BG63992B1 - Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор - Google Patents

Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор Download PDF

Info

Publication number
BG63992B1
BG63992B1 BG107195/2002A BG10719502A BG63992B1 BG 63992 B1 BG63992 B1 BG 63992B1 BG 107195/2002 A BG107195/2002 A BG 107195/2002A BG 10719502 A BG10719502 A BG 10719502A BG 63992 B1 BG63992 B1 BG 63992B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
isomer
kinase inhibitor
hydrogen
salt
Prior art date
Application number
BG107195/2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Masayoshi Uehata
Takashi Ono
Hiroyuki Satoh
Keiji Yamagami
Toshio Kawahara
Original Assignee
Welfide Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16622116&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63992(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Welfide Corporation filed Critical Welfide Corporation
Publication of BG63992B1 publication Critical patent/BG63992B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до амидно съединение с формула@@в която Rc' e по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R5 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, амидино или група с формула@ или@в която В е водород, алкил, алкокси,аралкил, аралкилокси, аминоалкил, хидроксиалкил,алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, алфа-аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил, Q1 e водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2е водород, халоген, хидрокси или аралкилокси, Х еалкилен, Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси,нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и Y е единична връзка, алкилен или алкенилен. Изобретението се отнася също до изомер та посоченото съединение и/илинегова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и до приложението му като Rho киназен инхибитор.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до амидно съединение и приложението му като Rho киназен инхибитор за лечение на различни заболявания. 10
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че съединението с формула I от основната заявка (BG 103246) е полезно 15 като средство за профилактика и лечение на заболявания на органите на кръвообращението, церебралните, бъбречни и периферни артерии и други подобни (например силно и дълготрайно терапевтично средство при хипертен- 20 зия, ангина пекторис, бъбречно заболяване и заболяване на периферното кръвообращение и потискащ агент на цереброваскуларна контракция и други подобни), както и като терапевтично средство при астма (Japanese Patent 25 Unexamined Publication No 62-89679, Japanese Patent Unexamined Publication No 3-218356, Japanese Patent Unexamined Publication No 4-273821, Japanese Patent Unexamined Publication No 5-194401, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-41080 30 и WO 95/28387).
Известно е съединение c формула II от основната заявка (BG 103246), полезно като съдоразширяващо средство, терапевтичен агент при хипертензия, средство, подобряващо фун- 35 кцията на мозъка, противоастматично средство, защитно средство за сърцето, инхибитор на тромбоцитно агрегиране, средство за лечение на психосиндром, противовъзпалително средство и средство за профилактика и лечение на повишен вискозитет на кръвта (Japanese Patent Unexamined Publication No 57-200366, Japanese Patent Unexamined Publication No 61-227581, Japanese Patent Unexamined Publication No 2256617, Japanese Patent Unexamined Publication No 4-264030, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-56668, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-80569, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-293643, Japanese Patent Unexamined Publication No 7-41424 и Japanese Patent Unexamined Publication No 7-277979).
He е известно съединенията c формула I или II да блокират функциите на Rho или да имат Rho киназно инхибиторно действие.
Техническа същност на изобретението
Изобретението осигурява амидино съединение с формула (Ш) в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R5 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, амидно или група с формула о II в-с —
(81
в която В е водород, алкил, алкокси, лалкил, α-аминобензил, фурил, пиридил, феаралксил, аралкилокси, аминоалкил, хидрок- нил, фениламино, стирил или имидазопиридил, сиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбони- Q1 е водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2 е водород, халоген, хидрокси или аралкилокси, X е алкилен, Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил3-оксо-2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и У е единична връзка, алкилен или алкенилен, и негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол.
Изобретението осигурява фармацевтично средство, съдържащо съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява фармацевтично средство, съдържащо съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, което е най-малко едно терапевтично средство, избрано от групата, включваща терапевтично средство за хипертензия, терапевтично средство за ангина пекторис, потискащо средство за цереброваскуларна контракция, терапевтично средство за астма, терапевтично средство при заболяване на периферни органи на кръвообращението, терапевтично средство за артериосклероза, противораково лекарство, противовъзпалително средство, имунен супресант, терапевтично средство за автоимунно заболяване, лекарство против AIDS, терапевтично средство за остеопороза, терапевтично средство за ретинопатия, лекарство, подобряващо функция на мозъка, профилактично средство за преждевременно раждане, средство против забременяване и профилактично средство за инфекция на храносмилателния тракт.
Изобретението осигурява фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява реагент, притежаващ Rho киназна инхибиторна активност, който съдържа съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина,сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява диагностично средство за заболяване, причинено от Rho киназа, което съдържа съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, и използване на съединение с формула III, не гов изомер и/или фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол за производство на терапевтично средство за наймалко на едно заболяване, избрано от групата, включваща хипертензия, ангина пекторис, цереброваскуларна контракция, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, рак, възпаление, имунно заболяване, автоимунно заболяване, AIDS остеопороза, ретинопатия, заболяване на функция на мозъка, преждевременно раждане, оплождане и имплантация на оплодено яйце и инфекция на храносмилателния тракт, както и търговска опаковка, включваща съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и писмени указания, свързани с нея, като писмените указания посочват, че съединението може или ще се използва за лечение най-малко на едно заболяване, избрано от групата, включваща хипертензия, ангина пекторис, цереброваскуларна контракция, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, рак, възпаление, имунно заболяване, автоимунно заболяване, AIDS, остеопороза, ретинопатия, заболяване на функция на мозъка, преждевременно раждане, оплождане и имплантация на оплодено яйце и инфекция на храносмилателния тракт.
Амидно съединение с формула
IIs
о в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, съдържащ азот от посочения Rc освен пиридина, и другите символи са определени както по-горе, е ново съединение, което може да бъде синтезирано по следните методи.
Метод 1.
Съединение с формула
Rc’-NH-Rb IV в която всеки символ е както е определен по-горе, и съединение с формула с — он ί о в която всеки символ е както е определен по-горе, или негово реактивоспособно производно взаимодействат, за да се получи съединението. Реактивоспособното производно на карбонова киселина е съединение, илюстрира- 5 но чрез кисел халид, естер, кисел анхидрид, смесен кисел анхидрид и други подобни.
Тази реакция протича благоприятно при разбъркване в присъствието на инертен разтворител спрямо реакцията, като тетрахидро- 10 фуран, диоксан, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, бензен, толуен, етанол и други подобни. Вода, алкохол или свободна киселина по време на реакцията се отделят от реакционната смес по метод, известен от подхо- 15 дящата област, като ацеотропна дестилация, образуване на комплекс, превръщане в сол и други подобни.
Метод 2.
