<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 1-Benzothiazin-Derivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3, 1-Benzothiazin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
1-Benzothiazin-Derivateniedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine Methyl-oder Benzyl-iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, Rl Wasserstoff oder Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen und R2 Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeuten, wobei der Phenylring des Aralkyl- oder Arylrestes durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren erhält,
wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
in der R, Rl und R2 die obige Bedeutung besitzen, mit Schwefelwasserstoff oder anorganischen Sulfiden, wie z. B. Phosphorpentasulfid, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen beispielsweise in Frage :
2-Amino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazin,
2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benzoxazin,
EMI2.1
-3, I-benzoxazin,2-Äthylamino-4-phenyl-7-chlor-4H-3, 1-benzoxazin,
2-Benzylamino-4-phenyl-6-methoxy-4H-3,1-benzoxazin,
2-Amino-5-methyl-4H-3,1-benzoxazin, 2-Äthylamino-4-methyl-4H-3, 1-benzoxazin,
2-Methylamino-4-äthyl-4H-3, 1-benzoxazin,
2-Äthylamino-4-methyl-6-chlor-4H-3, 1-benzoxazin, 2-Cyclohexylamino-4-methyl-6 -methoxy-4H -3, I-benzoxazin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man z. B. erhalten, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der Rl und R2 die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel 0=C=N-R, (IV) in der R die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden Isocyanatbildnern, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren und/oder wasserabspaltenden Mitteln, umsetzt.
Für diese Umsetzung kommen als Verbindungen der allgemeinen Formel III beispielsweise 2-Aminobenzhydrole in Betracht. Hievon seien genannt : 2-Aminobenzhydrol, 2-Aminofluorbenzhydrole, 2-Aminochlorbenzhydrole, insbesondere 2-Amino-5-chlorbenzhydrol, 2-Aminobrombenzhydrole, 2-Amino-
EMI2.3
des die Aminogruppe tragenden Benzolringes und zwei in 2'-, 3'-, 4'-, 51- oder 61-Stellung des andern Benzolringes stehen können. Ferner können die den oben erwähnten Benzhydrolen entsprechenden nie-
EMI2.4
mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzhydrole verwendet werden.
Die entsprechenden Halogenide, wie 2-Aminophenyl-phenylchlor- (bzw.-brom)- - methan sowie die in den Phenylresten entsprechend substituierten Verbindungen, können ebenfalls verwendet werden.
<Desc/Clms Page number 3>
Weiterhin kommen als Verbindungen der allgemeinen Formel in a-Alkyl-2-aminobenzylalkohole und IX-Aralkyl-2-aminobenzylalkohole in Betracht. Hievon seien genannt : a -Methyl-2-aminobenzylalkohol,
EMI3.1
wobei ebenfalls die im Anschluss an "2-Amino-" genannten Substituenten in 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung des Benzolringes stehen können.
EMI3.2
genannten Benzylalkohole verwendet werden.
Die entsprechenden Halogenide, wie Methyl-2-aminophenylchlor- (bzw. -brom) -methan sowie die im Phenylrest entsprechend substituierten Verbindungen, können gleichfalls verwendet werden.
Die von den genannten basischen Verbindungen abgeleiteten Salze mit starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure sowie Benzol- und Toluolsulfosäure, sind ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV können Isocyansäure und Isocyanate, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Cyclohexenyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethylaminopropylisocyanat verwendet werden, ferner kommen Isocyanatbildner (vgl.
Houben Weyl "Methoden der organischen Chemie"4. AufL Bd. 8, S. 119-127) wie die entsprechenden Carbaminsäurechloride und Urethane in Betracht.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit den Verbindungen der allgemei-
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
Für die Umsetzung der Benzhydrylhalogenide der allgemeinen Formel III (X = Cl, Br) bzw. deren Säureadditionssalzen, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist im allgemeinen die Gegenwart von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln zur Cyclisierung der intermediär gebildeten Harnstoffderivate nicht erforderlich. Diese Umsetzungen lassen sich vorzugsweise in der Schmelze oder durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen.
Die Reaktionszeiten sind je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten und der gewählten Temperatur in weiten Grenzen variierbar. Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert und, falls gewünscht, durch anschliessende Behandlung mit Alkali in die freien Basen überführt werden.
Man kann auch das Reaktionsgemisch vor der Isolierung alkalisch stellen, wodurch sich die Verfahrensprodukte in üblicher Weise in Form der freien Basen isolieren lassen.
EMI4.1
vorzugsweise Phosphor (V) sulfid, oder deren Gemischen, wird bei Temperaturen von 50 bis 200 C, vorzugsweise 80 bis 160 C, gegebenenfalls unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Pyridin, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder eines aliphatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstoffes, wie Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan oder Chlorbenzol durchgeführt. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels sowie der notwendigen Reaktionstemperatur, insbesondere bei Verwendung von Schwefelwasserstoff, ist die Umsetzung gegebenenfalls unter Druck durchzuführen.
