónico. Estes sais podem existir quer sob uma forma hidratada quer sob uma forma praticamente anidra. Na generalidade, os sais de adição de ácido derivados destes compostos são solúveis em água e em diversos dissolventes orgânicos hidrofílicos, demonstrando, comparativamente às suas formas alcalinas livres, pontos de fusão mais elevados.

A expressão sais de adição alcalinos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico utilizar-se-á relativamente a um qualquer sal de adição alcalino orgânico ou inorgânico não tóxico derivado dos compostos representados pela fórmula geral I ou a um qualquer dos seus compostos intermédios. Exemplos de bases que formam sais apropriados incluem hidróxidos de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso como, por exemplo, hidróxidos de sódio, potássio, cálcio, magnésio ou bário; amoníaco ou aminas orgânicas alifáticas, alicíclicas ou aromáticas tais como a metilamina, a dimetilamina, a trimetilamina ou diversas piridinas substituídas.

Alguns destes compostos de fórmula geral I existem sob a forma de isómeros ópticos. Qualquer referência feita neste pedido de patente d-e invenção a um destes compos/ tos representados pela fórmula geral I implica a inclusão quer de um isómero óptico específico quer de uma mistura de isómeros ópticos. Os isómeros ópticos específicos podem separar-se e isolar-se por técnicas que os entendidos na matéria bem conhecem como, por exemplo, cromatografia sobre fases estacionárias quirais ou desdobramento através da formação de um sal quiral e separação subsequente por cristalização selectiva seguindo-se a recuperação do sal por métodos convencionais. Alternativamente, a utilização de um isómero óptico específico como composto inicial dará origem ao isómero correspondente como produto final .

Os derivados de piperidinil-benzimidazol de acordo com a presente invenção comportarão sempre um substituinte (A) na posição 1 do núcleo benzimidazol e um substituinte na posição 1 do núcleo \piperidinilo representado pelo símbolo (B) . Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes. Contudo, A e B não devem representar ambos simultaneamente, derivados aralquílicos. Nos compostos de fórmula geral I em que quer o símbolo A quer o símbolo B representa um derivado aralquílico, o núcleo fenílico deste derivado aralquílico pode comportar, eventualmente, como indicado, um substituinte representado pelo símbolo R^. 0 símbolo R^ pode representar até 3 substituintes diferentes de um átomo de hidrogénio. Estes substituintes podem encontrar-se localizados em uma qualquer das posições orto, meta ou para. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes. Nos /·

-8-.

* .* compostos de fórmula geral .1 em que o símbolo A/ e ou o. símbolo B são representados por derivados carbonílicos em que representa um grupo de fórmula geral Nl^R^ ou derivados oxo em que R^ representa um grupo de fórmula geral NR2R3J os símbolos R2 è R^ podem representar substituintes iguais ou diferentes.

Os derivados de piperidinil-benzimidazol de fórmula geral I podem preparar-se utilizando técnicas e processos convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem.

Uma técnica de síntese geral para a preparação de compostos de fómula geral I na qual 0 símbolo A representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico e o símbolo B representa ou um derivado carbonilo, alquílico, oxo e aralquílico ou um átomo de hidrogénio, encontra-se descrita no Esquema A. Neste Esquema A todos os subsituintes, caso não seja fornecida outra informação, têm os significados definidos antes.

ESQUEMA Α·

O

Desprotecção

Fase b

A' (4)

1) Base

->2) B'-Hal (5)

Fase c

Eventual

Redução

Fase d

«4 zV = -(CH₂)d~(O/ ou -(CH₂)n-Z-(CH₂)_ra-CH₃ 0’ = -(CH₂)_n-Z-(CH₂)in-CORi, - ( CH₂ ) _n-Z- ( CI-I₂ ) m“C^H3

-C(O)R₅ Of -(CH₂)_d-/O, r₄

Rl - -C1-C4 alcoxi

10. -

Na generalidade, utilizando um processo de fases múltiplas, pode preparar-se um derivado de piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico e B representa ou um derivado carbonilico, um derivado alquílico, um derivado aralquílico, im derivado oxo ou'um ãtcmo de hidrogénio, tendo todos os substituintes, caso nao seja conhecida outra informação, os significados definidos antes.

Na fase a, acila-se o benzimidazol N-alquilado apropriado de fórmula geral (1) com um derivado piperidinílico de fórmula (2) em condições alcalinas, obtendo-se um derivado de piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (3).

Por exemplo, faz-se contactar uma solução de um derivado benzimidazólico de fórmula geral (1) com um derivado orgânico de lítio tal como o n-butil-lítio ou o t-butil-lítio, de preferência com o t-butil-lítio, durante um período compreendido entre, aproximadamente, 5 minutos e, aproximadamente, 30 minutos, preferivelmente entre, aproximadamente, 15 minutos; a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -90°C e, aproximadamente, -50°C, preferivelmente a, aproximadamente,-78°C. Este composto orgânico de lítio encontrar-se-á presente em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 1,0 e, aproximadamente, 1,1 equivalentes por cada mole de derivado de benzimidazol utilizado, e preferivelmente em uma quantidade, aproximadamente, equimolar relativamente ao derivado de benzimidazol. Na generalidade, esta reacçao será realizada em condições anidras no seio de um dissolvente orgânico aprótico apropriado tal como o tetra-hidrofurano.

Ao meio reaccional adiciona-se depois o derivado piperidinílico de fórmula (2) e aquece-se esse meio até uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -78°C e, aproximadamente, 0°C. 0 derivado piperidinílico e o derivado benzimidazólico encontram-se presentes de preferência na zona reaccional em uma quantidade aproximadamente equimolar. Um ligeiro excesso de um qualquer dos reagentes não é prejudicial para a reacçao. Deixa-se que a reacção prossiga durante, aproximadamente, 20 minutos até, aproximadamente, 5 horas, de preferência durante, aproximadamente, 30 minutos. Interrompe-se depois a reacção com uma fonte protónica como, por exemplo, uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio ou de metanol. Extrai-se a mistura reaccional resultante com um dissolvente apropriado como, por exemplo, o acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio ou sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o dissolvente sob vazio.

Os derivados de piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (3) podem purificar-se utilizando técnicas convencionais. Por exemplo, uma técnica apropriada consiste em submeter o concentrado obtido antes a um ensaio cromatografico utilizando um dissolvente orgânico apropriado como agente de eluição, tal como o acetato de etilo. Este agente de eluição pode evaporar-se e o produto resultante pode recristalizar-se em um dissolvente apropriado como, por exem12 pio, o ciclo-hexano. Os entendidos na matéria facilmente descortinarão outros sistemas de dissolventes apropriados.

Na fase b, desprotege-se em meio ácido a função piperidina da estrutura piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (3), obtendo-se a estrutura piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (4), mediante técnicas convencionais. Por exemplo, pode cindir-se o grupo t-butiloxicarbonilo (t-BOC) com ácido trifluoroacético.

Na fase c, N-alquila-se em meio alcalino a função piperidina da estrutura piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (4) com um halogeneto alquílico apropriado de fórmula geral (5), obtendo-se um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (6). Por exemplo, faz-se reagir um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (4) com um halogeneto alquílico apropriado de fórmula geral (5) na presença de uma base como, por exemplo, o carbonato de potássio, o carbonato de hidrogénio e de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de hidrogénio e de sódio, a trietilamina ou a piridina. Na generalidade, agitam-se os reagentes simultaneamente durante, aproximadamente, 30 minutos a, aproximadamente, 48 horas, a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 0°C e, aproximadamente, 100°C. Os substituintes, que não reagem, visíveis no halogeneto alquílico correspondem aos que se observam também no produto. Os derivados de piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (6) podem separar-se da zona reaccional mediante tratamento convencional ·* com água e extracção com um dissolvente orgânico. Podem purificar-se por técnicas convencionais como, por exemplo, recristalização ou eromatografia tal como se descreveu antes. Na generalidade, as estruturas piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (4) bem como os seus sais derivados do ácido trifluoroacético, convertem-se, in situ, nas suas bases livres durante a alquilação. Contudo, quando o halogeneto de alquilo de estrutura de fórmula geral (5) é representado pelo grupo de fórmula geral Hal-C(0)-NR₂R2, o piperidxnil-benzimidazol de estrutura geral (4) pode converter-se na sua base livre, antes da adição do halogeneto alquílico, para evitar a formação de produtos indesejáveis.

Na fase d, facultativa, pode reduzir-se a função carbonilo a estrutura piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (6) até obtenção do grupo hidroximetilénico correspondente, mediante técnicas convencionais. Por exemplo, uma técnica apropriada consiste em fazer reagir o piperidinxl-benzimidazol de fórmula geral (6) com um agente redutor como, por exemplo, o hidreto de boro e de sódio em um dissolvente apropriado tal como o etanol. 0 piperidinil-benzimidazol de estrutura geral (6) e o agente redutor encontram-se, de preferência, na zona reaccional, em uma quantidade aproximadamente equimolar. Um ligeiro excesso de qualquer um dos reagentes não é prejudicial para a reacção, que decorre durante um período compreendido entre, aproximadamente, 20 minutos e, aproximadamente, 5 horas, de pre-

- 14 ferência durante, aproximadamente, 30 minutos. Elimina-se o dissolvente sob vazio e separa-se, da mistura reaccional o piperidinil-benzimidazol de estrutura geral (7) mediante tratamento com água e extracção com um dissolvente orgânico de acordo com técnicas convencionais. Pode. purificar-se por técnicas também convencionais como, por exemplo, recristalização ou cromatografia tal como se descreveu antes na fase a.

Adicionalmente, pode ainda alterar-se a função dos derivados de piperidinil-benzimidazol de fórmulas gerais (6) ou (7) em que B’ representa um derivado carbonílico de fórmula geral -(CH2)_n-Z-(CH2)_m“C0R^ na qual representa um grupo alcoxi C^-C^, mediante hidrólise da função éster utilizando técnicas convencionais. Por exemplo, a função éster pode hidrolisar-se mediante tratamento de derivados piperidinil-benzimidazol de fórmulas gerais (6) ou (7) com uma base em solução aquosa. Após a neutralização, pode separar-se da zona reaccional o derivado de piperidinil-benzimidazol resultante de fórmula geral (6) ou (7) em que representa um grupo hidroxi, utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, a cristalização ou a cromatografia de troca iónica.

Outra eventual alteração da função ácido carboxílico livre mediante transformação em um derivado de uma amida em que R^ representa um grupo de fórmula geral -NR2R^, pode conseguir-se utilizando técnicas que os entendidos na ma15

téria bem conhecem. Por exemplo, pode activar-se um ácido carboxílico livre derivado de um composto de fórmula geral (6) mediante conversão no seu imidazoleto, utilizando o l,l’-carbonildiimidazol, no seio de um sistema de dissolventes apróticos apropriados como, por exemplo, a dimetilformamida e o tetra-hidrofurano. Esta reacção de activação realiza-se, na generalidade, sob atmosfera inerte como, por exemplo, atmosfera de árgon e mediante agitação à temperatura ambiente durante um período compreendido entre 2 e 5 horas. Adiciona-se depois a amina apropriada representada pela fórmula geral HNI^Rg na qual Rg e Rg têm os significados definidos antes, e realiza-se a reacção, na generalidade, durante um período compreendido entre 2 e 5 horas, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Concentra-se depois a mistura reaccional até a obtenção de um resíduo que se dissolve em água e trata com ácido clorídrico até pH 6. Purifica-se depois o sólido resultante por recristalização ou cromatografia tal como se descreveu antes.

Deve ter-se em atenção que para converter ácidos carboxílicos em amidas se podem utilizar também outros métodos bem conhecidos como, por exemplo, formando um cloreto de ácido com cloreto de tionilo no seio de um dissolvente aprótico apropriado tal como o cloreto de metileno, seguindo-se uma reacção com uma amina apropriada de fórmula geral HNR_nR_n.

De um modo similar, a‘ eventual alteração da função

ácido carboxilico livre em um outro derivado de um éster em que R^ represente um grupo alcoxi C^-C^, pode conseguir-se utilizando técnicas que os entendidos na matéria bem conhecem. Por exemplo, um ácido carboxilico livre de fórmula geral (6) pode converter-se no seu cloreto de ácido com cloreto de tionilo no seio de um dissolvente aprótico apropriado como, por exemplo, o cloreto de metileno, seguindo-se a reacção com um álcool apropriado e uma substância capaz de influenciar o curso da reacção mediante associação fácil com os radicais livres (scavenger) como, por exemplo, a trietilamina. Estes produtos podem purificar-se por técnicas convencionais como por exemplo a recristalização ou a cromatografia tal como se afirmou antes na fase a.

As amidas, os ácidos carboxílicos e os ésteres de fór mula geral (6) podem reduzir-se depois até a obtenção dos álcoois correspondentes de fórmula geral (7) mediante méto dos descritos antes na fase d facultativa.

Os entendidos na matéria têm fácil acesso aos compostos iniciais utilizados na técnica geral de síntese descri ta no Esquema A. Por exemplo determinados derivados de ben zimidazol de estrutura geral (1) encontram-se descritos na patente de invenção norte-americana N². 4 908 372 de 13 de Março de 1990. Os compostos intermédios representados pela estrutura (2) encontram-se descritos no pedido de patente de invenção norte-americana N⁹. 07/736 194, que se incorpora na presente invenção a título de referência.

- .17

Os exemplos seguintes mostram as sínteses características descritas no Esquema A. Estes exemplos que pretendem constituir apenas um esclarecimento não limitam de modo algum o âmbito da presente invenção. Quando utilizados nos exemplos seguintes os termos referidos têm os significados seguintes: g significa grama, mmole significa milimole, ml significa mililitro °C significa grau Celsius, CCF significa cromatografia em camada fina, mg significa miligrama e jil significa microlitro.

Exemplo 1

Cloridrato de 1-Z~ /7 (2-etoxi)etil .7-lH-benzimidazol-2-il JZ~ l~/~ 2-(4-metoxifenil)etil 7-4-piperidinil Jmetanona

Este exemplo tem por objectivo mostrar na prática a preparação de derivados de piperidinil-benzimidazol de Fórmula geral I na qual A representa um derivado alquílico e B representa um derivado aralquílico.