От съединенията с формула III, съедине- 20 нието, в което L има заместител друг освен водород, може да се получи чрез взаимодействие на съединение, в което L е водород, със съединение с формула
L‘-M (VI) 25 в която L1 е от посочения L, заместител друг освен водород и М е реакционен атом, съответстващ на N-алкилиране или N-ацилиране, известно в тази област.
Метод 3.
От съединенията с формула III съединение, в което L е алкил или има заместител с формула i, може да се получи чрез редуцираща аминираща реакция на съединение, в което L е водород и съединение с формула
L2=C=O (VII) в която I? е група, която може да бъде превърната в алкил или група с формула i, чрез редуцираща аминираща реакция.
Метод 4.
От съединенията с формула III съединението, в което L е група с формула
в която Q1 е както е определено по-горе jq и W1 е хидрокситриметилен от заместителите на W, може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула III, в която L е водо· род и съединение с формула о
в която Q1 е както е определено по-горе. Реакцията се провежда изгодно в подходящ разтворител, който не влияе на реакцията, като алкохол (например метанол, етанол, 2-пропанол и други подобни), алифатен или алициклен кетон (например 2-пропанон, 2-бутанон, циклопексан и други подобни) и други подобни. Допълване с подходяща основа, като карбонат на алкален метал, хидрогенкарбонат и други подобни, дават възможност за ускоряване на реакцията. Реакционната температура е повишена, която за предпочитане е температурата на дефлегмация на реакционната смес.
Метод 5.
От съединенията с формула III съединение, в което L е водород, може да се получи от съединение с формула
R5
(П1-а)
II в която В] е алкокси или аралкилокси, от между посочените заместители на В, и другите символи са както са определени по-горе.
От съединенията Ша съединението, при което В1 е алкокси, се разбърква в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията, като алкохол (например метанол, етанол, 2-пропанол и други подобни) и етер (например тетрахидрофуран и други подобни) в присъствието на подходяща основа, като хидроксид на алкален метал или алкалоземен метал, карбонат или хидрогенкарбонат (например натриев хидроксид, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат и други подобни) и се загрява, както е необходимо, за да се получи съединение с формула III, в която L е водород.
От съединенията Ша съединението, при което В1 е аралкилокси, се подлага на редукционно разлагаща реакция в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията в присъствието на подходящ катализатор, като паладиев карбид и други подобни, като се използва водороден източник на водород, хидразин, мравчена киселина, амониев формиат и други подобни, при нормална температура или при херметизация, където е необходимо.
Освен това съединение Ша се разбърква в 5-35% , за предпочитане 15-30% оцетна киселина в присъствието на бромоводород, чрез което съединението може да бъде преобразувано. Съединение с формула
Съединението с формула III може да съществува като оптичен изомер, негов рацемат или цис-транс изомер, като всички са включени в изобретението. Тези изомери могат да бъ5 дат изолирани по конвенционален метод или получени чрез използване на различни изходни съединения.
Когато Rho киназният инхибитор от изобретението се използва като фармацевтично 10 средство, специално като терапевтично средство за хипертензия, терапевтично средство за ангина пекторис, потискащо средство на цереброваскуларна контракция, терапевтично средство за астма, терапевтично средство при 15 заболяване на периферни органи на кръвообращението, профилактично средство при прежв която Y1 е метилен, от между посочените заместители на Y, а другите символи са определени както по-горе, се подлага на каталитична хидрогенизационна разграждаща реакция, при което съединението се разбърква в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията, в присъствието на подходящ катализатор, като паладиев карбид и други подобни, под водород, за да се получи съединение с формула III, в която L е водород.
Така полученото съединение с формула III може да бъде отделено от реакционната смес и пречистено по метод, известен от нивото на техниката, като рекристализация, хроматография и други подобни.
В допълнение, съединението с формула III може да образува фармацевтично приемлива сол по конвенционален метод. Киселината, използвана за образуването на сол, може да бъде подходящо избрана от неорганични киселина, като солна киселина, бромна киселина, сярна киселина и други подобни, органични киселини, като метансулфонова киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, бадемова киселина, лимонена киселина, винена киселина, салицилова киселина и други подобни, аминокиселини, като лизин и други подобни, и метал, като натрий, калий, калций, магнезий алуминий и други подобни. Тези соли, получени чрез добавяне на киселини, могат да бъдат превърнати в съответна свободна основа чрез реакция с основа, като натриев хидроксид, калиев хидроксид и други подобни в съответствие с известния метод. Солите също могат да бъдат превърнати в четвъртичен амониев радикал.
девременно раждане, терапевтично средство за артериосклероза, противоракова лекарство, противовъзпалително средство, имунен супресант, терапевтично средство за автоимунно заболяване, средство против забременяване, профилактично средство при инфекция на храносмилателния тракт, лекарство против AIDS, терапевтично средство за остеопороза, терапевтично средство за ретинопатия, или лекарство, подобряващо функция на мозъка, той може да бъде получен като обикновено фармацевтично средство. Например Rho киназният инхибитор от изобретението се смесва с фармацевтично приемлив носител (например инертен пълнител, свързващо вещество, средство за разлагане, коригиращо вещество, модификатор на фармацевтичния препарат, емулгатор, разредител, разтворител и други подобни), за да се получи фармацевтичен състав или фармацевтичен препарат под формата на таблетка, пилюла, прах, гранула, капсула, пастило, сироп, течност, емулсия, суспензия, инжекция (например течност, суспензия и други подобни), супозитории, лекарство, което се инхалира, перкутанен абсорбент, капки за очи, мехлем за очи и други подобни в подходяща форма за орално или парентерално приложение.
Когато се получава твърд препарат, се използват адитиви, като захароза, лактоза, целулозна захар, D-манитол, малтитол, декстран, нишестета, агар, аргинати, хитини, хитозани, пектини, трагант, гума арабика, желатини, колагени, казеин, албумин, калциев фосфат, сорбитол, глицин, карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон , хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, глицерол, по6 лиетиленгликол, натриев хидрогенкарбонат, магнезиев стеарат, талк и други подобни. Таблетките могат да бъдат прилагани с типично покритие, където е необходимо, за да се получат таблетки, покрити със захар, интестинални таблетки, таблетки, покрити с филм, двуслойни и многослойни таблетки.
Когато се получава полутвърд препарат, се използват животински и растителни мазнини и масла (например маслинено масло, царевично масло, рициново масло и други подобни) , минерални мазнини и масла (например вазелин, бял вазелин, твърд парафин и други подобни), восък (например масло от жожоба, карнаубски восък, пчелен восък и други подобни) , синтетични или полусинтетични естери на глицеринови мастни киселини (например лауринова киселина, миристинова киселина, палмитинова киселина и други подобни) и други подобни. Примери на такива търговски достъпни продукти включват Witepsol (произведен от Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) и други подобни.
