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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamyl-3, 4-dihydro- - 1, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyden
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Durch die Arbeit von Novello und Mitarbeiter in Journ. Amer. Chem. Soc. Band 79, S. 2028-2029 [1957] wie auch aus der USA-Patentschrift Nr. 2, 809, 194 ist bekanntgeworden, dass 1, 2, 4-Benzothia- diamin-1, l-dioxyde, insbesondere das 6-Chlor-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd, eine di- uretische und natriuretische Wirksamkeit besitzen. (Für die Herstellung solcher l, 2, 4-Benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyde vgl. auch Theilheimer"Synthetic methods of organic Chemistry" Band 7, S. 182, Beispiel 467 [1953]). Es wurde nun gefunden, dass die neuen 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyde ebenfalls eine hohe diuretische und natriuretische Wirksamkeit aufweisen.
Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden.
In erster Linie sind die Verbindungen der Formel
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worin R7, RundR für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen und höchstens zwei dieser Reste auch für einen Alkanolrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen stehen, Re Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Halogen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl-oder Aminogruppen substi-
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Cyclo-kanoylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn R8, R9 und R11 Wasserstoff und RlO Chlor oder Trifluormethyl darstellen, und deren Salze durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit ausgezeichnet.
Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R,Rg undR die oben gezeigte Bedeutung besitzen und R für Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Amino- oder Hydroxylgruppen oder Chloratome substituierten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylrest und R13 für Halogen, wie Brom, Fluor, besonders Chlor, oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen stehen und worin R7 einen Alkylrest oder
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und das 3- (2'-Phenyläthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, das 3-Cyclohex-3'-enyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, das 2-Methyl-
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Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen
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nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel, enthalten, wie Rauwolfia- oder Veratrumalkaloide, beispielsweise Reserpin, Rescinnamin, Deserpidin, Germin oder Protoveratrin, synthetische hypotensive Mittel,
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Mitteln behandelt. Vorzugsweise führt man diese Reduktion mit Dimetallhydriden, in erster Linie mit Alkalimetallborhydriden, wie Lithium-, Kalium- oder besonders Natriumborhydrid, durch.
Diese Metallhydride verwendet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie wässerigen Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, z. B. Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyden, eines Äthers, wie Diäthylenglykol-di- methyläther, oder eines flüssigen Carbonsäureamids, wie eines Formamids, z. B. Formamid selbst oder Dimethylformamid. Die Reduktion lässt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, wenn
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Die bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise erhalten.
In erhaltenen Sulfamyl- 3, 4- dihydro-1, 2, 4- benzothiadiazin -1, 1- dioxyden mit substituierbaren Stickstoffatomen kann man die Wasserstoffatome der Stickstoffgruppierungen in an sich bekannter Weise durch Alkylreste ersetzen. So kann man Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste, durch Umsetzen einer Lösung der erhaltenen Sulfamyl- 3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyde in wässeriger Alkali- metallhydroxydlösung, wie Lithium, Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, mit einem reaktionsfähigen
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lassen sich mono- oder polysubstituierte Produkte gewinnen.
Ferner lassen sich erhaltene Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde mit substituierbaren Stickstoffatomen in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Acylierungsmittel, wie einer organischen Carbonsäure oder ihren funktionellen Derivaten, beispielsweise einem Halogenid, z. B. dem Chlorid oder dem Anhydrid, in Mono- oder Polyacylderivate überführen. Diese Reaktion kann man in An- oder Abwesenheit von Kondensations- und bzw. oder Lösungsmitteln durchführen. Arbeitet man mit einem Säureanhydrid, nimmt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer flüssigen,
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organischen Base, z. B. einem Trialkylamin, besonders Triäthylamin, oder eines Pyridins, wie Pyridin selbst oder Collidin, vor.
Bei Verwendung eines Säurehalogenids geht man vorzugsweise von einem Metallsalz, wie dem Silbersalz, oder einem Alkalimetallsalz, z. B. Natrium-oder Kaliumsalz, der Sulf- amyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyde aus. Als Lösungsmittel verwendet man in erster Linie organische Lösungsmittel, wie aliphatische Ketone, z. B. Aceton. Die flüssigen, basischen Kondensationsmittel können ebenfalls als Lösungsmittel dienen.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form
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gierenlassen der freien Verbindung in einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethylätherlösung, mit einem Alkalimetallhydrid oder-amid, z. B. Natrium-oder Kaliumhydridoder-amid, in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen. Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.
Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen. Erhaltene Racemate lassen sich in üblicher Weise in ihre Antipoden auftrennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht und so verfährt, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von auf irgendeiner Stufe desselben als Zwischenprodukte erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 1, 2g3-Acetoxymethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothia- diazin-l. l-dioxyd in 30 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 0, 3 g Natriumborhydrid. Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 1/2 h stehen und engt sie dann unter vermindertem Druck ein. Man giesst Wasser zum Rückstand und neutralisiert die Lösung mit verdünnter wässeriger Salzsäure. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, erneut Wasser zugegeben und der feste Niederschlag abfiltriert. Das so erhaltene 3-Acetoxy-methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-ben- zothiadiazin-l. l-dioxyd wird zweimal aus wässerigem Dimethylformamid umkristallisiert. F. 264-2650.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich durch Reagierenlassen von 5-Chlor- anilin-2, 4-disulfamylchlorid mit Acetoxyglykolsäurechlorid und anschliessendem Behandeln mit Am- moniak erhalten. Das 3-Acetoxymethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd schmilzt bei 310-312 .