Fase a: 1-/Γ Z~ (2-etoxi)etilJ-lH-benzimidazol-2-ilJ7/ri-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil Jmetanona

Misturam-se 11,8 g (0,1 mole) de benzimidazol e 20 ml de dimetilformamida e colocam-se sob atmosfera de árgon. Arrefece-se até à temperatura de 0°C com um banho de água gelada e adicionam-se, pouco a pouco, 3,3 g (0,11 mole) de hidreto de sódio. Retira-se o banho de água gelada e agita-se durante 30 minutos. Pouco a pouco, adicionam-se 11,1 ml

(.0,101 mole) de éter de Z-clo.roetil-etílico e agita-se durante toda a noite à temperatura ambiente. Interrompe-se a reacção com água e partilha-se entre água e uma mistura de acetato de etilo/tolueno (2/1). Separa-se a fase orgânica, lava-se, duas vezes, com água e depois, uma vez, com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Elimina-se o agente de exsicação por filtração e evapora-se o dissolvente, sob vazio, obtendo-se 14 g do produto bruto. A purificação por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição uma mistura de acetona a 20%/cloreto de metileno, fornece um óleo amarelo. Purifica-se novamente por destilação, obtendo-se ο 1-/7 /7 (2-etoxi)etiÍ)^-lH-benzimidazol _7 sob a forma de um óleo incolor, p.e. 170°C à pressão de 0,02 mm Hg.

Análise elementar para : 0,3^0:

Calculado : C,67,53; H, 7,52; N, 14,32;

Encontrado: C,67,54; H, 7,52; N, 14,73.

Misturam-se 10,8 g (56,52 mmoles) de l-(2-etoxi)etil-lH-benzimidazol e 100 ml de tetra-hidrofurano sob atmosfera de árgon. Arrefece-se em um banho de neve carbónica/isopropanol até à temperatura aproximada de -78°C. Gota a gota, adicionam-se 36,6 ml (62,2 mmoles) de t-butil-lítio sob a forma de uma solução 1,7M em pentano e agita-se durante 20 minutos. Adiciona-se uma solução de 15,39 g (56,52 mmoles) de N-(t-bu1;iloxicarbonil)-4-(N-metil-N-metoxicarboxamida)-piperidina em 100 ml de tetra-hidrofurano. Agi19 tf ta-se durante 2,5 horas à temperatura de -78°C, interrompe-se a reacção com 20 ml de metanol, retira-se o banho de gelo e deixa-se que o valor da temperatura da reacção atinja o valor da temperatura ambiente. Interrompe-se a reacção com 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Partilha-se entre água e acetato de etilo, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa, 2 vezes, com acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas e lavam-se com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se durante toda a noite sobre sulfato de sódio, eliminam-se o agente de exsicação por filtração e o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição acetato de etilo, obtendo-se o produto bruto. Purifica-se novamente por cromatografia rápida, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 25%/hexano. Obtem-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. Em uma mistura de ciclo-hexano/hexano, recristaliza-se uma amostra e seca-se à temperatura de 25°C e à pressão de 1 mm Hg durante 16 horas submetendo depois essa amostra a análise elementar. P.E. 96-98°C. Este composto exibiu um valor de pA2 de 6,22 no relatório respeitante ao ensaio com ileo de cobaia descrito nas páginas 85 e 86 deste pedido de patente de invenção, utilizando o método de Van Rossum.

Análise elementar para : C^í^^O^.’

Calculado : C, 65,82; H, 7,78; N, 10,48;

Encontrado : C, 65,97; H, 8,07; N, 10,48.

Fase b: Sal derivado do ácido trifluoroacético e da l-£ £ (2-etoxi)etil 7-lH-benzimidazol-2-il 7[ l-(4-piperidinil)metanona

Misturam-se 10,71 g (26,67 mmoles) de 1-Γ £ (2-etoxi)etil J-lH-benzimidazol-2-il J£ l-(t-butiloxicarbonil)4-piperidinil)metanona e 75 ml de ácido trifluoroacético. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Tritura-se com uma mistura de éter etílico/hexano e arrefece-se com água gelada. Filtra-se e lava-se o sólido branco resultante com hexano, obtendo-se o composto do título. Seca-se uma amostra à temperatura de 25°C e à pressão de 1 mm Hg durante 16 horas para análise elementar. P.F. 136-138°C.

Análise elementar para: 0^-^2^02 .CF^C^H:

Calculado : C, 55,84; H, 5,82; N, 10,12;

Encontrado : C, 54,74; H, 5,89; N, 9,96.

Fase c .- Cloridrato de 1 —27 £ (2-etoxi)etil 7-lH-benzimidazol-2-il J£ l-£ 2-(4-metoxifenil)etil 7-4-piperidinil 7metanona

Misturam-se 3,5 g (8,43 mmoles) de um sal derivado do ácido trifluoroacético e da 1-/ £ (2-etoxi)etil _7“lH-benzimidazol-2-il J£ l-(4-piperidinil) Jmetanona, 1,9 g (8,85 mmoles) de (l-metoxi)-4-(2-bromoetil)benzeno, 2,91 g (21,08 mmoles) de carbonato de potássio e 50 ml de dimetilformamida. Agita-se e aquece-se durante toda a noite à temperatura de 90°C. Arrefece-se até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, duas vezes, com uma mistura de acetato

- 21 7 de etllo/tolueno (2:1). Lavam-se as fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se um óleo castanho. Purifica-se por cromatografia rápida, utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obtêm-se 2,5 g de um óleo cor-de-laranja. Dissolve-se este óleo em uma mistura de etanol/éter etílico, trata-se com carvão e filtra-se. Adiciona-se uma solução etérea de ácido clorídrico até a obtenção de um pH ácido e arrefece-se durante toda a noite. Separa-se o sólido por filtração e lava-se com éter etílico. Recristaliza-se uma amostra em uma mistura de 2-butanona/éter-t-butil-metílico, obtendo-se um sólido esbranquiçado. P.F. 154-156°C.

Este composto exibiu um valor de pA2 igual a 9,39 no re latório respeitante ao ensaio com ileo de cobaia descrito nas páginas 85 e 86 deste pedido de patente de invenção, utilizando o método de Van Rossum.

Análise elementar

Calculado :

Encontrado :

para : C₂₆H₃₃N₃O₃.HC1.O,25H₂O: C, 65,33; H, 7,30; N, 8,82;

C, 65,55; H, 7,48; N, 8,72.

Exemplo 2

1-/7 E (4-fluorofenil)metil _7-lH-benzimidazol-2-il ,7/I-(car bometoxi-metoxietil)-4-piperidinil Jmetanona

Este exemplo tem por objectivo demonstrar na prática um método para a preparação .de derivados de piperidinil-benzimidazol de fórmula geral I na qual A representa um derivado aralquílico e B representa um derivado carbonílico.

Fase a: 1 —/7 £ (4-fluorofenil)metil3-lH-benzimidazol-2-ilJ-Ç l-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil Jmetanona

Misturam-se 1,21 g (5,68 mmoles) de l-(4-fluorofenil)metil-lH-benzimidazol e 25 ml de tetra-hidrofurano. Arrefece-se em um banho de neve carbónica/isopropanol até uma temperatura próxima de -78°C. Gota a gota, adicionam-se 3,68 ml (6,25 mmoles) de uma solução 1,7M em pentano de t-butil-lítio e agita-se durante 20 minutos. Adiciona-se uma solução de 1,55 g (5,68 mmoles) de N-(t-butiloxicarbonil)-4-(N-metil-N-metoxi-carboxamida)-piperidina em 100 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 3 horas à temperatura de -78°C, elimina-se o banho de gelo e aquece-se até valores iguais aos da temperatura ambiente. Interrompe-se a reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Partilha-se entre água e acetato de etilo, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa, duas vezes, com acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas e lavam-se com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sul fato de sódio, durante toda a noite, e eliminam-se o agente de exsicação por filtração e o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 25%/hexano. Obtem -se um produto bruto que se recristaliza em uma mistura de

ciclo-hexano/hexano,. para se obter o composto do título sob a forma de cristais brancos. P.F. 114-115°C.

Este composto exibiu um valor de pA2 inferior a 7 no relatório respeitante ao ensaio com o ileo de cobaia descrito nas páginas 85 e 86 deste pedido de patente de invenção, utilizando o método de Van Rossum.

Análise elementar para : ^C25^H28^FN3°3^;

Calculado : C, 68,63; H, 6,45, N, 9,60;

Encontrado. : C, 68,63; H, 6,49; N, 9,50.

Fase b: Sal derivado do ácido trifluoroacético e da —ΖΓ f (-4-f luorof enil )metil _7-lH-benzimidazol-2-il ] [ 1-.

-(4-piperidinil)lmetanona

Misturam-se 1,65 g (3,77 mmoles) de 1-A £ (4-fluorofenil)metil3-lH-benzimidazol-2-il _7A l-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil Jmetanona e 10 ml de ácido trifluoroacético. Agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Dilui-se com 150 ml de éter etílico e arrefece-se a mistura em um banho de gelo. Separa-se o precipitado por filtração e lava-se com éter etílico depois do que se seca por sucção. A recristalização em uma mistura de etanol/éter etílico fornece o composto do título sob a forma de agulhas incolores. P.F. 213-215°C.

Análise elementar para: ^C20^H20^FN3°’^CF3^C02^H:

Calculado : C, 58,54; H, 4,69; N, 9,31;

Encontrado : C, 58,55; H, 4,77; N, 9,29.

Fase c: 1- Z?Z~ (4-fluorofenil)metil J7-lH-benzimidazol-2-,

-ilJ E l-(carbometoxi-metoxietil)-4-piperidinil 7metanona

Misturam-se 5,83 g (12,91 mmoles) do sal do ácido trifluoroacético e da 1-/7/7 (4-fluorofenil)metil J7-lH-benzimidazol-2-il J C l-(4-piperidinil~)|metanona, 3,0 g (15,3 mmoles) de brometo de carbometoxi-metoxietilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agita-se e aquece-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Quando a temperatura atinge o valor da temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, duas vezes, com acetato de etilo/tolueno (2:1). Lavam-se as fases orgânicas reunidas, três vezes, com água e seguidamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente sob vazio fornece um óleo que se purifica por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição metanol a 10%/acetato de etilo. Obtem-se um sólido ceroso castanho amarelado. A recristalização em uma mistura de ciclo-hexano/hexano fornece o composto do título sob a forma de um pó branco. P.F. 85-86°C. Este composto exibiu um valor de pA2 de 8,75 na experiência com ileo de cobaia descrita nas páginas 85 e 86 neste pedido de patente de invenção, utilizando o método de Schild.

Análise elementar	para	: C25H	28FN3°4:
Calculado :	c,	66,21;	H, 6,22;	N,	9,27;
Encontrado :	c,	66,11;	H, 6,21;	N,	9,20.

Exemplo 3

1-/7 £ (4-fluorofenil)metilj-lH-benzimidazol-2-il 1-(carbo-t-butoximetil)-4-piperidinil Jmetanona

Este exemplo tem por objectivo explicar uma outra preparação de um derivado de piperidinil-benzimidazol de Fórmula geral I na qual A representa um derivado aralquílico e B representa um derivado carbonílico.

Misturam-se 4,0 g (8,86 mmoles) do sal do ácido trifluoroacético e da 1-£ £ (4-f luorof enil )metil J-lH-benzimidazol-2-il J£ l-(4-piperidinil) Jmetanona, 1,9 g (9,74 mmoles) de bromoacetato de t-butilo, 2,2 g (22 mmoles) de carbonato de hidrogénio e de potássio, 129 ml de tetra-hidrofurano e 30 ml de água. Agita-se e aquece-se à temperatura de refluxo durante 4 horas. Quando a temperatura atinge o valor da temperatura ambiente concentra-se até metade do volume. Dilui-se com água o extracto obtido mediante dois tratamentos com éter etílico. Lavam-se, 3 vezes, as fases orgânicas reunidas com água, seguidamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se depois sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio obtendo-se um óleo incolor. Purifica-se por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 30%/hexano. Obtêm-se um óleo cor-de-laranja. A recristalização em uma mistura de ciclo-hexano/hexano fornece o composto do título sob a forma de um pó amarelo. P.F. 129-131°C.

-.26 Análise elementar para; ^C26^H3f/^N3⁰3*°>^2C6^H12^:

Calculado : C, 69,75; H, 6,97; N, 8,97;

Encontrado : C, 69,72; H, 7,14; N, 9,11.

Exemplo 4

1-f £ (4-fluorofenil)metil J-lH-benzimidazol-2-il 7fl-(carboximetll)-4-piperidinj-l Jmetanona

Este exemplo tem por objectivo explicar uma outra técnica de preparação de derivados de piperidinil-benzimidazol de Fórmula geral I na qual A representa um derivado aralquílico e B representa um derivado carbonílico.

Dissolvem-se 500 mg (1,11 mmoles) de 1-f C (4-fluorofenil)-metil _7-lH-benzimidazol-2-il J-f 1-carbo-t-butoximetil)-4-piperidinil Jmetanona em 2 ml de ácido trifluoroacético e agitam-se durante 2 horas. Evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se um óleo. Dissolve-se este óleo em uma quantidade mínima de metanol, dilui-se com água e coloca-se em uma coluna de permuta iónica (resina de permuta catiónica Bio-Rad, AG 50W-X8, 200-400 malhas, sob a forma hidrogénio) elui-se com água até à obtenção de pH neutro, e depois com hidróxido de amónio IN. Reunem-se as fracções alcalinas e evaporam-se. Cristaliza-se o resíduo em 10 ml de água, obtendo-se o composto do título sob a forma de cristais amarelos leves. P.F. 172-176°C. Este composto exibiu um valor de pA2 de 8,63 na experiência com cobaia utilizando o método de Van Rossum.

27. Análise elementar para: ^C22^H22^FN3°3^:

Calculado : C, 66,82; H, 5,61; N, 10,63;

Encontrado : C, 66,53; H, 5,55; N, 10,62.

Exemplo 5 — Z? ΖΓ (4-fluorofenil)metil3-lH-benzimidazol-2-il J E 1-(etoxicarbonil)-4-piperidinil -7metanona

Este exemplo tem por objectivo explicar uma outra técnica de preparação de derivados de piperidinil-benzimidazol de Fórmula geral I na qual A representa um derivado aralquílico e B representa um derivado carbonílico.