Когато се получава течен препарат, се използва конкурентно адитив, като натриев хлорид, глюкоза, сорбитол, глицерол, маслинено масло, пропилен гликол, етилов алкохол и други подобни. В частност, когато се получава инжекция, се използва стерилен воден разтвор, като физиологичен разтвор, изотонизираща течност, маслообразна течност (например сусамено масло и соево масло) и други подобни. Където е необходимо, конкурентно може да се използва подходящо суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, нейонно повърхностно активно вещество, разтворител (например бензилов бензоат и бензилов алкохол) и други подобни. Освен това, когато се получават капки за очи, се използва водна течност или разтвор, който е специален стерилен инжектабилен воден разтвор. Течността за капки за очи може подходящо да съдържа различни адитиви, като буфер (предпочитани са боратен буфер, ацетатен буфер, карбонатен буфер и други подобни за по-малко възпаление), изотонизиращо средство, разтворител, консервиращо средство, сгъстител, хелатообразуващо средство, pH регулатор (за предпочитане pH обикновено се довежда до около 6-8,5) и ароматно средство.
Съдържанието на активния компонент в този препарат е 0,1-100% тегл., по-подходя що 1-50% тегл., от препарата. Всеки отделен вариант е в зависимост от състоянието, телесното тегло, възрастта и други подобни на пациента, обикновено 1 -500 mg от активния компонент се прилага орално на ден при възрастен за една доза или няколко дози.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението е описано по-подробно в следващите примери за получаване, примерни състави и фармакологично действие, които не го ограничават.
В следващото изложение, методът за синтез на новото съединение с формула III от изобретението е описан чрез споменаване на примери.
Пример 1. (а) N-бензилоксикарбонилизонипекотил хлорид (5 g) се добавя към разтвор на 4-амино-1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,З-b] пиридин (3 g) и диизопропилетамин (2,16 g) в ацетонитрил (40 ml) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава се и след това се концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 6,3 g от N-(1-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1 бензилоксикарбонил-4-пиперидинкарбрксамид.
PMR(CDC13): 1,67 (9Н, s), 1,79 (2Н, т), 1,95 (2Н, т), 2,53 (1Н, т), 2,89 (2Н, т), 4,29 (2Н, т), 5,15 (2Н, s), 6,48 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,36 (5Н, т), 7,59 (1Н, br), 7,61 (1Н, d, J-4,4Hz), 7,99 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,43 (1H, d, >5,4 Hz).
(b) N- (1 -третичен-бутоксикарбонил-1Hпироло- [2,3-b] пиридин-4-ил) -1-бензилоксикарбонил-4-пиперидинкарбоксамид (2 g) се разтваря в метанол (30 ml) и се добавя 10% паладиев въглероден хидроксид (0,5 g) за хидрогениране (нормално налягане). След завършване на реакцията катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане, за да се получат 1,2 g от N(1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,3Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(DMSO-d6): 1,59 (9Н, s), 1,83 (2Н, т), 2,01 (2Н, т), 2,89 (2Н, т), 3.01 (1Н, т), 3,32 (2Н, т), 7.19 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,68 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,97 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,24 (1H, d, >5,4 Hz), 8,81 (1H, br), 10,45 (1H, s).
(с) Мравчена киселина (10 ml) се добавя към М-(1-третичен-бутоксикарбонил-1Нпироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид (lg) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават се и след това се концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина - метанолов разтвор (5 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 650 mg от М-(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид монохидрохлорид монохидрат, точка на топене 273°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6): 1,52 (2Н, s), 1,69 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 2,70 (1Н, т), 2,97 (2Н, т), 3,32 (1Н, br), 6,79 (1Н, d, J=3,4 Hz), 7,31 (1Н, d, >3,4 Hz), 7,79 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,04 (1H, d, >5,4 Hz), 9,82 (1H, s), 11,54 (1H, br).
Пример 2. (а) Разтвор на Ν-(1-τρβτΗчен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,З-b] пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид (0,6 g), етоксифенол бромид (390 mg) и калиев карбонат (290 mg) в диметилформамид (10 ml) се разбърква при 80°С за 2 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава и след това концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 550 mg от N-Ц-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 - (2фенилетил)-4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(DMSO-d6): 1,59 (9Н, s), 1,66 (2Н, ш), 1,80 (2Н, т), 2,50 (2Н, т), 2,56 (1Н, т), 2,74 (2Н, т), 3,01 (2Н, т), 7,05 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,23 (5Н, т). 7,68 (1Н, d,>4,4 Hz), 7,97 (1Н, >5,4 Hz), 8,23 (1Н, d, >5,4 Hz), 10,03 (1Н, s).
(b) Мравчена киселина (5 ml) се добавя към Ν- (1 - третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 - (2-фенетил) -4-пиперидинкарбоксамид (550 mg) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават и след това концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина - метанолов разтвор (1 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 250 mg от N(1Н-пироло- [2,З-d] пиридин-4-ил)-1-(2-фенилетил) -4-пиперидинкарабоксамид дихидрохлорид 1 /4 хидрат, точка на топене 272°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6/TMS): 2,00-2,19 (4Н, т), 2,93-3,41 (7Н, т), 3,63-3,68 (2Н, т), 7,227,37 (5Н, т), 7,50 (1Н, d, >2,00 Hz), 7,56 (1Н, t, >2,0 Hz), 8,25 (1H, d, >6,8 Hz), 8,33 (1H, d. >6,8 Hz), 10,86 (1H, br), 11,36 (1H, s), 12,77 (1H, br).
Пример 3. (а) Разтвор на N-(1-Tperaчен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,3-b] пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид (500 mg), бензил бромид (370 mg) и калиев карбонат (300 mg) в диметилформамид (10 ml) се разбърква при 80°С за 4 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава и след това концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 300 mg от N-(1-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1-бензил4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(CDC13): 1,65 (9Н, s), 1,91 (4Н, т), 2,04 (2Н, т), 2,35 (1Н, т), 2,97 (2Н, т), 3,51 (2Н, s), 6,44 (1Н, d, >3,9 Hz), 7,30 (5Н, т), 7,49 (1Н, br), 7,57 (1Н, d, >3,9 Hz), 7,99 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,41 (1H, d, >5,4 Hz).
