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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Kortikoide.
Die bekannten, topisch hochwirksamen Kortikoide mit geringen systemischen Nebenwirkungen, wie z. B. das Betamethason, Difluorcortolon oder das Fluocinid, sind in der 6-und/oder 16-Stellung des Steroidgerüstes substituiert. Ihre Synthese ist demzufolge sehr aufwendig, was angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung ist.
Unter den synthetisch wesentlich einfacher herstellbaren, in der 6-und 16-Stellung unsubstituierten Kortikoiden konnte bisher trotz intensiven Bemühens kein Wirkstoff gefunden werden, der ein gleich gutes Wirkungsspektrum zeigt wie die oben genannten Verbindungen.
Es wurde nun gefunden, dass bisher unbekannte, in der 6-und 16-Stellung unsubstituierte Kortikoide bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die oft diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft und dass diese Kortikoide nur geringe systemische Nebenwirkungen verursachen.
Diese neuen Kortikoide haben die allgemeine Formel
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worin R, eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Geeignete Acyloxygruppen R, sind beispielsweise die Formyloxygruppe, die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Butyryloxygruppe, die Isobutyryloxygruppe, die Valeryloxygruppe, die Dimethylacetoxygruppe, die Trimethylacetoxygruppe, die Hexanoyloxygruppe, die Cyclopentylcarbonyloxygruppe, die Heptanoyloxygruppe, die Benzoyloxygruppe, die Cyclohexanoyloxygruppe, die Phenylpropionyloxygruppe, die Cinnamoyloxygruppe, die Octanoyloxygruppe, die Succinyloxygruppe, die 2-Benzoyloxy-propionyloxygruppe oder die Adamantoylcarboxygruppe.
Besonders bevorzugte Acyloxygruppen R, sind die Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen und die Benzoyloxygruppe.
Die neuen Kortikoide werden erfindungsgemäss im wesentlichen dadurch hergestellt, dass man einen entsprechenden 21-Ester mittels Lithiumdimethylcuprat in das neue Kortikosteroid der allgemeinen Formel (I) umlagert. Diese Umlagerung erfolgt, wie alle Acylwanderungen, reaktionskinetisch über einen Orthoester. Der Orthoester kann ein solcher der allgemeinen Formel
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sein, worin der Rest R den Kohlenwasserstoffrest der Acyloxygruppe Rl darstellt.
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Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignen sich beispielsweise die Reaktionsbedingungen, welche in der DE-OS 2340599 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Kortikoide besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur sehr schwach wirksam.
Die lokale antiinflammatorische Wirksamkeit der Kortikoide kann mittels des bekannten Vasokonstriktionstests ermittelt werden. Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt.
Auf gekennzeichnete 4 cm'grosse Felder innerhalb des gestrippten Bereiches werden 50 mg Salbenzubereitungen aufgetragen. Die Salbengrundlage ohne Wirkstoff dient als Leerwert.
Der Farbwert der unbehandelten Haut wird als 100, der der gestrippten Haut als 0 angesetzt. Entsprechend wird der Hautfarbwert der in Vasokonstriktion befindlichen Haut zwischen 0 und 100 bewertet.
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Bei diesen Vasokonstriktionstests zeigte sich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbin- dungen selbst bei extremen Verdünnungen eine ausgezeichnete antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.
Die systemische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde mittels des bekannten Thymolysetests wie folgt ermittelt :
SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz oral appli- ziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinus- öl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50%ige Thymolyse beobachtet wird.
Ferner wurde die systemische Wirksamkeit mit Hilfe des Adjuvans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt :
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0, 1 ml einer 0,5%gen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten.
24 h nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend appliziert man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 h wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
Als Vergleichssubstanz wurde in diesen Tests wieder das Difluorcortolon-21-valerianat eingesetzt.
Die Ergebnisse dieser Tests zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nur geringe systemische Nebenwirkungen besitzen.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus u. ähnl. Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie z. B. Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0, 001 bis 1% verwendet.
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Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie z. B. des Bronchialasthmas oder der Rhinitis, verwendet werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : a) 10 g llss, 17a, 21-Trihydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion in 100 ml Pyridin werden mit 50 ml Buttersäureanhydrid 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt auf Eiswasser, filtriert ab und nimmt den gewaschenen Rückstand in Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen und Trocknen der organischen Lösung dampft man im Vakuum ein. Rohausbeute : 12, 1 g, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden und 8, 9 g 21-Butyryloxy-llss, 17a-dihydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion ergeben. b) Zu einer Suspension von 3 g Kupfer (I)-jodid in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 0 C unter Argon 12, 5 ml einer 5%igen Lösung von Methyllithium in Äther hinzugetropft.
Die gelbe Mischung wird auf -300C abgekühlt und eine Lösung von 2, 8 g 21-Butyryloxy-llss 17ot-di- hydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt 3 bis 4 h bei dieser Temperatur und zerstört das überschüssige Reagenz mit einer wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Lösung ge-
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Beispiel 2 : a) 10 g llss, 17a, 21-Trihydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion werden analog Beispiel 1 mit n-Valeriansäureanhydrid zu 11 ss, 17a-Dihydroxy-21-valeryloxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion umgesetzt.
Rohausbeute : 11, 5 g, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Ausbeute : 8, 2 g. b) Analog Beispiel 1 b) werden 5 g 11 ss, 17 cf-Dihydroxy-21-valeryloxy-l, 4, 8-pregnatrien- - 3, 20-dion mit Lithiumdimethylcuprat in llss, 21-Dihydroxy-17a -valeryloxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion umgewandelt. Rohausbeute : 3, 5 g. Fp. : 1800C (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 3 : a) Analog Beispiel 1 werden 12 g 11 ss, 17a, 21-Trihydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion mit Capronsäureanhydrid umgesetzt. Man isoliert 14, 1 g 21-Hexanoyloxy-lle, 17a-dihydroxy-1, 4, 8-pregna- trien-3, 20-dion, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Ausbeute : 11 g.
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on übergeführt. Rohausbeute : 6, 5 g. Fp. : 1640C (Zers. ) (aus Aceton/Hexan).
Beispiel 4 : a) 12, 9 g 11 ss, 17 a, 21-Trihydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion in 240 ml Pyridin werden mit 18, 5 g Cyclohexancarbonsäure und 12, 3 g N, NI-Dicyclohexylcarbodiimid 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung wird an 1, 8 kg Kieselgel mit dem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 10% Aceton) gereinigt. Man erhält 8, 2 g 21-Cyclohexyl-
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17 a-dihydroxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion.trien-3, 20-dion übergeführt. Rohausbeute : 5, 5 g. Fp. : 1980C (Zers. ) (aus Aceton/Hexan).