Dissolvem-se 3,00 g (6,65 mmoles) do sal do ácido trifluoroacético e da 1- Z C (4-fluorofenil)metil J7-lH-benzimidazol-2-il _7-£L-(carboximetil)-4-piperidinil Jmetanona em 60 ml de piridina e adicionam-se, gota a gota, 0,70 ml (7,3 mmoles) de cloroformato de etilo. Agita-se durante 64 horas, evapora-se a piridina sob vazio e dissolve-se o resíduo em uma mistura de duas fases contendo acetato de etilo e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa, duas vezes, com acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e evapora-se o filtrado sob vazio, obtendo-se um óleo que se purifica por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de .etilo a 50%/hexano e cristaliza-se em uma mistura de ciclo-hexano/

Τ 28 /hexano, obtendo-se o.composto do título sob a forma de

um sólido incolor	. P.F. 92-96	°C.
Análise elementar	para : C23H	24™	3°3:
Calculado	: C, 67,47;	H,	5,91;	N,	10,26;
Encontrado	: C, 67,28;	H,	5,96;	N,	10,08.
	Exemplo	6

1—Z7 /7 (4-fluorofenil)metil J-lH-benzimidazol-2-il 7/1-(N,N-dietil-carbamoíl)-4-piperldinil Jmetanona

Este exemplo tem por objectivo explicar um método de preparação de derivados de piperidinil-benzimidazol de Fórmula geral I na qual A representa um derivado aralquílico e B representa um derivado oxo.

Colocam-se 4,02 g (8,9 mmoles) do sal de ácido trifluoroacético e da 1-/7 /7 (4-fluorofenil)metil3-lH-benzimidazol-2-il /-[ l-(4-piperidinil) _7metanona em uma ampola de decantação e partilham-se entre acetato de etilo e uma solução aquosa a 10% de hidróxido de potássio.

Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com mais acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Evapora-se o dissolvente sob vazio obtendo-se 1-/7 (4-fluorofenil)metil _7-lH-benzimidazol-2-il J/l-(4-piperidinil)7metanona sob a forma de cristais amarelos.

Misturam-se 2,68 g (7,94 mmoles) de 1-/7 /7 (4-fluorofenil)metilj-lH-benzimidazol-2-il J/7 l-(4-piperidinil) Jmetanona e 50 ml de piridina. Adicionam-se, gota a gota, 1,1 ml (8,68 mmoles) de cloreto de dietil-carbamoílo e agita-se durante toda a noite. Elimina-se o excesso de piridina sob vazio e dissolve-se o resíduo em uma mistura bifásica de acetato de etilo/ácido clorídrico IN. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa, duas vezes, com mais acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio seguidamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se um óleo cor-de-laranja. A purificação por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 30%/cloreto de metileno fornece o composto do título sob a forma de um óleo amarelo viscoso. Este composto exibiu um valor de pA2 de 7,7 na experiência com ileo de cobaia utilizando o método de Van Rossum.

Análise elementar para : :

Calculado : C, 68,79; H, 6,70; N, 12,83;

Encontrado : C, 68,92; H, 6,72; N, 12,75.

Exemplo 7

1-/Γ Ç (4-fluorofenil)metil J-lH-benzimidazol-2-il J-£ 1-(acetil)-4-piperidinil Jmetanona

Este exemplo tem por objectivo explicar uma outra té- 30. cnica de preparação de um.derivado de piperidinil-benzi-; midazol de Fórmula geral I na qual A representa um derivado aralquílico e B representa um derivado oxo.

Misturam-se 3,0 g (6,65 mmoles) de um sal de ácido trifluoroacético e de 1-Z £ (-4fluorofenil)metil J-lH-benzimidazol-2-il 7C l-(4-piperidinil) Jmetanona e 60 ml de piridina. Gota a gota,?adiciona-se 0,52 ml (7,3 mmoles) de cloreto de acetilo e agita-se durante toda a noite. Elimina-se o excesso de piridina sob vazio e dissolve-se o resíduo em uma mistura bifásica de acetato de etilo/água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa, duas vezes, com mais acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água, seguidamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se depois sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se uma espuma. A purificação por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição acetato de etilo fornece o produto bruto sob a forma de um sólido. A recristalização no acetato de etilo fornece o composto do título sob a forma de cristais brancos. P.F. 161-163°C.

Este composto exibiu um valor de pA2 inferior a 7 na experiência com ileo de cobaia descrita nas páginas 85 e 86 deste pedido de patente de invenção, utilizando o método de Van Rossum.

Análise elementar Calculado	para : C,	:· C22H22FN3°2: 69,64; H, 5,84;	N,	11,02;
Encontrado	: C,	69,83; H, 5,96;	N,	11,06.

Exemplo 8

1-f Z~ (4-fluorofenil)metil 7-lH-benzimidazol-2-il 7/1-(trifluoroacetil)-4-piperidinil Jmetanona objectivo deste exemplo consiste em demonstrar outra preparação de derivados de piperidinil-benzimidazol de fórmula geral I na qual A representa um derivado aralquílico e B representa um derivado oxo.

Misturam-se 5,0 g (11,1 mmoles) do sal do ácido trifluoroacético e da 1 —ΖΓ 7 (4-fluorofenil)metil J-lH-benzimidazol-2-il 7[ l-(4-piperidinil) Jmetanona e 70 ml de piridina.

Gota a gota, adicionam-se 1,62 g (12,2 mmoles) de cloreto de trifluoroacetilo e agita-se durante toda a noite. Elimina-se o excesso de piridina sob vazio e dissolve-se o resíduo em uma mistura bifásica constituída por acetato de etilo/água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa, duas vezes, com mais acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas com água, seguidamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se uma espuma. Purifica-se por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 10%/hexano, obtendo-se o composto bruto sob a forma de um sólido. A recristalização em ciclo-hexano fornece o composto do título. P.F. 135-137°C.

Ejste composto exibiu um valor de pA2 de 7,99 no ensaio com ileo de cobaia, utilizando o método de Van Rossum.

Análise elementar

Calculado :

Encontrado :

para : ^C22^H19^F4^N3°2^:

C, 60,97; H, 4,42; N, 9,70; C, 60,95; H, 4,52; N, 9,66.

No Esquema B encontra-se descrita uma técnica geral de síntese para a preparação de compostos de Fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico e B representa ou um derivado de amido-tetrazol ou de alquil-tetrazol. No Esquema B todos os substituintes, caso não seja fornecida outra indicação, têm os significados definidos antes.

ESQUEMA Β

A' (4)

Fase a (10)

B

Funcionalizacão da cadela lateral B

(11)

-B '

Fase b
Eventual	1
Redução	|
	—J.R-»
Fase c

A' (12)

A¹ = - (CH2) d-^O/ °^u -(CH2)_n-Z-(CH₂)m-CH₃

B=-(CH₂)_d“CN e B' = -(CH₂)_d-fcet ou

B=-(CH₂)n-Z-(CH₂)ni-CORi e B ¹ =- (CH₂) _nZ (CH₂ )_mC (O) NH-tet

Rl = -C1-C4 alcoxi

Na generalidade, um .derivado de piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico e B representa ou um derivado de amino-tetrazol ou de alquiltetrazol em que todos os substituintes, caso não seja fornecida outra indicação, têm os significados definidos antes, pode preparar-se utilizando um processo de fases múltiplas .

Na fase a, N-alquila-se um derivado de piperidinil-benzimidazol apropriado de Fórmula geral (4), em meio alcalino, com o halogeneto de alquilo apropriado de fórmula geral (9), obtendo-se um derivado de piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (10). Na generalidade as condições reaccionais e as técnicas de separação são iguais às descritas no Esquema A, fase c.

Um halogeneto de alquilo apropriado de fórmula geral (9) é aquele que comporta uma função capaz de reagir de modo a produzir o composto pretendido. Por exemplo, quando o derivado de piperidinil-benzimidazol pretendido de fórmula geral (11) comporta um grupo B’ representado por um grupo alquil-tetrazol, N-alquila-se o derivado piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (4) com um halogeneto de alquilo de fórmula geral Hal-tCH^d^-CN (9). De um modo similar, quando o derivado de piperidinil-benzimidazol pretendido de fórmula geral (11) comporta um grupo B’ representado por um derivado amido-tetrazol, N-alquila-se o derivado de piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (4) com um halogeneto de alquilo de fórmula geral

Hal-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-COR₁ (9).

Na fase b, altera-se a função da cadeia lateral B” do derivado de piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (10), de modo a preparar-se o piperidinil-benzimidazol pretendido de fórmula geral (11).

Por exemplo, a função nitrilo do derivado de piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (10), obtido utilizando um agente de alquilação de fórmula geral Hal-(CH₂)^-CN (9), converte-se em um tetrazol utilizando técnicas convencionais.

Na generalidade, faz-se contactar um derivado de piperidinil-benzimidazol apropriado de Fórmula geral (10) comportando uma função nitrilo, com um excesso molar de azida sódica e um excesso molar de cloreto de amónio. Na generalidade, os reagentes contactam no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, a dimetilformamida. Estes reagentes são, na generalidade, agitados simultaneamente durante um período compreendido entre 2 e 24 horas e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 120°C. Separa-se o produto tetrazólico da zona reaccional utilizando métodos de extracção convencionais e purifica-se por cromatografia.

De um modo similar, converte-se a função éster do derivado de piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (10), obtido utilizando um agente de alquilação de fórmula geral Hal-(CH2)_n ^-Z-(CH2)_m-C0R^ na qual R^ representa um grupo alcoxi C^-C^, em um derivado de amido-tetrazol, utilizando técnicas convencionais. Por exemplo, quando o símbolo R^ representa um grupo -O-t-butilo, a função éster-butílico hidrolisa-se inicialmente até obtenção de um ácido carboxílico em meio ácido como, por exemplo, no seio de ácido trifluoroacético. Activa-se depois o ácido carboxílico livre, mediante conversão do seu imidazoleto, utilizando o 1,1’-carbonildiimidazol, no seio de um sistema de dissolventes apróticos apropriados tal como, a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano.

Esta reacção de activação realiza-se, na generalidade, sob atmosfera inerte como, por exemplo, atmosfera de árgon e agita-se à temperatura ambiente durante 2 a 5 horas. Adiciona-se depois 5-amino-tetrazol e, na generalidade, aquece-se a reacção à temperatura de refluxo durante 2 a 5 horas. Concentra-se depois a mistura reaccional até à obtenção de um resíduo que se dissolve em água e trata com ácido clorídrico até pH 6. Purifica-se depois o composto amino-tetrazólico resultante mediante recristalização ou cromatografia tal como se descreveu antes. Deve ter-se em atenção que se podem utilizar;também outros métodos convencionais que permitem converter ácidos carboxílicos em amidas como, por exemplo, o método que permite a formação de um cloreto de ácido com cloreto de tionilo no seio de um dissolvente aprótico apropriado tal como o cloreto de metileno, seguindo^se uma reacção com 5-amino-tetrazol.

3.7

Na fase c, eventual, pode reduzir-se a função carbonilo de um derivado de piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (11) até obtenção do hidroximetileno, correspondente, tal como se descreveu previamente no Esquema A, fase d, obtendo-se um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (12).

Os entendidos na matéria podem adquirir facilmente os compostos iniciais utilizados na técnica geral de síntese descrita no Esquema B. Os exemplos seguintes apresentam sínteses características como a descrita no Esquema B. Estes exemplos são apenas explicativos, não tendo como finalidade limitar, de qualquer modo, o âmbito da presente invenção .

Exemplo 9

1-/7 /7 (4-fluorofenil)metil /7-lH-benzimidazol-2-il 77/7 1-(tetrazol-acetamida)-4-piperidinil_7metanona

Este exemplo tem por objectivo explicar um método para a preparação de derivados de piperidinil-benzimidazol de fórmula geral I na qual A representa um derivado aralquílico e B representa um derivado amido-tetrazólico.

Misturam-se 376 mg '(0,951 mmole) de 1-/7 /7 (4-fluorofenil)-metil _7-lH-benzimidazol-2-il77/7 l-(carboximetil)-4-piperidinil 77metanona (consultar o Exemplo 4), 7 ml de dimetilformamida anidra e 14 ml de tetra-hidrofurano anidro e colocam-se sob atmosfera de árgon. Adicionam-se 162 mg (1,00 mmole) de l,l’-carbonil-diimidazol e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 85, 7 mg

(1,01 mmoles) de 5-aminotetraz&l e aquece-se, suavemente, até à temperatura de refluxo, durante 2 horas. Concentra-se até a obtenção de um resíduo que se dissolve em 10 ml de água. Trata-se com ácido clorídrico 0,3N até pH 6. Filtra-se o sólido branco resultante e seca-se ao ar durante toda a noite, obtendo-se um sólido esbranquiçado. A recristalização no etanol fornece o composto do título sob a forma de um pó branco. P.F. 175-195°C.

Este composto exibiu um valor de pA2 de 8,62 no processo com ileo de cobaia utilizando o método de Schild.

Análise elementar	para	; C23H23FN8°2:
Calculado	: C,	59,73; H, 5,01;	N,	24,23;
Encontrado	: C,	59,80; H, 5,07;	N,	24,10.
No Esquema C	apresenta-se uma técnica	geral de síntese

para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa ou um derivado oxo, carbonílico, alquílico, ou aralquílico de um átomo de hidrogénio e A representa ou um derivado oxo ou alquílico ou carbonílico. No Esquema C, todos os substituintes, caso não seja fornecida outra indicação, têm os significados definidos antes.

ESQUEMA. C

(13)

Fase a

-co?/ (15)

N-alquilação

Oesprotecção

Fase b

Eventual

Redução λ· (18)

A' (16)

1) Base

->2) B'-Hal (17) Fase c , Ϊ

Fase d i

A'

CH—<ζ yi-p ' (19)

A' -(CH2)n-Z-(CH₂)jn-CORi ou -C(O)R_S ou -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_in-CH3

Rzi

3' = -(CH₂)_d-\O/r -(CH₂)_n-Z-(CH₂)_ra-CORi, C(O)R₅ -(CI-I₂)n“Z,-(CH₂)_m-CH₃ ou

Rl - -C1-C4 alcoxi

Na generalidade,, derivados de piperidinil-benzimidazol apropriados de fórmula geral I na qual o símbolo B representa ou um derivado oxo, um derivado carbonilico, um derivado alquílico, um derivado aralquílico ou um átomo de hidrogénio e o símbolo A representa um derivado oxo, um derivado alquílico ou um derivado carbonilico, em que todos os substituintes, caso não seja fornecida outra indicação, têm os significados definidos antes, podem preparar-se por um processo de fases múltiplas.