(b) Мравчена киселина (4 ml) се добавя към Ν- (1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 -бензил-4-пиперидинкарбоксамид (300 mg) и сместа се разбърква при стайна температура за 1 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават и след това концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина метанолов разтвор (1 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 120 mg от Ν-(1Η-ππροло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1-бензил-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид монохидрат, точка на топене 260°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6/TMS): 2,00-2,15 (4Н, т), 2,92-2,98 (2Н, т), 3,13-3,19 (1Н, т), 3,363,43 (2Н, т), 4,32 (2Н, s), 7,55 (1Н, br), 7,63
I (2H, m), 8,20 (IH, d. J=6,4 Hz), 8,31 (IH, d, J= 6,4 Hz), 10,76 (IH, br), 11,25 (IH, br), 12,69 (IH, br).
Следващите съединения могат да бъдат получени по същия начин както в горните при- 5 мери.
Пример 4. М-(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 3/2 хидрат, точка на топене 277°С (разлагане). 10
Пример 5. Ь}-(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -1 -аминоацетил-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 1 /2 хидрат, точка на топене 264°С (разлагане).
Пример 6.1Ч-(1-метоксиметил-1Н-пира- 15 золо- [3,4-Ь] пиридин-4-ил) -1 -аминоацетил-4-пиперидинкарбоксамид монохидрат, точка на топене 240-241 °C (разлагане).
Пример 7. 1Ч-(2,3-дихидро-1Н-пироло[2,З-Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид 20 дихидрохлорид 3/2 хидрат, точка на топене 235°С (разлагане).
Пример 8. №(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин4-ил) -1 -амидино-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 5/4 хидрат, точка на топене 246°С 25 (разлагане).
Пример 9. №(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин4-ил) -1 - (3-фенилпропил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид, точка на топене 276°С (разлагане). 30
Пример 10. №(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -1 - (2-фенилетил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид хидрат, точка на топене 259-261 °C (разлагане).
Пример 11. №(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пи- 35 ридин-4-ил) -1 - (3-фенилпропил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид ? хидрат, точка на топене 240-244°С (разлагане).
Методът за получаване на фармацевтичния препарат от изобретението е обяснен в след- 40 ващото изложение.
Пример 1 за състав: таблетки.
Изобретено съединение 10,0 mg
Лактоза 50,0 mg
Царевично нишесте 20,0 mg 45
Кристална целулоза 29,7 mg
Поливинилпиролидон КЗО 5,0 mg
Талк 5,0 mg
Магнезиев стеарат 0,3 mg 120,0 mg 50
Изобретеното съединение, лактозата, царевичното нишесте и кристалната целулоза се смесват, разбъркват се с поливинилпиролидон КЗО до пастообразен разтвор и се пропуска през сито 20-mesh за гранулиране. След изсушаване при 50°С да 2 h гранулите се прекарват през сито 24-mesh и се добавят талк и магнезиев стеарат. Като се използва щанца 7, се получават таблетки с тегло 120 mg всяка.
Пример 2 за състав: капсули.
Изобретено съединение 10,0 mg
Лактоза 70,0 mg
Царевично нишесте 35,0 mg
Поливинилпиролидон КЗО 2,0 mg
Талк 2,7 mg
Магнезиев стеарат 0,3 mg 120,0 mg
Изобретеното съединение, лактозата, царевичното нишесте и кристална целулоза се смесват, разбъркват се с поливинилпиролидон КЗО до пастообразен разтвор и се пропуска през сито 20-mesh за гранулиране. След изсушаване при 50°С за 2 h гранулите се прекарват през сито 24-mesh и се добавят талк и магнезиев стеарат. Сместа се напълва в здрави капсули (No 4), за да се получат капсули, тежащи 120 mg.
Фармакологичното действие на фармацевтичния препарат от изобретението се обяснява по следния начин в примерите.
Експериментален пример 1. Rho киназно инхибиторно действие (инхибиране на Rho киназа от волска артерия на гръдния кош).
Rho киназата се получава от волска аорта на гръдния кош чрез частично очистване, както следва. Артерията се смила и хомогенизира с 9-кратно количество от 50 тМ трисхидроксиметиламинометан (Tris) (pH-7,4).1 тМ дитиотрейтол, 1 mM EDTA, 1 тМ, 100 μΜ рамидинофенилметилсулфонилхлорид, 5 μΜ леупептин и 5 μΜ пепстатин А. Хомогенатът се центрофугира (10,000 х g, 30 min), за да се получи супернатанта. Супернатантът се адсорбира върху хидроксиапатитна колона. Колоната се промива с 0,2 М фосфатен буфер (pH - 6,8). Стандартният продукт от Rho киназа се анализира, както следва.
Реакционна смес (общо количество 50 μ 1) съдържа 50 mM Tris, 1 тМ EDTAq 5 тМ MgCl2, 50 pg/ml хистон, 10 μΜ GTP6S 100 pg/ml Rho, 2 μΜ [32P]ATP, Rho киназата (30 μΐ), получена по-горе, и изследваното съединение реагират при 30°С в продължение на 5 min. Реакцията завършва чрез добавяне на 25% разтвор на трихлороцетна киселина (ТСА) (1 ml), сместа се изстудява при 4°С в продължение на 30 min. След това сместа се филтрира през филтърна мембрана (HAWP type, Millipore) и радиоактивността се изчислява с течен сцинтилационен брояч. Инхибиторното действие на изследваното съединение се изчислява от средната формула, базираща се на сравняването на радиоактивност с проба без изследваното съединение 5 (контрола). Резултатите са показани в таблица 1.
срт под контрол-срт в присъствие на изсл.съед.
Инхибиране (%) = х 100
Срт под контрол
Таблица 1
Изследвано съединение Инхибиране %
Съединение 109.2НС1 (1 μΜ)
(10 μΜ) 81
Съединение 165.2НС1.3/2Н2О (10 μΜ) 100
Съединение 80.2НС1.Н2О (10 μΜ) 100
Съединение 203.2HCI (10 μΜ) 93
Патентни претенции

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Амидно съединение с формула R5
    О в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R3 30 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, ами35 дино или група с формула о II в-с — (ί) (hl или в която В е водород, алкил, алкокси, аралкил, аралкилокси, аминоалкил, хидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, α-аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил, Q1 е водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2 е водород, хало50 ген, хидрокси или аралкилокси, X е алкилен,
    Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил-З-оксо10
  2. 2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и Y е единична връзка, алкилен или алкенилен, и негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол.
    2. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  3. 3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  4. 4. Реагент, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  5. 5. Диагностично средство, характеризиращо се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  6. 6. Терапевтично средство за хипертензия, ангина пекторис, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, автоимунно заболяване, остеопороза, ретинопатия, характеризиращо се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  7. 7. Потискащо средство за цереброваскуларна контракция, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  8. 8. Противораково лекарство, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова
    5 фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  9. 9. Противовъзпалително средство, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно
  10. 10 количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
    15 10. Имуносупресант, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на 20 киселина, сал и фармацевтично приемлив адитив.
