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Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung
Die vorliegende Erfindung betrifft'ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, u. zw. in Form von Tabletten oder Kügelchen, welch letztere auch un- ter der Bezeichnung "Pellets" bekannt sind.
Pharmazeutische Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung in fester Form, wie Ta- bletten und Kapseln, sind bekannt. Die verzögerte Wirkstoff-Freisetzung der meisten dieser Arzneiformen basiert auf einem der folgenden drei Prinzipien : 1. Diffusion, 2. Ionenaustausch und S. Adsorption. Da es im allgemeinen erwünscht ist, dem Patienten eine grosse Initialdosis des Medikaments und sodann gerin- gere Dosen zur Aufrechterhaltung des Arzneimittelspiegels im Körper zu verabreichen, müssen bei der
Anwendung all der vorstehend aufgeführten Wirkstoff-Freisetzungsprinzipien spezielle Massnahmen zur
Anwendung kommen, um zu gewährleisten, dass der Patient eine grosse Initialdosis erhält. So kann man z.
B. die Konzentration des Arzneimittels derart variieren, dass die grösste Konzentration in den Schichten an der Oberfläche der Tabletten oder Kügelchen (pellets) vorhanden ist. Die zur Herstellung derartiger
Tabletten und Kügelchen notwendigen Massnahmen bringen eine Zahl von Nachteilen mit sich, insbesondere die Notwendigkeit mehrerer Stufen, häufigen Wechsel in der Konzentration des Arzneimittels im Überzugsmaterial usw. Ein anderes häufig angewendetes Verfahren ist auf die Verwendung von Kapseln angewiesen, welche eine Mischung von Kügelchen mit normaler und solchen mit verzögerter WirkstoffFreisetzung enthalten. Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen in der Notwendigkeit der Bildung zweier verschiedener Typen von Kügelchen, die hierauf in den richtigen Portionen zu mischen sind.
Die vorliegende Erfindung vermeidet diese Nachteile, indem einheitliche Tabletten bzw. Kügelchen in welchen das Medikament gleichförmig verteilt ist, erhalten werden. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass man, auf das Gesamtgewicht der Zubereitung bezogen, etwa 0, 5 bis etwa 30% eines Medikaments, etwa 1 bis etwa 10ale eines Polyäthylenglykolesters einer C12 - bis Cl8 -Fettsäure und etwa 5 bis etwa 851o eines Carbonsäureesters mit einem Schmelzpunkt oberhalb etwa 650C vermischt und Tabletten oder Kügelchen formt.
Bei der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Arzneimittelzubereitung wird die Wirkstoff-Freisetzung durch Erosion gesteuert, d. h. nach einem gegenüber dem bisherigen Stand der Technik vollkommen verschiedenen Prinzip. Ein wichtiger Vorteil liegt darin, dass es in der Natur der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Tabletten und Kügelchen liegt, dass sie eine anfänglich hohe und sodann über eine relativ lange Zeitspanne eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung gewährleisten, so dass z. B. der gewünschte Arzneimittelspiegel im Blut für etwa 4 bis etwa 12 h aufrechterhalten wird. Die hohe Initialdosis des Medikaments von z.
B. etwa 20 bis etwa 50% wird im allgemeinen im Verlaufe einer Stunde freigesetzt, während der Rest anschliessend langsam zur Abgabe gelangt. Die vorstehend diskutierten Nachteile der bekannten Präparate mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung werden demnach völlig vermieden.
Ein weiterer Vorteil der nach dem erfindungsgemässenverfahren hergestellten Tabletten bestehtdarin, dass sie keinen Zuckerüberzug und keinen Magensaft-resistenten Überzug benötigen, denn der Geschmack
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der Tabletten gibt zu keinen Beanstandungen Anlass, sogar dann, wenn ein etwas bitteres Medikament verwendet wird. Selbstverständlich können Überzüge angewendet werden, falls man dies wünscht.
Neben den oben angegebenen Substanzen können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge- stellten Tabletten oder Kügelchen auch noch andere Ingredienzien, wie z. B. etwa 1 bis etwa 20% Stärke, i etwa 0, 5 bis etwa 3% Gleitmittel und 1 bis etwa 50% Füllstoff enthalten. Die vorstehenden Prozentzahlen sind bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneimittelform, d. h. das Gewicht der Tablette oder der Kü- gelchen.