Na fase a, a função benzimidazol da estrutura piperidinil-benzimidazólica apropriada de fórmula (13) é N-alqui lada, sob condições alcalinas, com um halogeneto alquílico apropriado de. fórmula geral (14), obtendo-se um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (15). As condições reaccionais e as técnicas de separação características estão descritas no Esquema A apresentado antes, fase c.

Na fase b, a função piperidina da estrutura piperidinil-benzimidazólica de fórmula geral (15) é desprotegida sob condições ácidas, obtendo-se uma estrutura piperidinil -benzimidazólica de fórmula geral (16) utilizando técnicas convencionais descritas no Esquema A fase b.

Na fase c, a função piperidina da estrutura piperidinil-benzimidazólica de fórmula geral (16) é N-alquilada, sob condições alcalinas, com um halogeneto de alquil apropriado de fórmula geral (17), obtendo-se derivados de pipe ridinil-benzimidazol de fórmula geral (18). As condições reaccionais e as técnicas de separação características estão descritas no Esquema A descrito antes, fase c.

Na fase d eventual, a função carbonilo da estrutura piperidinil-benzimidazólica de fórmula geral (18) pode reduzir-se até a obtenção do grupo hidroximetilénico correspondente tal como se descreve antes no Esquema A fase d, obtendo-se um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (19).

Adicionalmente, os compostos de fórmula geral I na qual A e/ou B são derivados carbonílicos, as funções éster em que representa um grupo alcoxi G^-C^ podem converter-se em ácidos carboxílicos livres em que representa um grupo hidroxi ou amidas em que representa um grupo de fórmula geral -NR2R3 ou em outros ésteres tal como se descreveu antes no Esquema reaccional A.

Tais amidas, ácidos carboxílicos e ésteres de fórmula geral (18) podem reduzir-se depois até a obtenção de álcoois correspondentes de fórmula geral (19) utilizando os métodos descritos anteriormente na fase d eventual.

Os compostos iniciais utilizados na técnica geral de síntese descrita no Esquema C são facilmente obtidos pelos entendidos na matéria. Por exemplo, os;derivados de piperidinil-benzimidazol de fórmula (13) estão descritos na patente de invenção norte-americana N⁹ . 4 908 372 de 13 de Março de 1990.

- ,42 *

Os exemplos seguintes apresentam sínteses características tal como a descrita no Esquema C. Estes exemplos são apenas ilustrativos não pretendendo limitar o âmbito da presente invenção.

Exemplo 10

1-f £ (2-etoxi)eti3j-lH-benzimidazol-2-il.JZ7 l-(carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinil Jmetanona

Fase a : l-/~/7(2-etoxi)etilJ-lH-benzimidazol-2-ilJZ71-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil JJmet anona

Misturam-se 4,25 g (12,91 mmoles) de £Z lH-benzimídazol-2-il £ £ l-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil Jmetanona,

2,34 g (15,3 mmoles) de éter 2-bromoetiletílico, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agitam-se e aquecem-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Deixam-se arrefecer até à temperatura ambiente, diluem-se com água e extraiem-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas 3 vezes, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Fase b: l-Z”Z7(2-etoxi)etil JJ-lH-benzimidazol-2-il_J ££±-(4-piperidinil) .Jmetanona

Misturam-se 10,07 g (26,67 mmoles) de l-£~Z7(2-etoxi)etil_J“ -lH-benzimidazol-2-il J£-!-( t-butiloxicarbonil-4-piperidinil Jmefc tanona e 75 ml de ácido trifluoroacético. Agitam-se, à temperatura ambiente, até à conclusão da reaeção. Verte-se a mistura reaccional sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e de sódio sólido. Extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Fase c : 1-/7 /7 (2-etoxi)etil77-lH-benzimidazol-2-il77/7l-(carbometoxi-metoxi-etil)-4-plperidinil 77me tanona

Misturam-se 3,89 g (12,91 mmoles) de l-/^-/7 (2-etoxi)etil 77“ -lH-benzimidazol-2-il 77/7 l-(4-piperidinil) T/metanona,

3,01 g (15,3 mmoles) de brometo de carbometoxi-metoxi-etilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agitam-se e aquecem-se à temperatura de 90°C, durante toda a noite. Deixam-se arrefecer até à temperatura ambiente, diluem-se com água e extraiem-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se, 3 vezes, as fases orgânicas reunidas com água, seguidamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob- vazio, obtendo-se o composto do título que se purifica por cromatografia.

Exemplo 11

1-/7 /7 (2-etoxi)etil 77-lH-benzimidazol-2-il 77/7l-(carboxi-metoxi-etil)-4-piperidinil77metanona r

pissolve-se 0,9 g (2,15 mpoles) de 1-/7/7 (2-etoxi)etil Ί-lH-benzimidazol-2-il J [ l-(carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinilJmetanona em 20 ml de tetra-hidrofurano/água (1/1). Adicionam-se 932 mg (8,5 mmoles) de hidróxido de lítio mono-hidratado. Fecha-se o recipiente e aquece-se até à temperatura de 60°C durante 3 horas. Dilui-se com acetato de etilô/água, acidifica-se e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia de permuta iónica, obtendo-se o composto do título.

No Esquema D, encontra-se descrita uma técnica geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa ou um derivado carbonílico ou um derivado oxo e o símbolo B representa ou um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico. No Esquema D, todos os substituintes, caso não seja fornecida outra indicação, têm os significados definidos antes.

ESQUEMA D

Fase a

-->Fase b

Fuçcioja^ização da cadeia

Eventual

Redução

Fase c

(24)

A' = -(CH₂)n-Z-(CH₂)_m-CORi ou -C(O)R₅

B=-(CH2)d-CN . _e B' = -(CH₂)_d-tet _Ou

B=-(CH₂)n-Z-(CH2)_ra“CORi' e B'=-(CH₂)_nZ(CH₂ )_mC(O)NHtet

Rl - -C1-C4 alcoxi

Rl' = t- butiloxi .

·. 46 ;aetíE

Na generalidade,· utilizando uma técnica de fases múltiplas, pode preparar-se um derivado piperidinil-benzimidazólico apropriado de fórmula geral I na qual A representa ou um derivado carbonílico ou um derivado oxo e o símbolo B representa ou um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico em que todos os substituintes, caso não seja fornecida outra indicação, têm os significados definidos antes.

Na fase a, N-alquila-se o piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (20), sob condicões alcalinas, com um halogeneto alquílico apropriado de fórmula geral (21), obtendo-se um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (22). Na generalidade, as condições reaccionais e as técnicas de separação são as descritas no Esquema A, fase c.

Um halogeneto alquílico apropriado de fórmula geral (21) é aquele cuja função pode reagir de modo a produzir o produto pretendido tal como se descreveu previamente no Esquema B, fase a.

Na fase b, a cadeia lateral B” do derivado piperidinil-benzimidazólico apropriado de fórmula geral (22) inclui uma função tal que é capaz de produzir o piperidinil-benzimidazol pretendido de fórmula geral (23), de acordo com a técnica descrita na fase b Esquema B. Deve ter-se em atenção que para os compostos de fórmula geral I na qual A’ representa um derivado carbonílico e B’ representa um derivado amido-tetrazólico, a função representada pela cadeia lateral B’’ deve incluir .necessariamente a desprotecção· selectiva da função éster de fórmula geral

-(CHgín-Z-CCHgjm-CORi’, na presença da função éster da cadeia lateral A de fórmula geral -(CH_O) -Z-(CH_O) -COR..

^b 2 n 2 m 1

Por exemplo, quando o símbolo , representa um grupo t-butiloxi e R| representa um grupo alcoxi mas nao representa um grupo t-butiloxi, o grupo representado pelo símbolo Rp pode remover-se selectivamente mediante tratamento .com um ácido como, por exemplo, o ácido trifluoroacético. Os entendidos na matéria dominam bem a selecção e a utilização de outros grupos protectòres apropriados da função éster que se encontram citados em Protecting Groups in Organic Synthesis por Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981).

Na fase c eventual, pode reduzir-se a função carbonilo da estrutura piperidinil-benzimidazólica de fórmula geral (23) até a obtenção do grupo hidroximetilénico correspondente, de acordo com a técnica descrita antes no Esquema A, fase d, obtendo-se um composto piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral (24).

Adicionalmente, os compostos de Fórmula geral I na qual A representa um derivado carbonílico, as funções éster em que R^ representa um grupo alcoxi C^-C^, podem converter-se em ácidos carboxílicos livres em que R^ representa um grupo hidroxi ou em amidas em que R^ representa um grupo de fórmula geral -NRgRg ou em outros ésteres como se descreveu previamente no Esqiiema A.

- 48 c %

Tais amidas, ácidos carboxílicos e ésteres de fórmula geral (23) podem reduzir-se depois até à obtenção de álcoois correspondentes de fórmula geral (24) utilizando métodos descritos antes na fase d eventual.

Os entendidos na matéria facilmente adquirem os compostos iniciais para utilizar na técnica geral de síntese descrita no Esquema I). Por exemplo, o 3-bromopr@piónato de t-butilo encontra-se descrito em Buli. Soc. Chim.

Fr. 12_, 2985-6, 1984.

Os exemplos seguintes apresentam sínteses características tal como a descrita no Esquema D. Estes exemplos ilustram apenas o que acabamos de afirmar, não tendo como objectivo limitar o âmbito da presente invenção.

Exemplo 12 ί?(í~^carbometoxi-metoxi-etil)-1H-benzimidazol-2-il77Z75 -(tetrazolil-butil)-4-piperidinil77metanona

Esquema C, fase a : 1-/7 (l-(carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-ilJL l-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil J-metanona

Misturam-se 4,25 g (12,91 mmoles) de /7lH-benzimidazol-2-il77 -£l-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil 77metanona, 3,01 g (15,3 mmoles) de brometo de carbometoxi-metoxi-etilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agitam-se e aquecem-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Arrefece-se a mistura reaccional até à

- 49. temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água, seguidamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se depois sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se o composto do título que se purifica por cromatografia.

Esquema C, fase b: 1-/Σ (l-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il/7/7 l-(4-piperidinil)7metanona

Misturam-se 11,9 g (26,67 mmoles) de 1-/7(1-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il/7/7 l-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil//metanona em 75 ml de ácido trifluoroacético. Agitam-se à temperatura ambiente até conclusão da reacção. Verte-se a mistura reaccional sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e de sódio. Extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia o composto do título resultante .

Fase a__: 1-/7(l-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il 77/7 l-(4-cianobutil)-4-piperidinil77metanona

Misturam-se 4,45 g (12,91 mmoles) de 1-/7(1-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il/7/7 l-(4-piperidinil) 77metanona, 2,5 g (15,3 mmoles) de 5-bromovaleronitrilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetil- .50 * formamida. Agitam-se e aquecem-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Arrefece-se a mistura reaccional até a temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água, seguidamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se depois sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e pu'ri'f±ca-se o composto do título resultante por cromatografía.

Fase b : 1-/7 (1-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il _7~/7 l-(5-tetrazQ.lil-hutil)-4-piperidinil_7metanona

Misturam-se 25,3 g (59,4 mmoles) de 1-/7 (1-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il JL l-(4-cianobutil)-4-piperidinil_7metanona, 3,9 g (59,4 mmoles) de azida sódica,

3,2 g (59,4 mmoles) de cloreto de amónio e 30 ml de dimetilformamida. Aquecem-se a uma temperatura compreendida entre 115°C e 12ΘθΟ durante 4 horas. Arrefece-se e adicionam-se mais 3 equivalentes de azida sódica e de cloreto de amónio.

A uma temperatura compreendida entre 115 e 120°C aquece-se durante mais 18 horas. Verte-se a mistura reaccional resultante sobre 500 ml de água e extraísse com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e lava-se, repetidamente, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. A purificação por cromatografía de permuta iónica fornece o composto do título.

Exemplo 13

1-/7 (l-carboxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il J£ l-(4-tetrazolo-butil)-4-piperidinil 77metanona

Dissolvem-se 1,08 g (2,15 mmoles) de 1- /7 (1-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il 77/7 l-(4-tetrazolobutil)-4-piperidinil/7metanona em 20 ml de tetra-hidrofurano/água (1/1). Adicionam-se 932 mg (8,5 mmoles) de hidróxido de lítio mono-hidratado. Fecha-se o recipiente e aquece-se até à temperatura de 60°C durante 3 horas. Dilut-se com acetato de etilo/água, acidifica-se e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia de permuta iónica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 14

1-/7(l-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il 7/71-/? N-(5-tetrazolo)-acetamida77-4-piperidinil 77metanona

Fase a : 1-/7(l-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il 77Ϊ7l-(t-butil-acetato)-4-piperidinil T/metanona

Misturam-se 4,45 g (12,91 mmoles) de 1-/ (l-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il /-/ (4-piperidinil) /metanona, 2,98 g (15,3 mmoles) de acetato de bromo e de t-butiló , 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agitam-se e aquecem-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura' ambiente, dilui-se com água e extrai

yse, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se o composto do título que se purifica por cromatografia.

Fase b: 1-/7 (l-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il-J //1-/7N-(5-tetrazol)-acetamida J-4-piperidinil Jmetanona

Misturam-se 12,24 g (26,67 mmoles) de 1-/7(1-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-ilJ/7 l-(t-butil-acetato)-4-piperidinil Jmetanona e 75 ml de ácido trifluoroacético. Agitam-se à temperatura ambiente até à conclusão da reacção. Verte-se a mistura reaccional sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e de sódio sólido. Neutraliza-se cuidadosamente com ácido clorídrico IN e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se a 1-/7(1-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il J/7l-(carboximetil)-4-piperidinil77metanona.