  11. 11. Лекарство против AIDS или за подобряване на функционирането на мозъка, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с фор-
    25 мула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  12. 12. Профилактично средство за прежде30 временно раждане или при инфекция на храносмилателния тракт, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично при-
    35 емлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  13. 13. Средство против забременяване, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с фор-
    40 мула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
BG107195/2002A 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор BG63992B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21240996 1996-08-12
PCT/JP1997/002793 WO1998006433A1 (fr) 1996-08-12 1997-08-08 MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG63992B1 true BG63992B1 (bg) 2003-09-30

Family

ID=16622116

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107195/2002A BG107195A (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
BG107195/2002A BG63992B1 (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
BG103246A BG63991B1 (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Фармацевтично средство, съдържащо rно киназен инхибитор
BG107645/2003A BG107645A (bg) 1996-08-12 2003-03-19 ФАРМАЦЕВТИЧНО СРЕДСТВО, СЪДЪРЖАЩО Rho КИНАЗЕН ИНХИБИТОР

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107195/2002A BG107195A (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103246A BG63991B1 (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Фармацевтично средство, съдържащо rно киназен инхибитор
BG107645/2003A BG107645A (bg) 1996-08-12 2003-03-19 ФАРМАЦЕВТИЧНО СРЕДСТВО, СЪДЪРЖАЩО Rho КИНАЗЕН ИНХИБИТОР

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6218410B1 (bg)
EP (1) EP0956865B2 (bg)
JP (1) JP3669711B2 (bg)
KR (2) KR100576148B1 (bg)
CN (1) CN100389828C (bg)
AT (1) ATE359822T1 (bg)
AU (1) AU738620B2 (bg)
BG (4) BG107195A (bg)
BR (1) BR9711154A (bg)
CA (1) CA2263425C (bg)
CZ (1) CZ301044B6 (bg)
DE (1) DE69737631T3 (bg)
DK (1) DK0956865T4 (bg)
EE (1) EE9900050A (bg)
ES (1) ES2286834T5 (bg)
HK (1) HK1022436A1 (bg)
HU (1) HU229864B1 (bg)
IL (1) IL128456A0 (bg)
IS (1) IS4973A (bg)
NO (1) NO990622L (bg)
NZ (2) NZ513800A (bg)
PL (1) PL331561A1 (bg)
PT (1) PT956865E (bg)
RU (3) RU2206321C2 (bg)
SI (1) SI0956865T2 (bg)
WO (1) WO1998006433A1 (bg)

Families Citing this family (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69737631T3 (de) * 1996-08-12 2011-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN
WO1999054306A1 (fr) * 1997-03-10 1999-10-28 Hiroyoshi Hidaka Derives isoquinolinesulfonamide et medicaments integrant ces derives comme principe actif
US20080233098A1 (en) * 1997-10-31 2008-09-25 Mckerracher Lisa RHO Family Antagonists and Their Use to Block Inhibition of Neurite Outgrowth
EP1034793B1 (en) * 1998-08-17 2005-10-26 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives/remedies for glaucoma
US7169783B2 (en) * 1998-11-02 2007-01-30 Universite De Montreal (+)-Trans-4-(1-aminoethyl)-1-(4-pyridycarbamoyl)-cyclohexane and method for promoting neural growth in the central nervous system and in a patient at a site of neuronal lesion
AU3328600A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Ocular tension-lowering agents
KR100704704B1 (ko) 1999-03-25 2007-04-09 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 간질성 폐렴·폐섬유증의 예방·치료약
AU3987800A (en) * 1999-04-22 2000-11-10 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for angiostenosis
KR100812972B1 (ko) * 1999-04-27 2008-03-13 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 간질환 예방/치료제
WO2000078351A1 (fr) * 1999-06-18 2000-12-28 Mitsubishi Pharma Corporation Promoteurs de l'osteogenese
JP2001081031A (ja) * 1999-08-30 2001-03-27 Schering Ag 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
WO2001017562A1 (en) * 1999-09-02 2001-03-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Osteogenesis promoting agents
WO2001022997A1 (fr) * 1999-09-29 2001-04-05 Mitsubishi Pharma Corporation Analgesiques
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
CA2403321C (en) * 2000-03-16 2009-07-14 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and use thereof
JP4776138B2 (ja) 2000-03-31 2011-09-21 田辺三菱製薬株式会社 腎臓疾患予防・治療剤
ATE465756T1 (de) * 2000-06-23 2010-05-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Antitumoreffekt-verstärker
PL359918A1 (en) * 2000-09-20 2004-09-06 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
US7547702B2 (en) * 2000-09-20 2009-06-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-amino-quinazolines
JP4582561B2 (ja) * 2000-10-23 2010-11-17 旭化成ファーマ株式会社 移植による血管病変の発生抑制剤
JP2002139493A (ja) * 2000-11-01 2002-05-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なハイスループット・スクリーニング方法
CA2325842C (en) 2000-11-02 2007-08-07 Lisa Mckerracher Methods for making and delivering rho-antagonist tissue adhesive formulations to the injured mammalian central and peripheral nervous systems and uses thereof
US20020177207A1 (en) * 2001-03-14 2002-11-28 Myriad Genetics, Incorporated Tsg101-interacting proteins and use thereof
US20020132832A1 (en) * 2001-01-05 2002-09-19 Mills Thomas M. Treatment of erectile dysfunction
JP2002226375A (ja) * 2001-01-31 2002-08-14 Asahi Kasei Corp 線維化予防、治療剤
WO2002098370A2 (en) * 2001-03-02 2002-12-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders
MXPA03008658A (es) * 2001-03-23 2005-04-11 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
UY27225A1 (es) * 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
KR100883077B1 (ko) * 2001-04-11 2009-02-10 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
US7442686B2 (en) 2001-04-12 2008-10-28 Bioaxone Therapeutique Inc. Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions
WO2002100833A1 (fr) * 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase
JP5042419B2 (ja) * 2001-08-15 2012-10-03 旭化成ファーマ株式会社 骨形成促進剤および骨形成促進組成物
US7829566B2 (en) * 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
DE10153605A1 (de) * 2001-11-02 2003-05-28 Morphochem Ag Komb Chemie Verwendung von Inhibitoren der Rho-Kinasen zur Stimulation des Nervenwachstums, zur Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder Reduktion eines Sekundärschadens
WO2003047591A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Asahi Kasei Pharma Corporation Remedies for primary pulmonary hypertension
FR2833840B1 (fr) * 2001-12-21 2010-06-18 Rytek Methodes et compositions pour le traitement de pathologies respiratoires
JP4505228B2 (ja) * 2002-01-10 2010-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
MXPA04007191A (es) * 2002-01-23 2005-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa.
