"Procédé pour l'enrobage entérique de médicaments et médicaments ainsi enrobés" L'invention est relative à des perfectionnements à l'enrobage des médiacements et se rapporte aussi aux médicaments comportant un tel enrobage.
Pour certains médicaments administrés par voie orale il y a, au point de vue thérapeutique, un intérêt majeur à ce qu'ils n'entrent pas en contact avec les parois et le contenu de l'estomac soit qu'ils exercent sur ces parois une action irritante, ou qu'ils subissent une dégradation même partielle due à l'acidité gastrique et aux enzymes présents à ce niveau du tractus digestif.
Le procédé habituellement utilisé pour parvenir à cette fin consiste à préparer le médicament sous une forme pharmaceutique (comprimé, pilule. gélule ou granulé) et à revêtir cette forme d'une pellicule protectrice.
Cette pellicule doit pouvoir résister à l'acidité gastrique et aux enzymes présents à ce niveau pendant le temps que met la forme pharmaceutique à parcourir l'estomac.
Elle doit ensuite pouvoir se désagréger dans l'intestin et de préférence dans les première portions de l'intestin grêle.
La pellicule s'obtient généralement en appliquant à la manière d'un vernis la substance protectrice préalablement dissoute dans un solvant approprié, par couches successives dans une turbine à dragéifier, ou par pulvérisation ou en utilisant la méthode dite du "lit fluidifié".
La régularité de la couche protectrice dépendra lors de l'utilisation de ces divers procédés de la conformation des formes pharmaceutiques traitées ; les angles <EMI ID=1.1>
vifs qu'elles peuvent présenter, recevront une couche plus mince et seront moins protégés.
Ces mêmes points faibles constituent des zones particulièrement vulnérables lorsque les formes pharmaceutiques ainsi enrobées seront soumises à l'effet du suc gastrique renforcé par la motilité de l'estomac.
Cet effet sera d'autant plus marqué que la masse des formes pharmaceutiques sera plus élevée-
L'objet de la présente invention est complètement différent du procédé connu consistant à enrober d'une pellicule protectrice le médicament préalablement préparé sous une forme pharmaceutique quelconque.
L'invention prévoit l'enrobage du médicament lui-même pendant son processus de cristallisation de façon à l'obtenir sous forme de microcristaux enrobés.
A cet effet, le procédé d'enrobage entérique d'un médicament suivant l'invention est caractérisé en ce qu'on provoque la cristallisation d'une solution du médicament mélangée à une solution d'un agent d'enrobage de manière à obtenir des microcristaux du médicament enrobés, pendant la cristallisation, par l'agent d'enrobage susdit.
Suivant une forme de mise en oeuvre particulière, la solution' d'agent d'enrobage est une solution d'acêtophtalate de cellulose dans un solvant, tel que de l'acétone.
Suivant une autre forme de mise en oeuvre, la solution d'agent d'enrobage est une solution d'un vernis à base de polymérisats anioniques d'acide méthacrylique et d'esters d'acide méthacrylique, et de phtalate de butyle utilisé comme plastifiant, dans un mélange de solvants tels
que l'acétone et l'isopropanol.
Quant à la solution du médicament, il s'agit d'une solution dans l'acétone ou un mélange de solvants constitué par l'acétone et un alcanol, tel que l'isopropanol ou
du butanol normal.
Le médicament en question sera, par exemple, l'érythromycine base que l'on obtiendra donc, suivant l'invention, en microcristaux à enrobage entérique produits
durant la cristallisation.
A titre de cas particulier, le solvant du médicament est l'acétone et l'acétophtalate de cellulose est utilisé dans la proportion d'une à quatre parties pour 20
parties du principe actif.
A titre d'autre cas particulier, le solvant
du médicament est un mélange d'acétone et d'isopropanol, et l'acétophtalate de cellulose est utilisé dans la proportion d'une à quatre parties pour 20 parties du principe actif.
Suivant un autre cas particulier, encore, le solvant du médicament est constitué par un mélange d'acétone
et de butanol normal, et l'acétophtalate de cellulose est
utilisé dans la proportion de -1 partie pour 10 parties du
principe 'actif.
Suivant une forme de mise en oeuvre particulière, la solution d'agent d'enrobage est une solution d'un mélange de phtalate de butyle utilisé comme plastifiant et de polymérisats anioniques à base d'acide méthacylique et
d'esters d'acide méthacrylique dans un solvant, tel que.
l'acétone, la quantité de cet agent d'enrobage étant, par exemple, de l'ordre de 2,75 g par 50 g du.principe actif.