Misturam-se 4,03 g (10 mmoles) de 1-/7(1-carbometoxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-ilJ/7 l-(carboximetil)-4-piperidinil Jmetanona, 1,62 g (10 mmoles) de 1,1’-carbonil-diimidazol e 50 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de árgon. Agita-se à temperatura ambiente durante várias horas. Adicio53 *» nam-se 1,03 g (10 mmoles) de 5-amino-tetrazol mono-hidratado e aquece-se à temperatura de refluxo durante várias horas. Evapora-se o dissolvente sob vazio e dissolve-se o resíduo em água. Trata-se com ácido clorídrico até que a solução apresente um pH igual a 6. Extrai-se, vezes, com acetato de etilo e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 15

1—Z7~(l-carboxi-metoxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il Π / 1-Ç N-(5-tetrazol)acetamida /7-4-piperidlnll 77metanona

Dissolve-se 0,866 mg (2,15 mmoles) de 1-/7 (1-carbometoxi-me toxi-etil)-lH-benzimidazol-2-il /7/7 1-/Ν-5-tetrazol)-acetamida 77-4-piperidinil 77-metanona em 20 ml de tetra-hidrofurano/água (1/1). Adicionam-se 932 mg (8,5 mmoles) de hidróxido de lítio mono-hidratado. Fecha-se o recipiente e aquece-se até à temperatura de 60°G durante 3 horas. Dilui-se com acetato de etilo/água, acidifica-se e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia de permuta iónica, obtendo-se o composto do título.

No Esquema E, apresenta-se. uma técnica geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico- e B representa ou um átomo dq

hidrogénio, um derivado oxo, um derivado carbonílico, um derivado alquílico ou um derivado aralquílico. No Esquema E todos os substituintes, caso não seja fornecida outra indicação, têm os significados definidos antes.

- 55 .esquema ε

(13)

N-alqu ilação

1) Base ->

2) B'-Hal (29)

Fase c

-B ¹

A---(CH9)d-CN e A' = - ( CH₂ ) d“tet ou

A=-(CH₂)n-Z-(CH2)_m-COR₁' e A ¹ =-(CH₂) _n“Z-(CIÍ₂) _mC (O) NHte t /~v^R,í

B‘ = -(CH₂)_d-<O7 ,

-(CH₂)_n“Z“(CH₂)_ra-COHi, ~C(O)R₅ ou -(CH₂)_n-Z-(CR₂)_in-CK₃

Ry = -Ci-C.·! alcoxi

Rj. ' - t butoxi

Na generalidade, podem preparar-se, utilizando um processo de fases múltiplas, derivados piperidinil-benzimidazólicos apropriados de Fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico e B representa ou um átomo de hidrogénio, um derivado oxo, um derivado carbonílico, um derivado alquílico ou um derivado aralquílico em. que todos os substituintes, caso não seja fornecida outra indicação, têm os significados definidos antes.

Na fase, a, a função benzimidazol de compostos piperidinil-benzimidazólicos apropriados de formula (13) é N-alquilada, sob condições alcalinas, com um halogeneto de alquilo apropriado de fórmula geral (26), obtendo-se um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (27). Na generalidade, utilizam-se as condiçoes reaccionais e as técnicas de separação descritas no Esquema A, fase c.

Um halogeneto de alquilo apropriado de fórmula geral (26) é aquele que comporta uma função que pode reagir ainda de modo a produzir o produto pretendido tal como se descreveu antes no Esquema B, fase a.

Na fase b, a função piperidina de um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (27) é desprotegida sob condições alcalinas, obtendo-se um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (28) utilizando técnicas convencionais e descritas anteriormente no Esquema A, fase b.

Na fase b, pode ser necessário esterificar novamentè a função ácido carboxílico quando A’’ representa um grupo de fórmula geral -(CI^) -Z-ÍCH^) -001^ ’, devido às condições reaccionais. Por exemplo, o produto obtido na fase b pode reagir com um volumoso excesso molar de acetato de t-butilo e um excesso molar de ácido perclórico. Na generalidade, fazem-se contactar os reagentes a uma temperatura compreendida entre 0 e 24°C e durante um período compreendido entre 24 horas e 5 dias. 0 produto resultante pode separar-se da zona reaccional, extraindo inicialmente a fase orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico, neutralizando com carbonato de hidrogénio e de sódio e extraindo depois com um dissolvente orgânico como, por exemplo, o éter etílico. 0 prõdutoipode purificar-se por técnicas como, por exemplo, a eromatografia.

Na fase c, a função piperidina de compostos piperidinil -benzimidazólicos apropriados de fórmula geral (28) é N-alquilada em condições alcalinas com um halogeneto alquílico apropriado de fórmula geral (29), obtendo-se um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (30). Na generalidade, as condições reaccionais e as técnicas de separação são as descritas no Esquema A, fase c.

Na fase d, utiliza-se um piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (30) cuja cadeia lateral A” comporte uma função capaz de produzir o piperidinil-benzimidazol pretendido de fórmula geral (31) tal como se descreveu antes

- 58 no Esquema B, fase b. P.ara separar compostos de fórmula , geral I na qual A representa um derivado amido-tetrazólico e B representa um derivado carbonílico, é necessário que a função éster de cadeia lateral A’’ seja selectivamente hidrolisada na presença da função éster da cadeia lateral B tal como se descreveu antes no Esquema D, fase b. Na fase e eventual, a função carbonilo do composto piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral (31) pode reduzir-se até obtenção do grupo hidroximetilénico correspondente, tal como se descreveu antes no Esquema A, fase d, para se obter um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (32).

Para os derivados piperidinil-benzimidazólicos de fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico e B representa um átomo de hidrogénio, a cadeia lateral A’’ do piepridinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (27) deve comportar uma função capaz de produzir um piperidinil-benzimidazol N-protegido apropriado tal como se.descreveu previamente no Esquema D, fase b. A função piperidina do composto piperidinil-benzimidazol N-protegido apropriado é depois desprotegida, em condições ácidas, para se obter um derivado piperidinil-benzimidazólico de Fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico e B representa um átomo de hidrogénio, utilizando técnicas convencionais e descritas no Esquema A fase b.

Adicionalmente, os·compostos de Fórmula geral I na qual

B representa um derivado carbonílico, as funções éster „ em que representa um grupo alcóxi C|-C^, podem converter-se em ácidos carboxílicos livres em que R^ representa um grupo hidroxi ou em amidas em que R^ representa um grupo de fórmula geral -NR2R3 ou em outros ésteres tal como se descreveu antes no Esquema A.

Tais amidas, ácidos carboxílicos e ésteres de fórmula geral (31) podem reduzir-se depois até à obtenção de álcoois correspondentes de fórmula geral (32), utilizando os métodos descritos antes no Esquema A,fase d eventual.

Os entendidos na matéria facilmente obtêm os compostos iniciais utilizados na técnica geral de síntese descrita no Esquema E.

Os exemplos seguintes apresentam sínteses características como as descritas no Esquema E. Estes exemplos destinam-se apenas a ilustrar a presente invenção, não pretendendo de modo algum limitar o âmbito da mesma.

Exemplo 16

1-/7(4-tetrazol-butil )-lH-benzimidazol-2-il J/7l-(l-carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinilJmetanona

Fase a ; 1-/7 (4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il J/7 (1-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinilJmetanona

Misturam-se 4,25 g (12,91 mmoles) de /7lH-benzimidazol-2-il J/7 l-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinilJmetanona,

2,5 g (15,3 mmoles) de 5-bromovaleronitrilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agitam-se e aquecem-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas 3 vezes, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Fase b : 1-/? (4-cianobutil-)lH-benzimidazol-2-il (7/71-(4-piperidinil)77metanona

Misturam-se 10,9 g (26,67 mmoles) de 1-/7 (5-cianopentil)-lH-benzimidazol-2-ilJ/7l-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil jbnetanona e 75 ml de ácido trifluoroacético. Agitam-se à temperatura ambiente até conclusão da reacção. Verte-se a mistura reaccional sobre água e neutraliza-se, cuidadosamente, com carbonato de hidrogénio e de sódio sólido. Extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Fase c: l-/7(4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il/7,Z71-(l-carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinil 77metanona

Misturam-se 4,0 g (12,91 mmoles) de 1-/7 (4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il 7/7 l-(4-piperidinil) _7metanona, 3,0 g

- 61 7

.(15,3 mmoles) de brometo de carbometoxi-metoxi-etilo,

5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agitam-se e aquecem-se à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, vezes, com água, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Fase d : 1-/7 (4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il 7777 1-(1-carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinil 77metanona

Misturam-se 25,3 g (59,4 mmoles) de 1-/7 (4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il_7 /7 1-(1-carbometoxi-metoxi-etil)-4-piper idinil Jmetanona, 3,9 g (59,4 mmoles) de azida sódíca,

3,2 g (59,4 mmoles) de cloreto de amónio e 30 ml de dimetilformamida. Aquecem-se a uma temperatura compreendida entre 115 e 120°C durante 4 horas. Arrefece-se e adicionam-se mais 3 equivalentes quer de azida sódica quer do cloreto de amónio. Aquece-se durante mais 18 horas a uma temperatura compreendida entre 115 e 120°C. Verte-se a mistura reaccional sobre 500 ml de água e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e lava-se repetidamente com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

- ,62 Exemplo 17

1-/7(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il/7/7l-(l-carboxi-metoxi-etil)-4-piperidinil 7metanona

Dissolvem-se 1,01 g (2,15 mmoles) de 1-/7(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il J E l-(l-carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinil Jmetanona, em 20 ml de tetra-hidrofurano/água (1/1). Adicionam-se 932 mg (8,5 mmoles) de hidróxido de lítio mono-hidratado. Fecha-se o recipiente e aquece-se até à temperatura de 60°C durante 3 horas. Dilui-se com acetato de etilo/água, acidifica-se e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia de permuta iónica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 18

1-/7 /7 N-(5-tetrazol)-acetamida 7/-lH-benzimidazol-2-il_/ /J-(carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinil/7metanona

Fase a : 1-/7 (t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il 77/71-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil 77metanona

Misturam-se 4,25 g (12,91 mmoles) de /7lH-benzimidazol-2-il JE l-(t-butiloxicarbonil)-4-piperidinil //metanona,

2,98 g (15,3 mmoles) de acetato de bromo e de t-butilo,

5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agita-se e aquece-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, , vezes, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se o composto do título que se purifica por cromatografia.

Fase b : l-/7(t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il77 /71 —

-(4-piperidinil)TTmetanona

Misturam-se 12,05 g (26,67 mmoles) de l-/~(t-butil-propionato)-lH-benzimidazol-2-il77L l-(t-butil-acetato)-4-piperidinil_7metanona e 75 ml de ácido trifluoroacético. Agita-se à temperatura ambiente até à conclusão da reacção. Verte-se a mistura reaccional sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e de sódio sólido. Extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se a 1-/7 (carboximetil-lH-benzimidazol-2-il _7/7 l-(4-piperidinil) 77metanona.

Misturam-se 1,20 g (4 mmoles) de l-/7(carboximetil)-lH-benzimidazol-2-il77/7 l-(4-piperidinil) TZmetanona e 60 ml de acetato de t-butilo. Durante mais de 15 minutos, adicionam-se 442 mg (4,4 mmoles) de ácido perclórico. Agita-se durante alguns dias à temperatura ambiente. Arrefece-se até à temperatura de 0°C e extrai-se com 4 x 10 ml de ácido clorídrico 0,5N. Neutraliza-se com carbonato de hidrogénio e de sódio saturado e extrai-se, 4 vezes, com éter etílico.

·'·»

Seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se o dissol-, vente sob vazio e purifica-se por cromatografia.

Fase c: 1-/7 (t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il77/71-(1-carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinil/7met anona

Misturam-se 4,43 g (12,91 mmoles) de l-/7(t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il/7/7 l-(4-piperidinil/7metanona, 3,01 g (15,3 mmoles) de brometo de carbometoxi-metoxi-etilo, 5,29-g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilf ormamida . Agita-se e aquece-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Arrefece-se até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se o composto do título que se purifica por cromatografia.

Fase d : l-/7N~(5-tetrazol)-acetamida /7-lH-benzimidazol-2-il /7-// l-(l-carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinil /metanona

Misturam-se 12,24 g (26,67 mmoles) de 1-// (t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il_7/7 l-(l-carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinil/7metanona e 75 ml de ácido trifluoroacético. Agita-se à temperatura ambiente até à conclusão da reacção. Verte-se a mistura reaccional sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e de sódio sólido. Neutraliza-se cuidadosamente com ácido clorídrico IN e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo, lava-se com uma

s.olução saturada de cloreto, de sódio e seca-se sobre sul.fato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se a 1-/7(carboximetil}-lH-benzimidazol-2-il 77l-(l-carbométõxí-metoxi-etil)-4-piperidinil Jmetanona.

Misturam-se 4,03 g (10 mmoles) de 1-7(carboximetil)-lH-benzimidazol-2-il 77l-(l-carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinil_7metanona, 1,62 g (10 mmoles) de 1,1’-carbonil-diimidazol e 50 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de árgon. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante várias horas. Adicionam-se 1,03 g (10 mmoles) de 5-aminotetrazol mono-hidratado e aquece-se à temperatura de refluxo durante várias horas. Evapora-se o dissolvente sob vazio e dissolve-se o resíduo em água. Trata-se com ácido clorídrico até pH 6. Extrai-se, 3 vezes, com acetato de etilo e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 19

1- 7~ Z?N-(5-tetrazol)-acetamida 7-lH-benzimidazol-2-il 7Γl-(carboxi-metoxi-etil)-4-piperidinil 7metanona

Dissolvem-se 1,01 g (2,15 mmoles) de 1- ΓΓ N-( 5-tetrazol)-acetamida J -lH-benzimidazol-2-il 77 l-(l-carbometoxi-metoxi-etil)-4-piperidinil”7metanona em 20 ml de tetra-hidrofurano/água (1/1). Adicionam-se 932 mg (8,5 mmoles) de hidróxido de lítio mono-hidratado. Fecha-se o recipiente e

- 66.-

aquece-se até à temperatura de 60°C durante 3 horas. Di-r lui-se com acetato de etilo/água, acidifica-se e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio, e prepara-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia de permuta iónica, obtendo-se o composto do título .