Die Endprodukte (Verfahrenserzeugnisse) können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Citronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die Verfahrensprodukte besitzen bei zum Teil äusserst geringer Toxizität wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere haben sie sowohl zentral depressive als auch anregende tranquillisierende, noradrenalinverstärkende und narkoseverlängernde und darüber hinaus z. B. auch analgetische und spasmolytische Wirksamkeit.
Die Verfahrensprodukte, wie z.B. 2-Athylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzothiazin(LD 50 : > 6 g/kg bei Mäusen per os) sind hinsichtlich ihrer zentral depressiven Wirkung ähnlich strukturierten bekannten Verbindungen, beispielsweise dem 2-Äthylamino-4H-3, l-benzothiazin (LD50 : 800 mg/kg), deutlich überlegen. Sie besitzen ausserdem eine bemerkenswerte zentral depressive Spätwirkung.
Die zentral depressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Somnolenz-Test (Nieschulz, O. et al., Arzneimittelforschung 6,651 [1956]) geprüft. Die Durchbrechung oder Aufhebung der durch 2-0xo-3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-l, 2, 3, 4, 6, 7- - hexahydro-llbH-benzo- [ (x]-chinolizin (Tetrabenazin) ausgelöstem Katalepsie der Maus wurde in einer Modifikation der von Sulser et al. (Fed. Proc. 19, 268 [1960] und Ann. N. Y. Acad. Sci. 96, 279 [1962]) beschriebenen Versuchsanordnung geprüft. Die Prüfung auf noradrenalinpotenzierende Wirkung erfolgte am Katzenblutdruck.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe appliziert werden. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln oder Suppositorien vorliegen, sie können auch in flüssiger Form als. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verabreichtwerden. Als pharmazeutisch übliche Trägerstoffe kommen solche Stoffe in Frage, die nicht mit den Verfahrensprodukten reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole u. ähnl. Sie können sterilisiert und/oder mit Stabilisatoren versetzt werden. Die pharmazeutischen Präparate können auch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Verfahrenserzeugnisse dienen zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, z. B. Depressionen, Psychoneurosen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese. Die
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
bad erhitzt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der entstandene Kristallbrei wird zur Entfernung von überschüssigem Senföl mit 75 ml Benzol ausgekocht. Man erhält so 43 g (89'/0 d. Th.) N-Äthyl-N'-E4-chlor-2- ( < x-hydroxybenzyl) ] -phenyl-thioharnstoff als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 147 bis 1480, der auch beim Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther konstant bleibt. b) 18 g des nach a) hergestellten Thioharnstoffes werden mit 23 g Silberoxyd in 250 ml Äthanol 45 min unter Rühren am Rückfluss gekocht.
Man filtriert heiss und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Durch mehrmaliges Extrahieren des öligen Rückstandes mit heissem Petroläther lassen sich 11 g (77go d. Th.) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benzoxazin vom Schmelzpunkt 124 bis 1250 gewinnen. c) 14 g 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzoxazin in 100 ml Pyridin werden mit der doppelten Gewichtsmenge Phosphorpentasulfid 2 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Erkalten fügt man 500 ml verdünnte Natronlauge zu und rührt 1 h bei Zimmertemperatur weiter. Anschliessend wird abgesaugt, der farblose Niederschlag mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 11 g (73go d. Th.) 2-Äthylamino-4-phe- nyl-6-chlor-4H-3, 1-benzothiazin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 118 bis 1200. beispiel2 :2-Äthylamino-4-methyl-4H-3,1-benzothiazin. a) 13, 7 g a-Methyl-2-aminobenzylalkohol werden zusammen mit 13,0 g Äthylsenföl 10 min auf 90 bis 1000 erhitzt. Das beim Erkalten langsam kristallisierende Reaktionsgemisch wird mit Petroläther verrieben und der kristalline Niederschlag durch Absaugen isoliert.
Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man 20, 6 g (92% d. Th.) N-Äthyl-N'-[2-(α-hydroxyäthyl)]-phenyl-thioharnstoff als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 108 bis 1100. b) 22, 4 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffes werden mit 40 g Quecksilberoxyd in 200 ml Äthanol 30 min unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Hiebei hinterbleibt 2-Äthylamino-4-methyl-4H-3, l-benzoxazinals farbloses Öl, welches bald kristallin erstarrt.
Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 16, 5 g (87go d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 66 bis 680. c) 19 g 2-Äthylamino-4-methyl-4H-3, 1-benzoxazin werden zusammen mit 40 g Phosphorpentasulfid in 200 ml Toluol 3 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten dekantiert man ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der hinterbleibende Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bzw. Äthanol/Wasser 13, 5 g (65duo d. Th.) 2-Äthylamino-4-methyl-4H-3, 1- - benzothiazin vom Schmelzpunkt 91 bis 920.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3, l-Benzothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI5.1
in der R Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine Methyl- oder Benzyl-iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, Rl Wasserstoff oder Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen und R2 einen Phenylrest bedeutet, der durch Halogenatome sowie Methoxy-, Trifluormethyl- oder Ni-
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