L'invention englobe bien entendu aussi les médicaments obtenus à la suite d'un traitement tel que défini ci-dessus, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un médicament ainsi obtenu.
L'invention sera encore plus complètement illustrée ci-après par divers Exemples.
Exemple 1
On dissout 50 g d'érythromycine, à température ordinaire dans 250 ml d'acétone:et on ajoute à cette solution, sous agitation constante, 25 ml de solution d'acé-
<EMI ID=2.1>
Le mélange ainsi obtenu est introduit après filtration dans un,appareil à distiller sous vide, constitué d'un récipient de forme sphérique, animé d'un mouvement rotatif et baignant pour les 3/4 de son volume dans un bainmarie thermostatisé.
L'appareil est relié à un réfrigérant destiné à condenser les vapeurs des solvants évaporés, suivi d'un ballon récepteur. La liaison au réfrigérant est assurée par un raccord permettant la rotation de l'appareil. Des billes d'acier inoxydable sont ajoutées à la solution dès le début de l'opération de distillation. La température du bain-marie
<EMI ID=3.1>
Au début et pendant la majeure partie de l'opération, le vide est assuré par une pompe à anneau d'eau jusqu'à l'obtention d'un vide résiduaire de 15 mm de mercure.
Lorsque ce vide est atteint, les solvants condensés sont retirés du ballon récepteur et l'appareil est
V
relié à une pompe à huile munie d'un ballast d'air jusqu'à ce qu'un vide résiduaire inférieur à 1 mm de mercure soit atteint.
Les microcristaux enrobés sont ensuite retirés de l'appareil et séparés des billes par tamisage.
La résistance de l'enrobage au suc gastrique et sa solubilité dans le suc intestinal ont été testées selon la méthode décrite ci-après.
Exemple 2.
En suivant le procédé de l'Exemple 1, on
<EMI ID=4.1>
dans 250 ml d'acétone et on ajoute à cette solution, sous agitation constante, 100 ml de solution d'acétophtalate de cellulose à 10% dans de l'acétone.
Exemple 3.
En suivant le procédé de l'Exemple 1, on dissout 50 g d'érythromycine base à température ordinaire dans un mélange de solvants formé par 125 ml d'acétone et
125 ml d'isopropanol, et on y ajoute, sous agitation constante, 25 ml de solution d'acétophtalate de cellulose à
10% dans de l'acétone.
Exemple 4.
On agit comme dans le cas de l'Exemple 3, sauf qu'on utilise 100 ml, au lieu de 25 ml de solution d'acétophtalate de cellulose.
Exemple 5.
En suivant l'Exemple 1, on dissout 50 g d'érythromycine base dans un mélange de solvants comprenant
125 ml d'acétone et 125 ml de butanol normal et on ajoute, <EMI ID=5.1>
à cette solution, sous agitation constante, 50 ml de solu-
<EMI ID=6.1>
Exemple 6.
En suivant à nouveau le procédé de l'Exemple 1, on dissout 50 g d'érythromycine base à température ordinaire dans 250 ml d'acétone. On ajoute ensuite à cette solution, sous agitation constante, 20 ml d'un vernis dont la composition est donnée ci-après :
- Phtalate de butyle (plastifiant) 1,25 g
- Polymérisats anioniques à base d'acide méthacrylique et d'esters de l'acide méthacrylique 12,5 g
- Acétone 40 ml
- Alcool isopropylique 60 ml Tous les produits suivant les Exemples pré- <EMI ID=7.1>
au suc gastrique et de solubilité de cet enrobage dans le suc intestinal.
Pour un tel contrôle pharmacotechnique de la résistance au suc gastrique et de l'enterosolubilité de l'érythromycine entérique décrite ci-dessus, on a utilisé deux types d'essai in vitro.
<EMI ID=8.1>
On introduit dans un vase de Berlin de 300 ml, 1 g d'érythromycine entérique et 150 ml de suc gastrique artificiel à 37[deg.]C. On introduit un agitateur magnétique dans le contenu du récipient et on maintient l'ensemble au bain-marie
<EMI ID=9.1>
d'un agitateur "Heidolph type MRI", vitesse d'agitation en position "200", ou d'au autre appareil du même type. Après 1 cette période, l'érythromycine entérique n'est pas solubilisée.