Exemplo 20

1-/7 (4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il J7/7l-(4-metoxifenil-etil)-4-piperidinil Jmetanona

Fase c : l-Z7(4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-ilJ£~l-(4-metoxifenil-etil)-4-piperidinilJmetanona

Misturam-se 4,0 g (12,91 mmoles) de 1-L (4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il J£ l-(4-piperidinil) .Jmetanona, 3,24 g (15,3 mmoles) de brometo de 4-metoxifenetilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agita-se e aquece-se à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por eromatografia, obtendo-se o composto do título.

Fase d : 1-/7 (4-tetrazol—butil)-lH-benzimidazol-2-il J~-/7 l-(4-metoxifenil-etil)-4-piperidinil Jmetanona

Misturam-se 2,64 g (59,4 mmoles )de 1-/J(4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il JZ7 l“(4-metoxifenil-etil)-4-piperidinil77

·» metanona, 3,9 g (59,4 mmoles) de azida sódica, 3,2 g (59,4 mmoles) de cloreto de amónio e 30 ml de dimetilformamida. Aquece-se até uma temperatura compreendida entre 115 e 120°C durante 4 horas. Arrefece-se e adicionam-se mais 3 equivalentes de azida sódica e de cloreto de amónio. Aquece-se durante mais 18 horas a uma temperatura compreendida entre 115 e 120°C. Verte-se sobre 500 ml de água e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e lava-se, repetidamente, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título .

Exemplo 21

1-/7(4-tetrazol-butil)-lH-benzimxdazol-2-il77/7 l-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil 27metanona

Fase c : 1- /7 (4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il 77/71-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil 7metanona

Misturam-se 4,0 g (12,91 mmoles) de l-/7(4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il_7/7l-(4-piperidinil)77metanona, 2,34 g (15,3 mmoles) de brometo de 2-etoxi-etilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agita-se e aquece-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Deixa-se que a mistura reaccional atinja a temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas,

·*

3. vezes, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente, sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Fase d : l-/7(4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il77Z71-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil77metanona

Misturam-se 22,7 g (59,4 mmoles) de 1-/7( 4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il7727 l-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil77metanona, 3,9 g (59,4 mmoles) de azida sódica, 3,2 g (59,4 mmoles) de cloreto de amónio e 30 ml de dimetilformamida. Aquece-se a uma temperatura compreendida entre 115 e 120°C durante 4 horas. Arrefece-se e adicionam-se mais 3 equivalentes de azida sódica e de cloreto de amónio. Aquece-se durante mais 18 horas a uma temperatura compreendida entre 115 e 120°C. Verte-se sobre 500 ml de água e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e lava-se repetidamente com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografía, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 22

1- U/7N-(5-tetrazol)-acetamida 77~lH-benzimidazol-2-il J27 l-(4-metoxifenll-etll)-4-piperidinil77metanona c

Λ

Fase c ; 1-f(t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-ilJ7 £71-(4-metoxifenil-etil)-4-piperidinilfmetanona

Misturam-se 4,43 g (12,91 mmoles) de 1-f (t-butil-acetamida)-lH-benzimidazol-2-il J7f l-(4-piperidinil) Jmetanona,

3,29 g (15,3 mmoles) de brometo de 4-metoxifenetilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agita-se e aquece-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Deixa-se arrefecer a mistura resultante até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia obtendo-se o composto do título.

Fase d ; 1-ffN-(5-tetrazol)-acetamida 17-lH-benzimidazol-2-il_7f l-(4-metoxifenil-etil)-4-piperidinilJ metanona

Misturam-se 12,72 g (26,67 mmoles) de 1-f(t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il _7fl-(4-metoxifenil-etil)-4-piperidinil Jmetanona e 75 ml de ácido trifluoroacético. Agita-se à temperatura ambiente até à conclusão da reaeção. Verte-se sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e de sódio sólido. Neutraliza-se cuidadosamente com ácido clorídrico IN e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob-vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se a 1-/7 (carbox,ipropil)-lH-benzimidazol-2-il J/7l-(4-metoxifenil-etil)-4-piperidinil 7metanona.

Misturam-se 4,33 g (10 mmoles) de 1-/7 (carboximetil-lH-benzimidazol-2-il J7/71-(4-metoxifenil-etil)-4-piperidinil 77metanona, 1,62 g (10 mmoles) de 1,1’-carbonil-diimidazol e 50 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de árgon. Agita-se durante várias horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 1,03 g (10 mmoles) de 5-amino-tetrazol mono-hidratado e aquece-se à temperatura de refluxo durante várias horas. Evapora-se o dissolvente sob vazio e dissolve-se o resíduo em água. Trata-se a solução com ácido clorídrico até pH 6. Extrai-se, 3 vezes, com acetato de etilo e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 23

1-/7 Z7N-(5-tetrazol)-propionamida/7-lH-b en zim i d a z o1-2-i1 7 ~ /7 l-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil 7metanona

Fase c : 1-/7(t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il 7 /71

-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil7metanona

Misturam-se 4,43 g (12,91 mmoles) de 1-/7(t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il 7/7 l-(4-piperidinll) 7metanona, 2,34 g (15,3 mmoles) de brometo de 2-etoxi-etilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agita-se e aquece-se à temperatura de 90°C durante to- 71 -

·%/ •da a noite. Deixa-se a.mistura reaccional arrefecer até. à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Fase d: 1—Z7'Z7 N- (5 - te traz o 1) - ã cetam i d a J'-lH-benzimidazol-2-il _7/7 l-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil Jmetanona

Misturam-se 11,07 g (26,67 mmoles) de 1-/? (t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il J E l-(2-etoxi-etil)-4-piperidinilJmetanona e 75 ml de ácido trifluoroacético. Agita-se à temperatura ambiente até conclusão da reacção. Verte-se sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e de sódio sólido. Neutraliza-se cuidadosamente com ácido clorídrico IN e-sextrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se a 1-/7 (carboximetil)-lH-benzimidazol-2-il JE l-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil Jmetanona.

Misturam-se 3,59 g (10 mmoles) de 1-/7 (carboximetil)-lH-benzimidazol-2-il JE l-(2-etoxi-etil)-4-piperidinilJmetanona, 1,62 g (10 mmoles) de Ι,Ι’-carbonil-diimidazol e 50 ml de dimetilformamida, sob atmosfera'^:'de árgon. Agita-se à temperatura ambiente durante várias horas. Adicionam-se — 72

1.,03 g (10 mmoles) de 5-amino-tetrazol mono-hidratado e aquece-se à temperatura de refluxo durante várias horas. Evapora-se o dissolvente sob vazio e dissolve-se o resíduo em água. Trata-se com ácido clorídrico até pH 6. Extrai-se, 3 vezes, com acetato de etilo e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

No Esquema F, pode observar-se uma técnica geral de síntese para a preparação de compostos de Fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico e B representa ou um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico.

No Esquema F todos os substituintes, caso não seja fornecida outra indicação, têm os significados definidos antes.

ESQUEMA F

A A (33)

Fase a (35)

Fase

Funcionalização da cadeia lateral A ·		Funcionalização da cadeia lateral B

Y . |

A=-(CH₂)d-CN e A' = -(CH₂)_d-tet ou

A^-fCH^n-ZHCH^nr-CORi' θ A ¹=-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-C(O)-NHtet

B=- (CH₂) _d-CN e B’ = - (CH₂) _d~tet ou

B^-tCH^n-Z-CCH^m-CORi' e B ¹ =-( CH₂ ) _n-Z-( CH₂ ) _m-C ( O) NHtet

Rl¹ - -C1-C4 alcoxi

Vt eu

Na generalidade, podem preparar-se derivados de piperidinil-benzimidazol apropriados de Fórmula geral I na qual o símbolo A representa ou um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico e B representa ou um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico, utilizando um processo de fases múltiplas.

Na fase a, a função piperidina do composto piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (33) é N-alqui lada, em condições alcalinas, com um halogeneto de alquilo apropriado de fórmula geral (34), obtendo-se um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (35). Na generalidade, utilizam-se as condições reaccionais e as técnicas de separação descritas no Esquema A, fase c.

Um halogeneto de alquilo apropriado de fórmula geral (34) é aquele que pode reagir ainda de modo a produzir o produto pretendido tal se descreveu anteriormente no Esquema B, fase a.

Na fase b^, a cadeia lateral A’’ do composto piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (35) reage de modo a produzir o piperidinil-benzimidazol pretendido de fórmula geral (36) tal como se descreveu antes no Esquema B, fase b.

De um modo similar, na fase b2> a cadeia lateral B’’ do composto piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (35) comporta uma função de modo a produzir o piperidinil-benzimidazol pretendido de fórmula geral (37) tal

·. 75 -

tl como se descreveu antes no Esquema B, fase b.

Na fase c^, introduz-se uma função na cadeia lateral B’’ do piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (36) de modo a produzir o piperidinil-benzimidazol pretendido de fórmula geral (38) tal como se descreveu antes no Esquema B, fase b.

De um modo similar, na fase Cg introduz-se uma função na cadeia lateral A’’ do composto piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (37) de modo a obter-se o piperidinil-benzimidazol apropriado de fórmula geral (38) tal como se descreveu antes no Esquema B, fase b.

Na fase d eventuàl, pode reduzir-se a função carbonilo do composto piperidinil-benzimidazol de fórmula geràl (38) até obtenção do grupo hidroximetilénico correspondente tal como se descreveu antes no Esquema A fase d, 'obtendo-se um piperidinil-benzimidazol de fórmula geral (39).

Os entendidos na matéria facilmente preparam os compostos iniciais na técnica geral de síntese descrita no Esquema F.

Os exemplos seguintes apresentam sínteses características como as descritas no Esquema F. Estes exemplos pretendem ilustrar a presente invenção não limitando de modo algum o âmbito da mesma.

·£

Exemplo 24

1-/7 (4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il/7/7 l-(4-tetrazol-butil)-4-piperidinil Jmetanona

Fase a : l-/~(4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-ilJ/7l-(4-cianobutll)-4-piperidinil Jmetanona

Misturam-se 4,0 g (12,91 mmoles) de 1-/7 (4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il J/7 l-(4-piperidinil) .Jmetanona, 2,5 g (15,3 mmoles) de 5-bromovaleronitrilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agita-se e aquece-se durante toda a noite à temperatura ambiente. Arrefece-se até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título .

Fase b e Fase c : 1-/7 (4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il 77/7 l-(4-tetrazol-butil)-4-piperidinil /7metanona

Misturam-se 12,1 g (29,7 mmoles) de 1-/7 (4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il /7/7 l-(4-cianobutil)-4-piperidinilJmetanona, 3,9 g (59,4 mmoles) de azida sódica, 3,2 g (59,4 mmoles) de cloreto de amónio e 50 ml de dimetilformamida. Aquece-se a uma temperatura compreendida entre 115 e 120°C durante 4 horas. Arrefece-se e adicionam-se mais 3 equiva77 lentes quer de azida sódica quer de cloreto de amónio. Aquece-se durante mais 18 horas à mesma temperatura. Verte-se a mistura reaccional resultante sobre 500 ml de água e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e lava-se repetidamente com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 25

1- Γ (4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-il_7Z?l-Z?N-(5-tetrazol)-acetamida J-4-piperidinil77metanona

Fase a : 1-/7(4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il 77/7 1~(t-butil-acetato)-4-piperidinil 7metanona

Misturam-se 4,0 g (12,91 mmoles) de 1-/7 (4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il _7Z7 l^-(4-piperidinil) Jmetanona, 2,98 g (15,3 mmoles) de acetato de t-butilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agita-se e aquece-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Arrefece-se até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água, e seguidamente com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia obtendo-se o composto do título.

Fase b₂ : 1-/77 (4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il 77/7 1-/7 N-(5-tetrazol)-acetamida 77-4-piperidinil Jmetanona

Misturam-se 11,31 g (26,67 mmoles) de 1-/7(4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il77/7 1-(t-butil-acetato)-4-piperidinil J/metanona e 75 ml de ácido trifluoroacético. Agita-se à temperatura ambiente até à conclusão da reacção. Verte-se sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e de sódio sólido. Extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia até obtenção de 1-/7 (4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il 77/7 l-(carboximetil)-4-piperidinil _7metanona.

Misturam»se?3,68 g (10 mmoles) de 1-/7(4-cianobutil)-lH-benzimidazQl-2-il 77 ΖΞ 1 -carboximet.il)-4-piperidinil 77metanona, 1,62 g (10 mmoles) de 1,1’-carbonil-diimidazol e 50 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de árgon. Agita-se à temperatura ambiente durante várias horas. Adicionam-se 1,03 g (10 mmoles) de 5-amino-tetrazol mono-hidratado e aquece-se à temperatura de refluxo durante várias horas. Evapora-se o dissolvente sob vazio e dissolve-se o resíduo em água. Trata-se com ácido clorídrico até pH 6. Extrai-se, 3, vezes, com acetato de etilo e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Fase Cg : 1~E (4-tetrazol-butil)-lH-benzimidazol-2-ilJE 1-/7N~( 5-tetrazol)-acetamida J-4-piperidinil 77metanona

Misturam-se 25,8 g (59,4 mmoles) de 1-E (4-cianobutil)-lH-benzimidazol-2-il JJ l-/7N-(5~êtetrazQl)-acetamida J-4-piperidinil .Jmetanona, 3,9 g (59,4 mmoles) de azida sódica,

3,2 g (59,4 mmoles) de cloreto de amónio e 30 ml de dimetilf ormamida . Aquece-se a uma temperatura compreendida entre 115 e 120°G durante 4 horas. Arrefece-se e adicionam-se mais 3 equivalentes quer de azida sódica quer do cloreto de amónio. Aquece-se durante mais 18 horas a uma temperatura compreendida entre 115 e 120°C. Verte-se sobre 500 ml de água e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e lava-se, repetidamente, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 26

1-/7 EN-(5-tetrazol)-acetamidaJ-lH-benzimidazol-2-il J/7L-(4-tetrazol-butil)-4-piperidinil Jmetanona

Fase a : 1-/7 (t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il J/~ 1-(4-cianobutil)-4-piperidinilJmetanona

Misturam-se 4,27 g (12,91 mmoles) de 1-/7 (t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il J/7 l-(4-piperidinil) 77metanona, 2,5 g (15,3 mmoles) de 5-bromo-valerônitrilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida.