JP4423043B2 (ja) * 2002-01-23 2010-03-03 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
US7645878B2 (en) * 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
JPWO2003082808A1 (ja) * 2002-04-03 2005-08-04 住友製薬株式会社 ベンズアミド誘導体
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US20040028716A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-12 Marks Andrew R. Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
AU2003281152A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Yihai Cao A method for inhibiting vascular permeability and tissue edema
US7094789B2 (en) 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
CN100354264C (zh) * 2002-07-22 2007-12-12 旭化成制药株式会社 5－取代异喹啉衍生物及含有它们的药物
DE10233737A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-05 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verwendung von Modulatoren des Signaltransduktionswegs über die Proteinkinase Fyn zur Behandlung von Tumorerkrankungen
AU2003257960A1 (en) * 2002-08-01 2004-03-03 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Cell modulation using a cytoskeletal protein
US20050245509A1 (en) * 2002-08-29 2005-11-03 Santen Pharmacecutical Co., Ltd. Remedy for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandins
CA2400996A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-03 Lisa Mckerracher 1,4-substituted cyclohexane derivatives
JPWO2004024717A1 (ja) * 2002-09-12 2006-01-05 麒麟麦酒株式会社 キナーゼ阻害活性を有するイソキノリン誘導体およびそれを含む医薬
US20050215601A1 (en) * 2002-09-25 2005-09-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for rheumatic disease comprising benzamide derivative as active ingredient
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
ES2444841T3 (es) * 2002-11-18 2014-02-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remedio para el glaucoma que comprende inhibidor de Rho cinasa y beta-bloqueante
AU2003901270A0 (en) * 2003-03-18 2003-04-03 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating muscle cell functioning
AU2004221792C1 (en) * 2003-03-18 2009-09-24 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating smooth muscle cell functioning by modulating sphingosine kinase mediated signalling
GB2400316A (en) * 2003-04-10 2004-10-13 Richard Markoll Electromagnetic stimulation in patients with osteoporosis
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
WO2004091662A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. 角膜知覚回復剤
WO2004106325A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine
US20110098232A1 (en) * 2003-05-30 2011-04-28 Zeilig Charles E Methods For The Selective Treatment Of Tumors By Calcium-Mediated Induction Of Apoptosis
US7160894B2 (en) 2003-06-06 2007-01-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Tricyclic compound
WO2004108142A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 The University Of Manchester Inhibitors of tip-1 for treatment tissue damage
US7417026B2 (en) * 2003-08-13 2008-08-26 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
WO2005017161A2 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Chimeric peptides for the regulation of gtpases
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
AU2004286198C1 (en) 2003-08-18 2011-02-24 Medimmune, Llc Humanization of antibodies
US7371850B1 (en) * 2003-08-20 2008-05-13 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for reducing expression of ROCK-II
CN1863779B (zh) 2003-10-15 2010-05-05 宇部兴产株式会社 吲唑衍生物
WO2005056024A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Children's Hospital Medical Center Methods of enhancing stem cell engraftment
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
BRPI0417996A (pt) * 2003-12-22 2007-04-27 Alcon Inc agentes para tratamento de retinopatia diabética e formação de gánglios em degeneração macular
TW200526224A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Alcon Inc Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma
SI1696958T1 (sl) * 2003-12-22 2007-08-31 Alcon Inc Sredstva za zdravljenje glavkomatozne retinopatije in optične nevropatije
JP2007523202A (ja) * 2004-02-24 2007-08-16 ビオアクソン・テラプティーク・インコーポレーテッド ４置換ピペリジン誘導体
WO2005094824A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 East Carolina University Methods of enhancing cancer therapy by protecting nerve cells
US20060115870A1 (en) * 2004-03-30 2006-06-01 Alcon, Inc. High throughput assay for human Rho kinase activity
US20050222127A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Alcon, Inc. Use of Rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance
US20080096238A1 (en) * 2004-03-30 2008-04-24 Alcon, Inc. High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio
DK1734996T3 (da) 2004-04-02 2013-06-10 Univ California Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling og forebyggelse af sygdom, der er associeret med alfa v beta 5-integrin
ES2553953T3 (es) * 2004-06-03 2015-12-15 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Fármaco para la recuperación de la percepción corneal que contiene un compuesto amida
US20060121042A1 (en) 2004-10-27 2006-06-08 Medimmune, Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
FR2879100B1 (fr) 2004-12-09 2007-07-06 Lionel Bueno Compositions pour le traitement des pathologies oculaires de surface et de la retine
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006071548A2 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Alcon, Inc. Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases
EP1854484A4 (en) * 2005-02-16 2010-02-10 Astellas Pharma Inc REMEDY FOR PAIN CONTAINING INHIBITOR OF RHO-KINASE PROTEIN
CA2602035C (en) 2005-03-18 2015-06-16 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
AU2006261920A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Llc Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
SI1899322T1 (sl) 2005-06-28 2010-01-29 Sanofi Aventis Izokinolinski derivati kot inhibitorji Rho-kinaze
BRPI0614063A2 (pt) 2005-07-26 2011-03-09 Sanofi Aventis derivados de cicloexilamina isoquinolona
WO2007012421A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Sanofi-Aventis Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
WO2007026664A1 (ja) 2005-08-30 2007-03-08 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物
US8211919B2 (en) 2005-09-02 2012-07-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
JP4832051B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-07 学校法人順天堂 半月体形成性腎病変治療剤
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
WO2007050783A2 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
KR20080077652A (ko) * 2005-12-22 2008-08-25 알콘 리서치, 리미티드 로 키나제-매개 질환 및 증상 치료용 (인다졸-5-일)피라진및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007142323A1 (ja) 2006-06-08 2007-12-13 Ube Industries, Ltd. 側鎖にスピロ環構造を有する新規インダゾール誘導体
EP2050449A4 (en) 2006-07-31 2010-10-06 Senju Pharma Co AQUEOUS LIQUID PREPARATION CONTAINING AN AMIDE
WO2008022182A1 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 The Uab Research Foundation Methods for promoting coupling between bone formation and resorption
JP5209625B2 (ja) 2006-08-28 2013-06-12 協和発酵キリン株式会社 アンタゴニストのヒトｌｉｇｈｔ特異的ヒトモノクローナル抗体
GB0617222D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vereniging Het Nl Kanker I Antibiotics
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008049000A2 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
WO2008077556A1 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
CA2673917C (en) 2006-12-27 2015-01-27 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
CN101616909B (zh) 2006-12-27 2013-09-11 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为Rho-激酶抑制剂的被取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
MX2009005862A (es) 2006-12-27 2009-06-17 Sanofi Aventis Nuevos derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos.