On répète cet essai en utilisant 1 g d'érythromycine entérique et 150 ml de suc intestinal artificiel : après une heure d'agitation, la substance est complètement solubilisée.
Le suc gastrique artificiel u tilisé aval la composition suivante :
Chlorure de sodium : 2 g : acide chlorhydrique concentré : 7 ml ; eau, q.s.ad. : 1000 ml .
Le suc intestinal artificiel utilisé se prépare comme suit :
<EMI ID=10.1>
potassium dans 780 ml d'eau. On agite jusqu'à dissolution complète, puis on ajoute 194 ml d'hydroxyde sodique 0,2 N. On ajuste au pH de 7,5 au moyen d'hydroxyde de sodium 0,2 N et on porte à 1000 ml au moyen d'eau.
Essai n[deg.] 2
<EMI ID=11.1>
dans un vase de Berlin contenant entre 225 et 275 ml d'acide chlorhydrique 0,06 N et thermostatisé entre 36 et 38[deg.]C. On introduit un agitateur magnétique. On agite pendant 3 heures
<EMI ID=12.1>
tion en position "200", ou d'un autre appareil du même type. Après cette période, l'érythromycine entérique n'est pas solubilisée. On élimine l'acide chlorhydrique par un dispositif approprié, tout en gardant l'érythromycine dans le récipient. On ajoute entre 225 et 275 ml de la solution standard de pH 6,8 et on agite. Après une heure, l'érythromycine entêrique est complètement solubilisée.
1 La solution standard de pH = 6,8 s'obtient en ajoutant, à 50 ml de solution de phosphate monopotassi-
<EMI ID=13.1>
en portant ensuite à 200 ml au moyen d'eau fraîchement bouillie et refroidie. La solution de phosphate monopotassique
<EMI ID=14.1>
dans 1000 ml d'eau récemment bouillie et refroidie.
Un médicament obtenu sous forme de microcristaux à enrobage entérique suivant l'invention présente divers avantages, parmi lesquels :
- La dimension des particules qui le constituent étant très petite, ces particules ne souffriront pas de l'effet mécanique des mouvements de l'estomac.
-Le médicament peut être associé à d'autres ingrédients actifs qui ne nécessitent pas un enrobage quelconque, parce qu'il est, par exemple, nécessaire que leur résorption s'effectue en tout ou en partie au niveau de l'estomac et parce que l'action de l'acidité gastrique leur est parfois nécessaire.
- Le médicament peut être associé sans inconvénients à d'autres médicaments dans des prescriptions magistrales et des spécialités pharmaceutiques.
- Les doses administrées peuvent être adaptées aux besoins de chaque malade,
la posologie prescrite par le médecin n' étant pas liée à une forme pharmaceutique déterminée.
Les exemples donnés se rapportent plus particulièrement à l'obtention de microcristaux d'érythromycine base en utilisant des agents d'enrobage particuliers. Il doit être évident que l'on peut procéder à une cristallisa-tion'du même genre en partant d'une solution de bon nombre d'autres médicaments et d'une solution de toute une série d'agents d'enrobage connus, le principe essentiel de l'invention étant la réalisation de l'enrobage de microcristaux d'un médicament pendant l'opération de cristallisation ellemême, à l'encontre de l'enrobage d'un médicament, de manière connue, après l'avoir amené à une forme pharmaceutique déterminée.
REVENDICATIONS
1. Procédé pour l'enrobage entérique d'un médicament, caractérisé en ce qu'on provoque la cristallisation d'une solution du médicament mélangée à une solution d'un agent d'enrobage de manière à obtenir des microcristaux du médicament enrobés, pendant la cristallisation, par l'agent d'enrobage susdit.
"Process for the enteric coating of medicaments and medicaments thus coated" The invention relates to improvements in the coating of mediates and also relates to medicaments comprising such a coating.
For certain drugs administered orally there is, from a therapeutic point of view, a major advantage in that they do not come into contact with the walls and the contents of the stomach or that they exert on these walls a irritant action, or that they undergo even partial degradation due to gastric acidity and enzymes present at this level of the digestive tract.
The usual method of achieving this is to prepare the medicament in a pharmaceutical form (tablet, pill, capsule or granule) and to coat this form with a protective film.
This film must be able to resist the gastric acidity and the enzymes present at this level during the time that the pharmaceutical form takes to travel through the stomach.
It should then be able to break down in the intestine and preferably in the first portions of the small intestine.