Agita-se e aquece-se à temperatura de 90°C durante toda. a noite. Arrefece-se até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-seas fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Fase : 1-/7 /7N-(5-tetrazol)-acetamida J-lH-benzimidazol-2-il J/7 l-(4-cianobutil)-4-piperidinil Jmetanona

Misturam-se 11,31 g (26,67 mmoles) de 1-/7(t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il J/7 l-(4-cianobutil)-4-piperidinil Jmetanona e 75 ml de ácido trifluoroacético. Agita-se à temperatura ambiente até conclusão da reacção. Verte-se a mistura reaccional resultante sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e de sódio sólido. Neutraliza-se cuídadosamente com ácido clorídrico IN e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se a 1-/7 (carboximetil)-lH-benzimidazol-2-il J/7l-(4-cianobutil)-4-piperidinilJmetanona .

Misturam-se 3,68 g de (10 mmoles) de 1-/7 (carboximetil)-lH-benzimidazol-2-il J/7 l-(4-cianobutil)-4-piperidinil Jmetanona, 1,62 g (10 mmoles) de 1,1’-carbonil-diimidazol .¼ ,e. 50 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de árgon.

Agita-se à temperatura ambiente durante várias horas. Adicionam-se 1,03 g (10 mmoles) de 5-amino-tetrazol mono-hidratado e aquece-se à temperatura de refluxo durante várias horas. Evapora-se o dissolvente sob vazio e dissolve-se o resíduo em água. Trata-se com ácido clorídrico até pH 6. Extrai-se, 3 vezes, com acetato de etilo e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Fase C|: 1-/7 /7 N-(5-tetrazol)-acetamida7-lH-benzimídazol-2-il7 /7l-(4-tetrazol-butil)-4-piperidinil Jmetanona

Misturam-se 25,8 g (59,4 mmoles) de 1-/7 /7 N-(5-tetrazol)-acetamida 77-lH-benzimidazol-2-ilJ/7l-(4-cianobutil)-4-piperidinil_7metanona, 3,9 g (59,4 mmoles) de azida sódica, 3,2 g (59,4 mmoles) de cloreto de amónio e 30 ml de dimetilformamida. Aquece-se a uma temperatura compreendida entre 115 e 120°C durante 4 horas. Arrefece-se e adicionam-se mais 3 equivalentes quer de azida sódica quer de cloreto de amónio. Aquece-se durante mais 18 horas à mesma temperatura. Verte-se sobre 500 ml de água e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e lava-se, repetidamente, com água e seguidamente com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 27

1-/7 /7N-(5-tetrazol)acetamida 7-lH-benzÍmidazol-2-il 7~

-/7 1-/7 N-(5-tetrazol)acetamida 77-4-piperidinil 77metanona

Fase a : 1-/7 (t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il7/7l-(t-butil-acetato)-4-piperidinil Jmetanona

Misturam-se 4,42 g (12,91 mmoles) de 1-/7 (t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-il/7/7 l-(4-piperidinil) J7metanona, 2,98 g (15,3 mmoles) de acetato de t-butilo, 5,29 g (38,25 mmoles) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida. Agita-se e aquece-se à temperatura de 90°C durante toda a noite. Arrefece-se até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas, 3 vezes, com água, e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia obtendo-se o composto do título.

Fase b e Fase c_: 1-/7 /7 N-(5-tetrazol)-acetamida7-lH-benzimidazol-2-il 77/7 1-/7 N-(5-tetrazol)-acetamida7-4-piperidinil77'

-metanona

Misturam-se 12,19 g (26,67 mmoles) de 1-27(t-butil-acetato)-lH-benzimidazol-2-ilJ/7 l-(t-butil-acetato)-4-piperidinil7“ -metanona e 75 ml de ácido trifluoroacético. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente até conclusão da reacção. Verte-se sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e de sódio sólido. Neutraliza-se

com ácido clorídrico IN e extrai-se, 2 vezes, com acetato de etilo. Lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia, obtendo-se a 1-/7(carboximetil)-lH-benzimidazol-2-il J-/7l-(carboximetil)-4-piperidinil77-metanona.

Misturam-se 3,45 g (10 mmoles) de 1- /7(carboximetil)-lH-benzimidazol-2-il 77l-carboximetil)-4-piperidinil 7metanona, 3,24 g (20 mmoles) de 1,1’-carbonil-diimidazol e 750 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de árgon. Agita-se durante várias horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 2,06 g (20 mmoles) de 5-amino-tetrazol mono-hidratado e aquece-se durante várias horas à temperatura ambiente. Evapora-se o dissolvente sob vazio e dissolve-se o resíduo em água. Trata-se a solução com ácido clorídrico até pH 6. Extrai-se, 3 vezes, com acetato de etilo e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia, obtendo-se o composto do título.

No Esquema G ,apresenta-se um método alternativo para preparar compostos de Fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico e B representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico. No Esquema G,todos os substituintes têm os significados definidos antes,caso não seja fornecida qualquer outra informação .

ESQUEMA G

(1) ^A'

C-acilação

Eventual

Redução

Fase b

A¹ = -(CH2)d-<^/ ou -(CH2)n-Z-(CH2)m-CH3 ^B' = ou -(CH2)n-Z-(CH₂)_m-CH3

E = C1-C4 alcóxi ou N(OCH₃)CH₃

Esquema G fornece uma técnica geral alternativa para a preparação de compostos de Fórmula geral X na qual A representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico e B representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico.

Na fase a, acila-se o benzimidazol N-alquilado apropriado de Fórmula geral I com um derivado piperidinílico de fórmula geral (40) em condições alcalinas, de modo a obter-se um derivado piperidinil-benzimidazólico de fórmula geral (41) tal como se descreveu antes no Esquema A, fase a.

Na fase b, eventual, a função carbonilo do piperidinil--benzimidazol de fórmula geral (41) pode reduzir-se até obtenção do grupo hidroximetilénico correspondente tal como se descreveu antes no Esquema A, fase d eventual.

Os entendidos na matéria facilmente podem encontrar os compostos iniciais utilizados na técnica de síntese geral descrita no Esquema G.

Os exemplos seguintes apresentam sínteses características como as descritas no Esquema G. Estes exemplos destinam-se a ilustrar apenas o âmbito da presente invenção não introduzindo qualquer limitação.

Exemplo 28

1-/7 L (4-fluorofenil)metil7-lH-benzimidazol-2-il 27/7 1-metil-4-piperidinil77metanona

Este exemplo destina-se a demonstrar uma preparação alternativa de um piperidinil-benzimidazol de Fórmula geral I na qual Y representa um grupo carbonilo, A representa um derivado aralquílico e B representa um derivado alquílico .

Dissolvem-se 43,7 g (243 mmoles) do cloridrato do éster metílico do ácido isonipecótico em uma quantidade mínima de água. Adicionam-se 24,3 g (243 mmoles) de carbonato de hidrogénio e de potássio e aquece-se a solução em um banho de vapor durante 20 minutos. Evapora-se a água sob vazio, trata-se o resíduo com metanol e filtra-se. Evapora-se o filtrado sob vazio, obtendo-se o éster metílico do ácido isonipecótico sob a forma de um sólido amarelo oleoso.

Dissolvem-se 19,4 ml (262 mmoles) de uma solução aquosa a 37,5% do éster metílico do ácido isonipecótico em formaldeído e tratam-se com 10,2 ml (240 mmoles) de uma solução a 90% de ácido fórmico. Aquece-se em um banho'de vapor durante 2 horas e evapora-se o dissolvente sob vazio. Dissolve-se o resíduo em éter etílico, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o filtrado sob vazio. Purifi ca-se por destilação sob atmosfera de argon, obtendo-se o éster metílico do ácido l-metil-4-piperidinocarboxílico sob a forma de um óleo incolor límpido (p.e. 195-205°C,

760 mm),

Dissolvem-se 7,64 g (36,0 mmoles) de 1- Z7 (4-fluorofenil)me til_7-lH-benzimidazol em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro, colocam-se sob atmosfera de árgon e arrefece-se até à tempe

- 8/ Λ ratura de -78°C. Adicionam-se, lentamente, 15,4 ml (38,5 mmoles) de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano e agita-se durante 15 minutos. Gota a gota, adiciona-se uma solução de 5,66 g (36,0 mmoles) de éster metílico do ácido l-metil-4-piperidinocarboxílico em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro e agita-se durante 5 minutos à temperatura de -78°C. Retira-se o banho de gelo e agita-se durante mais 15 minutos. Interrompe-se a reacção com água, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter etílico. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se e evepora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia em gel de sílica utilizando como agente de eluição a acetona e cristaliza-se no hexano. Obtem-se o composto do título sob a forma de um sólido cristalino esbranquiçado.

P.F. 121°-122°C. 0 composto resultante exibiu um valor de pA2 de 9,18 no ensaio com ileo de cobaia descrito nas páginas 85 e 86 do presente pedido de patente de invenção, utilizando o método Schild.

Exemplo 29

1-/7 Γ (4-fluorofenil)metil 77-lH-benzimidazol-2-il 7£~l-metil-4-piperidinilJmetanol objectivo deste exemplo é demonstrar uma preparação alternativa dos compostos piperidinil-benzimidazólicos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CHOH, A re88. presenta um derivado aralquílico e B representa um deri-; vado alquílico.

Dissolvem-se 4,2 g (12,0 mmoles) de 1-/7 /7 (4-fluorofenil)-metil /7-lH-benzimidazol-2-il_7Z7 l-metil-4-piperidinil J7me tanona em 50 ml de metanol e arrefecem-se até à temperatura de 0°C. Adicionam-se 3,3 g (87,3 mmoles) de hidreto de boro e de sódio, em 6 porções iguais durante um período de 6 horas. Adiciona-se água e evapora-se o metanol sob vazio Extrai-se a suspensão aquosa resultante com cloreto de meti leno e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se, eva pora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia em gel de sílica utilizando como agente de eluição o metanol. Obteve-se um resíduo branco que se dissolveu em cloreto de metileno e partilhou entre água e cloreto de me tileno, depois do que se separou a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se, evaporou-se o dissolvente sob vazio e cristalizou-se em uma mistura de ciclo-hexano/hexano (1/1). Obteve-se o composto do título sob a forma de cristais brancos. P.F. 84°-85°C. Este composto exibiu um valor de pA2 de 8,63 no ensaio com ileo de cobaia descrito nas páginas 85 e 86 do presente pe dido de patente de invenção. 0 citado valor calculou-se pe lo método de Schild.

Tal como se referiu antes, os compostos de fórmula ge ral I são úteis no tratamento de doenças alérgicas. Estes compostos são antagonistas de receptores . Inibem também

- 89 ·a libertação de histamina,, leucotrienos, PAF e outros autocóides libertados pelos mastócitos, isto é, exibem uma acção similar ao composto cromolina.

Estes compostos podem utilizar-se ou para pôr termo a uma resposta alérgica já iniciada ou para impedir a ocorrência de uma reacção alérgica.

protocolo do ensaio seguinte refere-se a um método que demonstra a utilidade destes compostos como anti-histamínicos. A um grupo de dez murganhos, administrou-se por via oral, entre, aproximadamente, 0,1 mg/Kg e, aproximadamente, 100 mg/Kg do composto em ensaio. A um grupo de controlo de dez murganhos administrou-se, por via oral, um volume similar de veículo (uma solução de metilcelulose a 0,5% e de metanol a 1%). Os animais de ambos os grupos devem ser anestesiados e barbeados nas zonas dorsais. Uma hora depois administrou-se, a ambos os grupos, injecções de Corante Azul de Evans a 1% (1 ml) através da veia jugular. Imediatamente depois da injecção do corante, injectou-se em ambos os grupos por via intradérmica e na zona dorsal, difosfato de histamina (ljag/0,1 ml) que provocou lesões urticariformes (pápulas). Vinte minutos após a injecção de histamina, sacrificaram-se os animais e calculou-se a dimensão da pápula a partir do seu diâmetro. Considera-se que um composto possui acção anti-histamínica quando a área da pápula do grupo tratado com o composto em ensaio é estatisticamente inferior à do grupo de controlo.

- 9.0 0 protocolo seguinte refere-se a um outro método que permite demonstrar a acção anti-histamínica destes compostos. Baseia-se no facto da histamina provocar a contracçao do ileo da cobaia. Os anti-histamínicos bloqueiam esta contracção. Este ensaio pode realizar-se do seguinte modo:

Em um banho para órgãos isolados constituído por uma solução de Tyrode com a composição seguinte em nM(cloreto de sódio, 136,89; cloreto de potássio, 2,68; cloreto de cálcio, 1,8; cloreto de magnésio, 1,05; fosfato de di-hidrogénio e de sódio, 0,42; carbonato de hidrogénio e de sódio)colocaram-se fragmentos de ileo de cobaia com 2 cm de comprimento. A contractilidade dos tecidos determinou-se isotonicamente (transdutor Grass FTO3C acoplado a molas de prata) sob uma tensão em repouso de um grama e registou-se com um registador polígrafo de Grass. Seguidamente avaliaram-se as respostas a doses cumulativas de histamina, antes e depois do tratamento dos tecidos com os compostos em ensaio (20 minutos de incubação). A partir das curvas dose de histamina-resposta determinou-se graficamente a dose correspondente ao valor de ΒΕ^θ, e construiram-se, os gráficos de Schild (Arunlakshana, 0. e Schild, H.0. Some quantitative uses of drug antagonists. Br. J. Pharmacol. Chemother. 14:

48-58, 1959) para determinar os valores de pA2 utilizando a análise linear de regressão inversa (Finney, D.J. Statistical methods in biological assays., Hafner Press, New York, 1964). pA2 define-se como o logaritmo negativo da concentração molar do antagonista capaz de aumentar 2 unida- 91

des o valor de ϋΕ^θ. Em alguns ensaio-s, determinaram-se os valores de pA2 de acordo com o método descrito por Van Rossum (Van Rossum, J.M., Cumulative dose-response curves: Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch.

Int. Pharmacodyn. Ther. 143: 299-330, 1963) que utiliza a seguinte relação: pA2 = ~ log (/7 B _77 /concentração da dose-1)) em que /7 B 77 representa a concentração molar dos antagonistas utilizados. Os compostos em ensaio administraram-se a 0,1% em etanol (v/v).