CN101573353B (zh) 2006-12-27 2014-08-06 塞诺菲-安万特股份有限公司 取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
MX2009005964A (es) 2006-12-27 2009-06-15 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina sustituidos con cicloalquilamina.
WO2008089351A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Improved culture of stem cells
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US7964613B2 (en) 2007-02-28 2011-06-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
KR101566171B1 (ko) 2007-03-09 2015-11-06 삼성전자 주식회사 디지털 저작권 관리 방법 및 장치
EP2068923A4 (en) 2007-03-30 2010-11-24 Medimmune Llc ANTIBODIES HAVING REDUCED DEAMIDATION PROFILES
WO2008134828A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Katholieke Universiteit Leuven Tissue degeneration protection
KR101246392B1 (ko) 2007-07-02 2013-03-21 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 술폰아미드 화합물 및 그 결정
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
BRPI0816182A2 (pt) 2007-08-29 2015-04-14 Senju Pharma Co Agente para promoção de adesão celular endotelial corneana
US20110237600A1 (en) * 2008-05-12 2011-09-29 Amnestix, Inc. Compounds for improving learning and memory
PT2313374E (pt) 2008-06-24 2013-11-29 Sanofi Sa Isoquinolinas e isoquinolinonas 6-substituídas
CA2728137C (en) 2008-06-24 2016-10-18 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolines and isoquinolinones as rho kinase inhibitors
CN102076667B (zh) 2008-06-24 2014-03-26 赛诺菲-安万特 二环和多环取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
CN102105167A (zh) 2008-07-24 2011-06-22 国立大学法人大阪大学 轴性近视的预防或治疗剂
BRPI0918045A2 (pt) * 2008-09-18 2015-12-01 Astellas Pharma Inc compostos de carboxamida heterocíclicos
EP2177218A1 (en) 2008-10-15 2010-04-21 Medizinische Universität Wien Regenerative therapy
EP2177510A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosteric protein kinase modulators
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9447089B2 (en) 2009-04-03 2016-09-20 Plexxikon Inc. Compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011021221A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Compositions for spinal cord injury
CN105861446B (zh) 2009-10-16 2021-10-01 斯克里普斯研究所 多能细胞的诱导
EA201290210A1 (ru) 2009-11-06 2012-10-30 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модуляции киназы и показания для их применения
CN102188697B (zh) * 2010-03-03 2014-11-05 中国医学科学院药物研究所 重组人Rho激酶在制备药物中的应用
WO2011133948A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
EP2655601A4 (en) 2010-12-22 2014-09-10 Fate Therapeutics Inc CELL CULTURAL PLATFORM FOR INDIVIDUAL CELL SIZING AND IMPROVED RESOLUTION OF IPSCS
DK2668210T3 (da) 2011-01-26 2020-08-24 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf
EA028821B9 (ru) 2011-02-07 2018-10-31 Плексксикон, Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
EP2628482A1 (en) 2012-02-17 2013-08-21 Academisch Medisch Centrum Rho kinase inhiitors for use in the treatment of neuroblastoma
US9273006B2 (en) * 2012-05-08 2016-03-01 Syddansk Universitet Anabolic compounds for treating and preventing bone loss diseases
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
NZ630363A (en) 2012-07-25 2018-09-28 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
EP2906598A1 (en) 2012-10-09 2015-08-19 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
WO2014145718A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
US20160339018A1 (en) 2013-04-24 2016-11-24 Kyushu University, National University Corporation Therapeutic agent for ocular fundus disease
WO2014177699A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rhoa (rock) inhibitors for the treatment of enflammatory bowel disease
JP6824735B2 (ja) 2013-06-06 2021-02-03 ピエール、ファーブル、メディカマン 抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法
WO2015053871A2 (en) 2013-08-26 2015-04-16 MabVax Therapeutics, Inc. NUCLEIC ACIDS ENCODING HUMAN ANTIBODIES TO SIALYL-LEWISa
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
WO2015134652A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Bahram Valamehr Improved reprogramming methods and cell culture platforms
KR102614642B1 (ko) 2014-06-04 2023-12-19 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 강글리오사이드 ｇｄ２에 대한 사람 단클론 항체
US20170233698A1 (en) 2014-06-27 2017-08-17 The Regents Of The University Of California Cultured mammalian limbal stem cells, methods for generating the same, and uses thereof
CN108064167A (zh) 2014-12-11 2018-05-22 皮埃尔法布雷医药公司 抗c10orf54抗体及其用途
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
WO2016130539A2 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Multi-specific antibodies with affinity for human a33 antigen and dota metal complex and uses thereof
KR20250005465A (ko) 2015-03-03 2025-01-09 키맵 리미티드 항체, 용도 및 방법
JP6480025B2 (ja) 2015-06-24 2019-03-06 日東電工株式会社 イオン性化合物及び組成物並びにその使用
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
WO2017064119A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
CN117737124A (zh) 2015-10-16 2024-03-22 菲特治疗公司 用于诱导和维护基态多能性的平台
CN109415437B (zh) 2015-12-02 2022-02-01 斯特库伯株式会社 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途
WO2017096017A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator)
WO2018083248A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
CN111051346A (zh) 2017-05-31 2020-04-21 斯特库伯株式会社 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法
JP7369038B2 (ja) 2017-05-31 2023-10-25 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにその治療的使用
CN110997724A (zh) 2017-06-06 2020-04-10 斯特库伯株式会社 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease
EP3694889A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Human antibodies to thomsen-nouvelle (tn) antigen
EP3730138B1 (en) 2017-12-21 2024-02-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Combination of sepetaprost and ripasudil for use in the prophylaxis or treatment of glaucoma or ocular hypertension
CA3106418A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Pierre Fabre Medicament Receptor for vista
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
CN111116555B (zh) * 2018-10-30 2023-06-02 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2020193802A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe Polymeric conjugates and uses thereof