The film is generally obtained by applying, in the manner of a varnish, the protective substance previously dissolved in an appropriate solvent, by successive layers in a pan to be coated, or by spraying or by using the so-called “fluidized bed” method.
The regularity of the protective layer will depend when using these various methods on the conformation of the pharmaceutical forms processed; angles <EMI ID = 1.1>
alive that they can present, will receive a thinner layer and will be less protected.
These same weak points constitute particularly vulnerable areas when the pharmaceutical forms thus coated are subjected to the effect of gastric juice reinforced by the motility of the stomach.
This effect will be all the more marked as the mass of the pharmaceutical forms is greater.
The object of the present invention is completely different from the known process consisting in coating the medicament previously prepared in any pharmaceutical form with a protective film.
The invention provides for the coating of the drug itself during its crystallization process so as to obtain it in the form of coated microcrystals.
To this end, the enteric coating process for a drug according to the invention is characterized in that the crystallization of a solution of the drug mixed with a solution of a coating agent is obtained so as to obtain microcrystals of the drug coated, during crystallization, with the aforesaid coating agent.
In a particular embodiment, the coating agent solution is a solution of cellulose acetate phthalate in a solvent, such as acetone.
According to another embodiment, the coating agent solution is a solution of a varnish based on anionic polymers of methacrylic acid and esters of methacrylic acid, and of butyl phthalate used as plasticizer. , in a mixture of solvents such
as acetone and isopropanol.
As for the solution of the drug, it is a solution in acetone or a mixture of solvents consisting of acetone and an alkanol, such as isopropanol or
normal butanol.
The drug in question will be, for example, erythromycin base which will therefore be obtained, according to the invention, in enteric coated microcrystals produced.
during crystallization.
As a special case, the solvent for the drug is acetone and cellulose acetate phthalate is used in the proportion of one to four parts per 20.
parts of the active ingredient.
As another special case, the solvent
of the drug is a mixture of acetone and isopropanol, and cellulose acetate phthalate is used in the proportion of one to four parts per 20 parts of the active ingredient.
According to another particular case, again, the drug solvent consists of a mixture of acetone
and normal butanol, and cellulose acetate phthalate is
used in the proportion of -1 part to 10 parts of the
active ingredient.
According to a particular embodiment, the coating agent solution is a solution of a mixture of butyl phthalate used as plasticizer and of anionic polymerizates based on methacylic acid and
esters of methacrylic acid in a solvent, such as.
acetone, the amount of this coating agent being, for example, of the order of 2.75 g per 50 g of the active principle.
The invention of course also encompasses medicaments obtained following a treatment as defined above, as well as pharmaceutical compositions comprising at least one medicament thus obtained.
The invention will be further illustrated below by various Examples.
Example 1
50 g of erythromycin are dissolved at room temperature in 250 ml of acetone: and to this solution is added, with constant stirring, 25 ml of acetic acid solution.
<EMI ID = 2.1>
The mixture thus obtained is introduced after filtration into a vacuum distillation apparatus, consisting of a container of spherical shape, driven by a rotary movement and bathing for 3/4 of its volume in a thermostatically controlled water bath.
The apparatus is connected to a refrigerant intended to condense the vapors of the evaporated solvents, followed by a receiving flask. The connection to the refrigerant is ensured by a connection allowing the rotation of the device. Stainless steel balls are added to the solution at the start of the distillation operation. The temperature of the water bath
<EMI ID = 3.1>
At the start and during most of the operation, the vacuum is provided by a water ring pump until a residual vacuum of 15 mm of mercury is obtained.
When this vacuum is reached, the condensed solvents are removed from the receiving flask and the apparatus is
V
connected to an oil pump fitted with an air ballast until a residual vacuum of less than 1 mm of mercury is reached.
The coated microcrystals are then removed from the apparatus and separated from the beads by sieving.
The resistance of the coating to gastric juice and its solubility in intestinal juice were tested according to the method described below.
Example 2.
By following the method of Example 1, we
<EMI ID = 4.1>
in 250 ml of acetone and to this solution is added, with constant stirring, 100 ml of a solution of 10% cellulose acetate phthalate in acetone.
Example 3.
By following the method of Example 1, 50 g of erythromycin base are dissolved at room temperature in a mixture of solvents formed by 125 ml of acetone and
125 ml of isopropanol, and to it is added, with constant stirring, 25 ml of cellulose acetate phthalate solution to
10% in acetone.