Jedes beliebige Arzneimittel, welches unter den Verfahrensbedingungen stabil ist und für welches eine verzögerte Freisetzung erwünscht ist, kann bei der Ausführung der Erfindung Verwendung finden. Nur
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usw. und Mischungen davon.
Die gemäss der Erfindung verwendeten Carbonsäureester sind solche, die einen Schmelzpunkt über etwa 65 C, insbesondere im Bereich von etwa 65 bis etwa 800C aufweisen. Es können beispielsweise die folgenden Carbonsäureester Verwendung finden, u. zw. allein oder in irgendwelcher Kombination : a) Wachse, die im wesentlichen gesättigt sind, d. h. zum überwiegenden Teil gesättigte feste Mischungen von Fettsäureestern höherer einwertiger aliphatischer und/oder Phytosterin-Alkohole, z.
B. Carnaubawachs, Bienenwachs ; b) Fette, die im wesentlichen gesättigt sind, d. h. annähernd gesättigte gemischte Glycerinester höherer Fettsäuren wieStearinsäure, Palmitinsäure usw. oder eine Mischung derartiger Glycerinester ; c) Glycerintristearat oderGlycerintripaImitat ; d) Diglyceride höherer Fettsäuren, die im wesentlichen gesättigt sind, z. B. hydriertes Ricinusöl oder Mischungen von gesättigten Mono-, Di- und Triglyceriden höherer Fettsäuren, z.B. Stearinsäure. Der bevorzugte Carbonsäureester ist hydriertes Ricinus- öl.
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Als fakultativ zu verwendende Gleitmittel eignen sich insbesondere Erdalkalistearate, z. B. Magnesiumstearat, und Calciumstearat, Talk usw.
Die ebenfalls fakultativ zu verwendende Stärke ist insbesondere bei der Herstellung von Tabletten wertvoll, denn sie bewirkt, dass die Tabletten in viele Kügelchen zerfallen, die sodann dem Erosionsvorgang unterworfen sind. Man kann beliebige Stärken verwenden, z. B. Weizenstärke, Kartoffelstärke usw., wobei jedoch die Weizenstärke bevorzugt ist. Die pharmazeutischen Formen gemäss der Erfindung können Excipientien enthalten, wie Mannit, Zucker usw., insbesondere jedoch Milchzucker. DieMengederverwendeten Excipientien hat eine Wirkung auf die Geschwindigkeit der Medikamentfreisetzung. Im allgemeinen ist die Freisetzung während der ersten Stunde umso grösser, je höher die Konzentration an Excipientien ist.
Das Verfahren zur Herstellung von Medikamenten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung gemäss der Erfindung besteht darin, dass man das Medikament, den Polyäthylenglykolester und den Carbonsäureester und erwünschtenfalls Stärke und/oder Excipientien in den vorstehend angegebenen Verhältnissen innig mischt und Tabletten oder Kügelchen formt. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass man den Poly- äthylenglykolester und den Carbonsäureester zusammen auf eine Temperatur von etwa 85 bis etwa 1200C bringt, in der erhaltenen Schmelze das Medikament, die Stärke und die Excipientien z. B. durch Rühren suspendiert, die geschmolzene Masse sodann in geeigneter Weise abkühlt und unter Bildung von Kügelchen zerkleinert. Das Abkühlen kann in bekannter Weise, z. B. in der Schale oder Trommel, erfolgen.
Die Zerkleinerung kann durch eine geeignete Mühle bewirkt werden, und die gebildeten Kügelchen weisen zweckmässig eine Grösse von etwa 0, 4 bis 1, 5 mm Durchmesser auf. Sodann werden erwünschtenfalls
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Gleitmittel zugesetzt und die Kügelchen zu Tabletten verpresst. Man kann die Gleitmittel jedoch auch direkt der geschmolzenen Masse zusetzen. Eine zweckmässige Massnahme besteht darin, dass man das Ab- kühlen und das Mahlen in einem Vorgang durch Versprühen durchführt. Falls Kapseln zur Verwendung kommen, werden die Kügelchen einfach in die Kapseln durch übliche Massnahmen eingebracht. Varia- i tionen im vorstehenden Prozess bestehen darin, dass man Excipientien und/oder Stärke nach dem Kühlen der geschmolzenen Masse, jedoch vor der Tablettierung beifügt.