A capacidade destes compostos para antagonizar os efeitos fisiológicos do PAF pode demonstrar-se através da técnica seguinte. Baseia-se no facto do PAF provocar a contracção de músculos lisos tal como os designados por taenia coli.

Os antagonistas do PAF inibem ou diminuem o grau de contracção. Em um banho para órgãos colocaram-se fragmentos de taenia coli provenientes de murganhos para avaliar a contractibilidade isotónica tal como se descreveu antes. No banho injectou-se acetil-colina (10 ^m) para se obter o efeito contráctil que se utilizou como padrão de referência. Incubaram-se os tecidos quer com o veículo quer com os compostos em ensaio (10 ^M) durante 30 minutos antes da estimulação com PAF (10 ^M). As respostas provocadas pelo PAF nos tecidos tratados com os compostos em ensaio exprimiram-se sob a forma de percentagem das respostas observadas nos tecidos tratados com o veículo após correcção com a resposta padrão provocada pela acetil-colina.

Estes compostos são úteis no tratamento de um gran-; de número de doenças alérgicas. Exemplos de doenças alérgicas tratáveis com compostos de fórmula geral I incluem rinite alérgica, rinite sazonal, dermatoses alérgicas como, por exemplo, urticária aguda, dermatite atópica e dermatite de contacto. Outros exemplos incluem alergias gastrintestinais que podem ser provocadas pela ingestão quer de alimentos quer de medicamentos. Estes compostos podem utilizar-se também no tratamento de doenças pulmonares alérgicas como, por exemplo, asma alérgica. Alergias oftálmicas podem responder também aos compostos de fórmula geral I.

Os valores limites das doses (quantidades anti-histamínicas) para as quais estes compostos exibem acção anti-histamínica podem variar grandemente, dependendo da doença a tratar, da gravidade do estado do doente, do composto a administrar, da via de administração e de outras doenças subjacentes presentes no doente, etc. Na generalidade, estes compostos exibem acção anti-hístamínica em doses compreendidas entre, aproximadamente, 0,01 mg/Kg/dia e, aproximadamente, 120 mg/Kg/dia. A administração diária repetida pode ser desejável, variando de acordo com as condições descritas antes.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se através de diferentes vias de administração. Os mesmos compostos são eficazes por via oral. Podem também administrar-se por via parentérica, isto é, subcutaneamente ,.

intravenosamente, intramuscularmente ou intraperitonealmente. Os mesmos compostos podem administrar-se directamente no tracto respiratório utilizando métodos como, por exemplo, a terapia por inalação, atomizações nasais, gotas nasais, etc. Composições para aplicação tópica contendo estes compostos podem aplicar-se directamente na pele ou em tecidos oftálmicos.

Estas composições farmacêuticas podem preparar-se utilizando técnicas convencionais. Na generalidade, mistura-se uma quantidade anti-histamínica de um composto com um veículo aceitável em farmácia.

Para administração oral, os compostos de acordo com a presente invenção podem incluir-se em composições sólidas ou líquidas como, por exemplo, cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, pós, suspensões ou emulsões. Formas de dosagem unitárias sólidas podem ser cápsulas de gelatina contendo, por exemplo, agentes tensioactivos ou lubrificantes e veículos inertes como, por exemplo, a lactose, a sacarose ou o amido de milho ou podem ser composições de libertação controlada. Em um outro aspecto os compostos de fórmula geral I podem comprimir-se, utilizando excipientes convencionais como, por exemplo, a lactose, a sacarose ou amido de milho em associação com aglutinantes tal como a goma acácia, o amido de milho ou a gelatina; desagregantes tal como o amido de batata ou o ácido algínico; e lubrificantes tais como o ácido esteárico ou o estearato de magnésio. Composições líquidas podem preparar-se dissolvendo o ingrediente .activo em um dissolvente eventualmente aquoso ou aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e podem conter também edulcorantes, aromatizantes ou conservantes convencionais .

Para administração parentérica os compostos de acordo com a presente invenção podem dissolver-se em um veículo aceitável sob o ponto de vista fisiológico e administrarem-se quer sob a forma de solução quer sob a forma de suspensão. Veículos farmacêuticos apropriados são, por exemplo, a água, o soro fisiológico, soluções de dextrose, soluções de frutose, o etanol ou óleos de origem animal vegetal ou de síntese. 0 veículo farmacêutico pode conter também conservantes, tampões, etc., convencionais.

Para administração nasal os compostos de acordo com a presente invenção podem dissolver-se em um veículo aceitável sob o ponto de vista fisiológico e administrar-se sob a forma de uma solução. Exemplos de veículos farmacêuticos apropriados são a água, o soro fisiológico e soluções hidro-alcoólicas. 0 veículo farmacêutico pode conter também agentes conservantes, tampões, etc., convencionais.

Para aplicação tópica os compostos de acordo com a pre sente invenção podem incorporar-se em veículos apropriados para aplicar topicamente utilizando técnicas convencionais. Exemplos destes veículos são bases oleaginosas como, por exemplo, a vaselina branca, bases com grande capacidade de absorção como, por exemplo, a vaselina hidrofílica, bases ·% emulsionadas como, .por exemplo, a lanolina e outras bases solúveis na água como, por exemplo, o polietilenoglicol.

Um veículo para aplicação tópica pode conter também conservantes, tampões etc, convencionais.

Uma administração tópica pode consistir também na aplicação de um penso ou de um reservatório ou de uma membrana porosa ou ainda de uma matriz sólida. Dispositivos transdérmicos apropriados são, por exemplo, os descritos nas patentes de invenção norte-americanas N²s. 3 742 951,

797 494, 3 996 934 e 4 031 894. Estes dispositivos contêm, na generalidade, uma membrana de protecção que define uma das suas fases, uma camada adesiva permeável ao princípio activo que define a outra fase e, pelo menos, um reservatório contendo o princípio activo, intercalado entre as duas fases citadas antes.

Para terapêutica de inalação, os compostos de acordo com a presente invenção podem incorporar-se em uma solução hidro-alcoólica contendo como propulsor um hidrocarboneto fluorado, acondicionada em um dispositivo apropriado para a administração pretendida.

Quando utilizado na presente invenção:

a) 0 termo doente diz respeito a animais de sangue quente como, por exemplo, cobaias, murganhos, ratos, gatos, coelhos, macacos, chimpanzés e o homem;

b) A expressão doença alérgica diz respeito a uma situa- 96 * ção em que o efeito da histamina sobre o receptor H| representa uma acção adversa no doente ou em que uma reacção antigénio-anticorpo exerce também um efeito adverso sobre o doente e

c) 0 termo tratar diz respeito à capacidade dos compostos de acordo com a presente invenção para eliminar ou aliviar os sintomas de doença em um doente.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES *

   1.- Processo para a preparação de compostos de fór (1)

   -98na qual

   Y representa um grupo CO ou CHOH; e

   A e B representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido entre (a) derivados carbonílicos de fórmula geral

   - (CH^) _n-Z-(C^) _mCORj_, na qual nem representam, cada um, independentemente, zero ou um número inteiro de 1 a 3; Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou uma liga___> J çao; e R^ representa um grupo hidroxi ou alcoxi ouhim grupo de fórmula geral

   -NR^R^, na qual R2 e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^; ou (b) derivados de amido-tetrazol de fórmula geral na qual n, m e Z têm os significados definidos antes; ou (c) derivados dlquílicos de fórmula geral

   -(CH_n) -Z-(CH_O) CH-,, na qual n, m e Z têm os 2 n 2 m 3 *

   significados definidos antes; ou (d) compostos alquil-tetrazólicos de fórmula geral na qual d representa um número’ inteiro de 1 a-5; ou (e). derivados aralquílicos de fórmula geral na qual

   R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo , alcoxi , hidroxi ou -CF^ e d tem os significados definidos antes; ou (f) derivados oxo de fórmula geral -C(O)R₅ na qual R₅ representa um grupo alquilo C₁_₄, al coxi ou -CF^ ou um grupo de fórmula geral -NR2R2Z na· qual R£ e R^ têm os significa

   -100- %

   dos definidos antes;

   ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de: (1) A e B não representarem simultaneamente um grupo aralquilo; (2) A não representar um grupo aralquilo quando B representa'um derivado oxo em gue R^ representa um gru po alcoxi ; (3) a soma de m e n ser igual, pelo menos, ao número inteiro 1 guando A e/ou representa(m) um derivado carbonílico em gue Z representa uma ligação; (4) B não representar um átomo de hidrogénio guando A representa um grupo aralquilo; e (5) A não representar um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual A representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico e B representa ou um átomo de hidrogénio, um derivado carbonílico em que R^ representa um grupo alcoxi um derivado alquílico ou um derivado oxo ou um derivado aralquílico, de se / realizar a reacção descrita no Esquema Reaccional A em que Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo e A, B. e R^ têm os significados definidos antes:

   -101ESQUEMA A (D *

   Fase a

   N-alcoailacao

   Desprotecção

   ->_

   Fase b (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico e B representa ou um ãtomo de hidrogénio ou um derivado amido- tetrazõlico ou um derivado alquil-tetrazõlico, de se realizar a reacção descrita no Esquema Reaccional B em que B' representa um grupo de fórmula geral -(CH^^-CN ou -(CH₂) -Z-(CH₂)_ffi-COR_lz em que R^ representa um grupo alcoxi C^_^, Hal representa um ãto mo de cloro, bromo ou iodo e A, B, d, n, me Z têm os significa dos definidos antes

   ESQUEMA B

   0)

   N-H

   Fase a<

   (10)

   Fase b ου

   Eventual

   Redução

   Fase c

   02) (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

   B representa ou um derivado oxo, um derivado carbonílico em que representa um grupo alcoxi ₄, um derivado alquílico ou um derivado aralquílico e A representa ou um derivado oxo, um deri vado alquílico ou um derivado carbonílico em que R^ representa um grupo alcoxi de se realizar a reacção descrita no Esquema Reaccional C em que Hal representa um átomo de cloro, bro mo ou iodo e A e B têm os significados definidos antes

   ESQUEMA C

   X-CO2'

   N-alcmilaçbo

   -Desoro'tecçao

   Fase b

   1) 2255

   ->.
2. 2) S-Hsl (17)

   Fase c

   Eventual

   Redução

   ->Fase d (15)

   -104- (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa ou um derivado carbonílico em que R^ representa um grupo alcoxi ou um derivado oxo e B representa ou um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico, de se realizar a reacção descrita no Esquema Reaccional D em que Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, B’ representa um grupo de fórmula geral -(CHgJ^-CN ou - (CH₂)_n~Z- (CHg^-CORj*; em que R'^ representa um grupo t-butiloxi e A, B, d, n, m, Z e R^ tem os significados definidos antes

   ESQUEMA D

   O ^Fase * A (23)

   Eventuaí Redução j

   ---->

   Fase c (24)

   -105- (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na gual A representa ou um derivado alguil-tetrazólico ou um derivado ami do-tetrazõlico e B representa ou um derivado oxo, um derivado carbonílico em gue representa um grupo alcoxi ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico, de se realizar a reacção descrita no Esquema Reaccional E em gue Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, A' representa um grupo de fór mula geral -(CH^^-CN ou - (CH₂)_n~Z-(C^J^CO^, em gue representa um grupo t-butiloxi e A, B, d, n, m, Z e têm os siçr nificados definidos antes

   -106ESQUEMA Ε

   Fase a

   IFase

   BzgitiaLi

   Funcionalização da cadeia lateral A Fase a' (28) ' Fase c

   OH

   Fase e a(32) (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquil-tetrazõlico ou um derivado ami

   -107% do-tetrazólico e B representa ou um átomo de hidrogénio, um derivado alquil-tetrazólico ou um derivado amido-tetrazólico, de se realizar a reacção descrita no Esquema Reaccional F, em que Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, A’ representa um grupo de fórmula geral -(CH₂)_d-CN ou -(CH₂) -Z-(CH₂) -CO^,, em que R^, representa um grupo t-butiloxi, B* representa um gru po de fórmula geral -(-CH_).-CN ou — (CH_O) -Z-(CH_n) -COR., em que R-p representa um grupo t-butiloxi e A, B, d, n, m e Z têm os significados definidos antes

   -108-

   ESQUEMA ·Γ (23)

   N-alqui-í

   2) Ε'-Ha! (3i)

   ·. Fase a (35)

   Fase b.

   Fase b.

   Funcionalizaçao da, cadeia lareiral A

   Y

   Funcionalização da, cadeia lateral B

   Y (g) para a oreDaração.de compostos de fórmula geral I na qual A representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico

   -109- e B representa ou um derivado alquílico ou um derivado aralquílico, de . se realizar a. reacção descrita no Esquema Reaccional G, em que E 'representa um grupo alcóxi ou N(OCH₃)CH₃ e A e B têm os significados definidos antes

   ESQUEMA G

   2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na.qual Y representa um grupo carbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.

   -110-

   -¼

   3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo CHOH, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um derivado alquil-tetrazólico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   5. - . Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um derivado amido-tetrazólico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais'correspondentemente substituídos.

   6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral .1 na qual A representa um derivado carbonílico,- caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um derivado aralquílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondeutemente substituídos.

   8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um derivado oxo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4, 5, 6, 7 ou 8, para a preparação de compostos de fór mula geral I na gual B representa um derivado alquil-tetrazõlico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   10. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4, 5, 6, 7 ou 8, para a preparação de compostos de fór mula geral I na qual B representa um derivado amido-tetrazõlico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.

   11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4, 5, 6, 7 ou 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um derivado carbonílico, carac terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4, 5, 6 ou 8, para a preparação de compostos de fórmula

   -112- geral I na gual B representa um derivado aralguílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.

   13. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4, 5, 6, 7 ou 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um derivado oxo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.

   14. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4, 5, 6 ou 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um ãtomo de hidrogénio, caracteriza do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondente mente substituídos.

   15. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de doenças alérgicas, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo aceitável em farmácia.

   16. - Método para o tratamento de doenças alérgicas,

   -113- caracterizado pelo facto de se administrar diariamente a um doen te, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre aproximadamente 0,01 mg/Kg e 120 mg/Kg de peso do corpo do doente, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.