Example 4.
The procedure is as in the case of Example 3, except that 100 ml are used, instead of 25 ml of cellulose acetate phthalate solution.
Example 5.
Following Example 1, 50 g of erythromycin base are dissolved in a mixture of solvents comprising
125 ml of acetone and 125 ml of normal butanol and add, <EMI ID = 5.1>
to this solution, with constant stirring, 50 ml of solution
<EMI ID = 6.1>
Example 6.
Following the procedure of Example 1 again, 50 g of erythromycin base are dissolved at room temperature in 250 ml of acetone. Then added to this solution, with constant stirring, 20 ml of a varnish whose composition is given below:
- Butyl phthalate (plasticizer) 1.25 g
- Anionic polymers based on methacrylic acid and esters of methacrylic acid 12.5 g
- Acetone 40 ml
- Isopropyl alcohol 60 ml All the products according to the Examples pre- <EMI ID = 7.1>
to gastric juice and solubility of this coating in intestinal juice.
For such pharmacotechnical control of gastric juice resistance and enteric solubility of enteric erythromycin described above, two types of in vitro assay were used.
<EMI ID = 8.1>
Is introduced into a Berlin vase of 300 ml, 1 g of enteric erythromycin and 150 ml of artificial gastric juice at 37 [deg.] C. A magnetic stirrer is introduced into the contents of the container and the whole is kept in a water bath
<EMI ID = 9.1>
a "Heidolph type MRI" stirrer, stirring speed in the "200" position, or another device of the same type. After this period, the enteric erythromycin is not solubilized.
This test is repeated using 1 g of enteric erythromycin and 150 ml of artificial intestinal juice: after one hour of stirring, the substance is completely solubilized.
The artificial gastric juice used downstream of the following composition:
Sodium chloride: 2 g: concentrated hydrochloric acid: 7 ml; water, q.s.ad. : 1000 ml.
The artificial intestinal juice used is prepared as follows:
<EMI ID = 10.1>
potassium in 780 ml of water. The mixture is stirred until complete dissolution, then 194 ml of 0.2N sodium hydroxide are added. The pH is adjusted to 7.5 by means of 0.2 N sodium hydroxide and the mixture is brought to 1000 ml by means of 'water.
Test n [deg.] 2
<EMI ID = 11.1>
in a Berlin vessel containing between 225 and 275 ml of 0.06 N hydrochloric acid and thermostated between 36 and 38 [deg.] C. A magnetic stirrer is introduced. Stir for 3 hours
<EMI ID = 12.1>
tion in position "200", or another device of the same type. After this period, the enteric erythromycin is not solubilized. The hydrochloric acid is removed by a suitable device, while keeping the erythromycin in the container. Add between 225 and 275 ml of the standard solution of pH 6.8 and stir. After one hour, the enteric erythromycin is completely solubilized.
1 The standard solution of pH = 6.8 is obtained by adding to 50 ml of monopotassi- phosphate solution
<EMI ID = 13.1>
then bringing to 200 ml with freshly boiled and cooled water. The monopotassium phosphate solution
<EMI ID = 14.1>
in 1000 ml of recently boiled and cooled water.
A medicament obtained in the form of enteric coated microcrystals according to the invention has various advantages, among which:
- The size of the particles which constitute it being very small, these particles will not suffer from the mechanical effect of the movements of the stomach.
-The medicinal product can be combined with other active ingredients which do not require any coating, because it is, for example, necessary for their absorption to take place in whole or in part in the stomach and because the action of gastric acidity is sometimes necessary for them.
- The drug can be combined without inconvenience with other drugs in magistral prescriptions and pharmaceutical specialties.
- The doses administered can be adapted to the needs of each patient,
the dosage prescribed by the doctor not being linked to a specific pharmaceutical form.
The examples given relate more particularly to the production of microcrystals of erythromycin base by using specific coating agents. It must be obvious that one can proceed to a crystallization-tion 'of the same kind starting from a solution of many other drugs and a solution of a whole series of known coating agents, the essential principle of the invention being the realization of the coating of microcrystals of a medicament during the crystallization operation itself, against the coating of a medicament, in a known manner, after having brought it to a specific pharmaceutical form.
CLAIMS
1. A method for enteric coating of a drug, characterized in that causes crystallization of a solution of the drug mixed with a solution of a coating agent so as to obtain coated microcrystals of the drug, during crystallization, by the aforementioned coating agent.