Eine andere Ausführungsform des Ver- fahrens besteht darin, dass man einfach alle Ingredienzien in trockenem Zustand miteinander vermischt und diese Mischung zu Tabletten verpresst.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen den Erfindungsgegenstand, ohne diesen jedoch zu beschrän- ken.
Beispiel 1 :
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<tb>
<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> Polyäthylenglykol-6000-distearat <SEP> 5, <SEP> 0
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 45, <SEP> 0
<tb> Milchzucker <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Clidiniumbromid <SEP> (l-methyl-3-benziloyl-
<tb> - <SEP> oxy-chinuclidinium-bromid) <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1,0 <SEP>
<tb>
Das Polyäthylenglykoldistearat und das hydrierte Ricinusöl werden zusammen bei 900C geschmolzen.
Der Milchzucker und Clidiniumbromid, beide in Pulverform, werden darin unter Rühren suspendiert. Die geschmolzene Masse wird hierauf gekühlt und die erhaltene feste Masse in einer Hammermühle gemahlen. Die feinen Anteile unter 0, 4 mm und Granulate über 1, 2 mm werden durch Sieben entfernt. Der Rest wird mit Magnesiumstearat versetzt, in einer Mischtrommel vermischt und zu Tabletten verpresst.
Wenn die erhaltenen Tabletten nach der"half-change"-Mehiode geprüft werden, d. h. wenn man die Tabletten während 1 h einem Magensaft, hierauf während 1 h einer l : l-Mischung von Magensaft und Darmsaft und hierauf während 1 h einer 1 : 4-Mischung von Magensaft und Darmsaft aussetzt, so zeigt sich, dass 33je des Wirkstoffes in der ersten Stunde in Freiheit gesetzt werden und dass 600/0 des Wirkstoffes nach der dritten Stunde und 880/0 nach der siebenten Stunde in Freiheit gesetzt sind.
Beispiel 2 :
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<tb>
<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> 250, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Acetophenitidin <SEP> 120, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Phenylephrin <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Phenindamin <SEP> 11, <SEP> 25 <SEP>
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Polyäthylen <SEP> - <SEP>
<tb> glycol-6000-distearat <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Schellack <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Stearinsäure <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Talk <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Kaliumstearat <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
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Beispiels :
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<tb>
<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> Dextromethorphan-hydrobromid <SEP> 15,0
<tb> Polyäthylenglykol-6000-distearat <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP>
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 28, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Milchzucker <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb>
Das hydrierte Ricinusöl und Polyäthylenglykol-6000-distearat werden bei 950C zusammengeschmolzen und der gepulverte Milchzucker und das Dextromethorphan-hydrobromid darin unter Rühren suspendiert. Die erhaltene Schmelze wird unter Versprühen abgekühlt, wobei man Partikelchen von etwa 0, 8 mm Grösse erhält. Man versetzt mit Magnesiumstearat, mischt und verpresst die erhaltene Mischung zu Tabletten von je 70 mg Gewicht.
Diese Tabletten zeigen eine Wirkstoff-Freisetzung von 400/0 Dextromethorphan-hydrobromid in der ersten Stunde, von 65% nach der dritten Stunde und von 92% nach der siebenten Stunde.
Beispiel 4 :
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<tb>
<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2- <SEP> (1H)-on <SEP> 10,0
<tb> Milchzucker <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Weizenstärke <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Polyäthylenglykol-6000-distearat <SEP> 11, <SEP> 7 <SEP>
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Man stellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1 Tabletten her. Die erhaltenen Tabletten zeigen eine Wirkstoff-Freisetzung von ze während der ersten Stunde, 61, 3% nach der dritten Stunde und 70, 40/0 nach der siebenten Stunde.
Beispiel 5 :
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<tb>
<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> 1- <SEP> (4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-
<tb> -dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline <SEP> 30,0
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Polyäthylenglycol-6000-distearat <SEP> 4,0
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP>
<tb>
Man stellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1 Tabletten her. Die Wirkstoff-Freisetzung in der ersten Stunde beträgt 30% ; nach der sechsten Stunde sind 42% in Freiheit gesetzt.
Beispiel 6 :
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Beispiel 6 :
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<tb> Ingredienzien <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> Dextromethorphan-hydrobromid <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP>
<tb> hydriertes <SEP> Ricinusöl <SEP> 21, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Polyäthylenglykol-4000-distearat <SEP> 14,0
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0,7 <SEP>
<tb> Milchzucker <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
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