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20 cm3 Dimethylformamid und fügt 30 cm3 2n wässerige Schwefelsäure zu. Diese Lösung gibt man in den Kathodenraum einer elektrolytischen Zelle mit einer Quecksilberkathode von 20, 5 cm3 Oberfläche. Der Kathodenraum ist vom Anodenraum durch eine poröse Tonmembran (Alundummembran) getrennt. Der Anolyth besteht aus einer 2 : 3-Mischung von Dimethylformamid und 2n wässeriger Schwefelsäure. Als Elektrode verwendet man eine Platinelektrode.
Man arbeitet bei 15-200. Die Initialstromdichte beträgt 0, 163 A/cm2, die nach der Reaktionszeit von 24 min auf 0, 059 A/cm2 abfällt. Das Referenzpotential gegenüber einer Standard-Kalomelelektrode beträgt-1, 3 V. 3
Nach der Reduktion neutralisiert man den Katholyt mit 35 cm 2n wässerigem Natriumhydroxyd und dampft auf ein kleines Volumen ein, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert das 3-Propyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyd ab und kristallisiert es aus Wasser um. Es schmilzt bei 254-2560.
Das Natriumsalz dieser Verbindung erhält man durch Eindampfen einer Lösung des 3-Propyl-6-chlor- -7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in einer äquimolaren Menge einer wässerigen Natriumhydroxydlösung.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 3-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dixoyd in Diäthylenglykol-dimethyläther wird mit Natriumborhydrid behandelt und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man filtriert, stellt die Lösung auf ein PH 7, filtriert den Niederschlag ab
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<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3
<tb> 4-dih-H <SEP> -CH3 <SEP> -H <SEP> F. <SEP> = <SEP> 225-227 <SEP> (aus <SEP> wässerigem <SEP> Äthanol).
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- <SEP> CH-H-CH <SEP> F. <SEP> = <SEP> 203-206 <SEP> (durch <SEP> Ausfällen <SEP> mit <SEP> Wasser
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> aus <SEP> äthanolischer <SEP> Lösung).
<tb>
- <SEP> C2H5 <SEP> -H <SEP> -C2H5 <SEP> F. <SEP> = <SEP> 163-166 <SEP> (aus <SEP> wässerigem <SEP> Äthanol).
<tb> n-C4H9- <SEP> -H <SEP> n-C4H9- <SEP> F. <SEP> = <SEP> 170-171
<tb>
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Beispiel 4 : 2, 6 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2. 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd (erhalten durch Reduktion von 6-Chlor-7-sulfamyl-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd analog den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen) werden in 11 cm3 einer In wässerigen Natriumhydroxydlösung und 40 cm3 Wasser gelöst. Man kühlt auf 100 ab, gibt 1, 4 g Dimethylsulfat zu und rührt 1 h bei 100 und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Dann filtriert man den Niederschlag ab, kri-
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3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd2290 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 6 : Behandelt man eine Lösung des erhaltenen 3-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-di-
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durch fraktionierte Kristallisation in ihre Komponenten zerlegen lässt.
Beis p iel 7 : 9, 4 g 3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd werden in einer Mischung von 33 cm3 einer In wässerigen Natriumhydroxydlösung und 120 cm3 Wasser gelöst. Vom Unlöslichen wird abfiltriert, dann auf 100 gekühlt, 2, 4 g Dimethylsulfat zugegeben und bei dieser Temperatur 1 h stehen gelassen. Man hält eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, filtriert die Reaktionsmischung und kristallisiert den Rückstand zweimal aus einer -1 : l-Mischung aus Äthanol und Wasser um. Man erhält so das 2,3-Dimethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- -1, 1-dioxyd vom F. 274-2760.
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Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Der viskose Niederschlag wird abgetrennt, in wenig Äthanol gelöst und vom nicht reagierten Ausgangsmaterial durch Filtrieren abgetrennt. Nach dem Stehenlassen des Filtrats bei Raumtemperatur kristallisiert das 2-Äthyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-
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thiadiazin-l. l-dioxydaus, das aus wässerigem Äthanol umkristallisiert wird. F. 195-198.
Beispiel 9 : Eine Lösung von 10,6 g 3-n-Butyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadia- zin-l. l-dioxyd in 66 cm3 einer In wässerigen Natriumhydroxydlösung und 120 cms Wasser wird auf 200 abgekühlt und 4, 2 g Dimethylsulfat langsam zugegeben. Dann rührt man die Reaktionsmischung 1 h bei dieser Temperatur, dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und extrahiert dreimal mit Essigsäure- äthylester. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft, worauf man eine amorphe Mischung von 2-Methyl-3-n-butyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- - 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd und 2-Methyl-3-n-butyl-6-chlor-7-(N-methylsulfamyl)-3,4-di-
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Schäumen).
Beispiel10 :EineLösungvon6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyd [F. 198-200 (aus wässerigem Äthanol), erhalten nach der in Beispiel 1, 2 oder 3 beschriebenen Methode] in wässerigem Natriumhydroxyd wird mit Dimethylsulfat bei ungefähr 100 behandelt.
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4-dihydro-hydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden.
Andere 2-Niederalkyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde lassen sich in analoger Weise erhalten.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