US20230348852A1 (en) 2020-04-27 2023-11-02 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
CN111707831A (zh) * 2020-07-16 2020-09-25 首都医科大学附属北京朝阳医院 Rock激酶活性在辅助诊断sle以及评价sle病情中的应用
JP2024503021A (ja) 2021-01-11 2024-01-24 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ経路阻害剤及びｒｏｃｋ阻害剤を含む併用療法
CN113262226B (zh) * 2021-04-19 2023-05-16 杭州市第一人民医院 利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用
EP4419649A1 (en) 2021-10-18 2024-08-28 Evia Life Sciences Inc. Compositions and methods of use thereof for treating liver fibrosis
AU2022369459A1 (en) 2021-10-22 2024-05-30 Evia Life Sciences Inc. Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof
EP4452316A1 (en) 2021-12-22 2024-10-30 BYOMass Inc. Targeting gdf15-gfral pathway
WO2023147107A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Byomass Inc. Myeloproliferative conditions

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0227992B2 (ja) 1982-01-14 1990-06-20 Asahi Kasei Kogyo Kk Isokinorinsuruhonirukagobutsu
US4456757A (en) † 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPS58121278A (ja) 1982-01-12 1983-07-19 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS57200366A (en) * 1981-06-01 1982-12-08 Asahi Chem Ind Co Ltd Isoquinoline compound
JPS5993054A (ja) 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS6081168A (ja) 1983-10-13 1985-05-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アミジン誘導体
US4678783B1 (en) 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
JPS61227581A (ja) * 1985-04-02 1986-10-09 Asahi Chem Ind Co Ltd 血管拡張剤
JPS61152658A (ja) 1984-12-27 1986-07-11 Asahi Chem Ind Co Ltd 置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体
EP0187371B1 (en) † 1984-12-27 1991-06-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
JPH0680054B2 (ja) * 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
JPH062741B2 (ja) 1985-10-29 1994-01-12 旭化成工業株式会社 ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体
JP2770497B2 (ja) * 1988-11-24 1998-07-02 吉富製薬株式会社 トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
WO1990005723A1 (en) † 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
JP2720348B2 (ja) * 1989-03-30 1998-03-04 旭化成工業株式会社 脳細胞機能障害改善剤
JP3408546B2 (ja) * 1991-02-19 2003-05-19 旭化成株式会社 抗喘息剤
JP2864489B2 (ja) * 1991-02-27 1999-03-03 吉富製薬株式会社 喘息治療剤
JP3275389B2 (ja) * 1991-09-06 2002-04-15 三菱ウェルファーマ株式会社 ４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
KR0133372B1 (ko) 1991-09-06 1998-04-23 고야 다다시 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도
JPH05273821A (ja) 1992-03-24 1993-10-22 Nippon Steel Corp 静電画像形成装置
JP3265695B2 (ja) * 1992-05-12 2002-03-11 三菱ウェルファーマ株式会社 ４−置換アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JP2893029B2 (ja) 1992-08-10 1999-05-17 旭化成工業株式会社 心臓保護剤
JPH0680569A (ja) * 1992-09-03 1994-03-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
JP3218356B2 (ja) 1993-03-31 2001-10-15 ヤンマー農機株式会社 管理機
JPH06289679A (ja) * 1993-04-01 1994-10-18 Hitachi Metals Ltd 画像形成方法
JP3464012B2 (ja) * 1993-04-05 2003-11-05 旭化成株式会社 精神症候治療剤
DE4323295C1 (de) * 1993-07-12 1995-02-09 Manfred R Dr Hamm Dosiervorrichtung
JPH0741424A (ja) * 1993-07-28 1995-02-10 Asahi Chem Ind Co Ltd 抗炎症剤
JPH07277979A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Asahi Chem Ind Co Ltd 過粘性症候群治療または予防剤
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
DE69737631T3 (de) * 1996-08-12 2011-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN

Also Published As

Publication number Publication date
CZ46099A3 (cs) 1999-07-14
HK1022436A1 (en) 2000-08-11
CN100389828C (zh) 2008-05-28
CA2263425A1 (en) 1998-02-19
KR20000029918A (ko) 2000-05-25
EP0956865B1 (en) 2007-04-18
AU738620B2 (en) 2001-09-20
DE69737631T3 (de) 2011-08-18
EP0956865A1 (en) 1999-11-17
ES2286834T3 (es) 2007-12-01
NZ513800A (en) 2001-09-28
NO990622D0 (no) 1999-02-10
BR9711154A (pt) 1999-08-17
SI0956865T1 (sl) 2007-10-31
US6451825B1 (en) 2002-09-17
AU3785197A (en) 1998-03-06
PL331561A1 (en) 1999-07-19
CN1233188A (zh) 1999-10-27
ATE359822T1 (de) 2007-05-15
IL128456A0 (en) 2000-01-31
EP0956865B2 (en) 2010-08-18
US6218410B1 (en) 2001-04-17
KR100576148B1 (ko) 2006-05-03
DK0956865T3 (da) 2007-09-03
RU2003104284A (ru) 2004-08-27
RU2003103606A (ru) 2004-08-27
HU229864B1 (en) 2014-10-28
BG107645A (bg) 2004-05-31
KR100595740B1 (ko) 2006-07-03
CA2263425C (en) 2008-09-30
NZ334613A (en) 2002-02-01
BG63991B1 (bg) 2003-09-30
DE69737631D1 (de) 2007-05-31
HUP9903694A2 (hu) 2000-03-28
IS4973A (is) 1999-02-11
BG107195A (bg) 2003-05-30
BG103246A (bg) 2000-05-31
US20030134775A1 (en) 2003-07-17
PT956865E (pt) 2007-07-30
DK0956865T4 (da) 2010-11-22
US20020032148A1 (en) 2002-03-14
RU2206321C2 (ru) 2003-06-20
CZ301044B6 (cs) 2009-10-21
EE9900050A (et) 1999-08-16
EP0956865A4 (en) 2001-05-16
WO1998006433A1 (fr) 1998-02-19
NO990622L (no) 1999-04-12
DE69737631T2 (de) 2007-12-27
JP3669711B2 (ja) 2005-07-13
SI0956865T2 (sl) 2011-04-29
HUP9903694A3 (en) 2002-10-28
US6906061B2 (en) 2005-06-14
KR20050055022A (ko) 2005-06-10
ES2286834T5 (es) 2011-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63992B1 (bg) Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
US5712270A (en) 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
JPS6148517B2 (bg)
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
JP2010505747A (ja) Ａ２ａアデノシンレセプタの選択的アンタゴニスト
US5342960A (en) Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process
JPS62145049A (ja) アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
CS262690B2 (en) Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines
JPH02209876A (ja) イミダゾール誘導体
EP0163537A1 (en) 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
US4940789A (en) 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
JPS63115865A (ja) デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤
US4851414A (en) Anti-dementia agent
US20090163541A1 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
JPH0368574A (ja) 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン
JP2567593B2 (ja) イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
EP0346115A1 (en) Morpholine derivatives
JPS61218596A (ja) アルキルアミノ−フラノン誘導体
KR20220050525A (ko) 항암, 항염증 효능을 가진 삼원환의 약학적 조성물
US4644004A (en) Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives
JPH04270222A (ja) 脳機能改善剤