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Verfahren zur Herstellung eines Penicillinsalzes Die vorliegende Erfindung bezieht sieh auf ein Verfahren zur Herstellung des Di- penicillin-G-Salzes von N,N'-D,ibenzyl-äthy- lendiamin in Form von prismen- oder plat- tenförmigen Kristallen.
Es ist festgestellt worden, da.ss dieses Penicillinsalz sowohl therapeutisch wirksam als auch, verglichen mit den Alka.limetall- salzen von Penicillin, in Wasser verhältnismässig schwer löslich ist. Ein Vergleich mit Procainpenieillin zeigt., dass das Diaminsalz erheblich schwerer löslich ist. als das Proea.in- salz, und dass dementsprechend eine länger andauernde therapeutische Wirkung erzielt wird, wenn dieses Diaminsalz von Penicillin entweder oral oder parenteral verabreicht wird.
Es wurde gefunden, da.ss unabhängig von der Art der verwendeten Präparate, ob sie nun oral oder parenteral verabreicht werden, die das Diaminsalz .enthaltenden Präparate eine mindestens 2- bis 4mal länger andauernde Wirksamkeit aufweisen als Pro- cainpenicillin unter den gleichen Bedingungen.
Bei der Herstellung des Diaminsalzes ist. man bisher auf die Schwierigkeit gestossen, ein geeignet kristallisiertes Salz zu erhalten, das in geeigneter Weise, insbesondere unter Vermeidung von zu hohen Viskositäten, in einem flüssigen Medium suspendiert werden kann und das in Form von für Injektionen geeigneten Präparaten die Nadeln von Injektionsspritzen nicht. verstopft.
Es wurde nun gefunden, dass bei sämtlichen bekannten Herstellungsmethoden das Diaminsalz immer grösstenteils in nadelförmigen Kristallen, entweder in Form von einzelnen Nadeln oder von Rosetten oder D;r_- driten (Tannenbaumkristallen), jedoch durchwegs nadelfäianig im Kristallhabitus, erhalten wird.
Die Versuche, dieses kristalline Material zu für parenterale Verabreichung geeigneten Präparaten zu verarbeiten, sind daran gescheitert, da.ss die Injektionanarleln mit einem innern Durchmesser von 0,71 mm oder selbst von 0,89 mm durch diese Präparate verstopft wurden. Diese Verstopfung durch nadelförmige Kristalle tritt stets auf, wenn die natürlich gebildeten Kristalle verwendet werden, und zwar unabhängig von den bisher üblichen Methoden der Herstellung oder Behandlung. Werden diese Kristalle zu kleinen Partikeln zerkleinert, so stösst man anderseits auf die Schwierigkeit, dass die Präparate wegen ihrer zu hohen Viskosität äusserst schwer zu handhaben sind.
Bei Versuchen zur Erzielung von Kristallen von nicht nadelföimiger Struktur, die
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die normalerweise für Penicillininjektionen verwendeten Injektionsnadeln nicht verstopfen und ausserdem nicht übermässig zusammenbacken, wurden, nachdem mit verschiedenen Reaktionsmethoden kein brauchbares Produkt erhalten werden konnte, verschiedene Umkristallisationsverfahren ausprobiert. Viele der bekannten, im Handel erhältlichen Lösungsmittel wurden ausprobiert, jedoch ohne Erfolg, da entweder das Salz im Lösungsmittel praktisch unlöslich war oder in jenen Fällen, in welchen das Salz genügend löslich war, im umkristallisierten Produkt die nadelförmige Kristallstruktur vorherrschte.
Es wurde nun die überraschende Tatsache entdeckt, dass die Kristalle des Penicillinsalzes eine tafel- oder plattenförmige and quadratische oder rechteckige Struktur aufweisen, wenn das Penicillinsalz in einem grösstenteils oder ganz aus Formamid bestehenden Reaktionsmedium, in welchem das Salz leicht löslich ist, hergestellt wird. Die Grösse der Kristallplatten kann durch die Wahl der Bedingungen variiert werden.
Es hat sich jedoch gezeigt, dass .die ta.fel- oder plattenförmigen Kristalle unabhängig davon, ob sie gross oder klein dick oder dünn sind, für die Herstellung von für die parenterale Verabreichung bestimmten Präparaten viel besser geeignet sind als die nadelförmigen Kristalle. Selbst mit Präparaten, die sowohl nadelförmige als auch plattenförmige Kristalle enthalten, können zu hohe Viskositäten sowie die Verstopfung von Injektionsnadeln mit einem innern Durchmesser von 0,71 mm vermieden werden, sofern in diesen Prä.para- ten die plattenförmige Kristallstruktur vorherrscht.
Es wurde kein anderes Lösungsmittel gefunden, -das, wie Formamid, das Di- a.minsalz in praktisch plattenförmigen Kristallen liefern könnte.
Zur Herstellung des Dipenicillin-G-Salzes von N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin durch Umsetzung von Penicillin G oder einem Salz desselben mit NN'-Dibenzyl-äthylendiamin oder einem .Salz desselben. Das erfindungsgemässe Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Flüssigkeit, die mindestens grösstenteils aus Formamid besteht, durchgeführt wird.
Im folgenden ist zum Vergleich die Herstellung des Penicillinsalzes in Form von Kristallen mit nadelförmiger Struktur beschrieben.
Etwa 63g Kaliumpenicillin G wurden in 160 ems Wasser gelöst.
Etwa 30g N,N'-Dibenzyl-ät.hylendiamin- dia.cetat wurden in 160 ems Wasser gelöst. Die beiden Lösungen wurden tropfenweise miteinander vermischt und gleichzeitig in eine Menge von etwa 280 em3 Wasser eingetragen, die während der Zugabe und während weiterer 2 Stunden nach beendeter Zugabe gerührt wurde. Das kristalline Produkt. wurde durch Filtrieren isoliert, mit Wasser und Aeeton gewaschen und dann getrocknet. Die Kristalle waren grösstenteils nadelförmig und bildeten grösstenteils Rosetten und einzelne Nadeln. Wegen der langsamen Zugabe der Lösungen können jedoch verhältnismässig dicke Kristalle entstehen.
Beispiel, 1 100 g Kaliumpenicillin G wurden in 300 em33 50a/oigem wässrigem Formamid gelöst.
37,0g N,N'-Dibenzy 1-äthylendiamin wurden 2 Litern Formamid zugesetzt und durch Zugabe von 18,5 g Eisessig neutralisiert. Dieser auf 55 C erwärmten Lösung .wurde unter Rühren die Lösung von KaliUmpenieil- lin zugesetzt. Es wurden langsam 650 em3 Wasser zugesetzt, um die Kristallisation herbeizuführen. Das Oxemiseh wurde auf 5 C abgekühlt, worauf die Kristalle abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und in einem Va.kuumexsikkator getrocknet wurden. Die Kristalle wiesen die Form regelmässiger Platten mit einer Dichte von 2,5 ems/g auf.
Dieses Material eignete sieh für die Herstellung injizierbarer wässriger Suspensionen.
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Beispiel 2 100 g Iialiumpenicillin C wurden bei Ilauintemperatur in 360 eins Formamid, dessen PH auf etwa 6,8 eingestellt war, gelöst. Das Gemisch wurde auf 36 C erhitzt und mässig gerührt.
2-10 eme einer wä.ssrigen 1,25n-Dibenzyl- iitlivlendianiin-diacetat-lösung wurden bei etwa 36 C mit 290 em3 Formamid, dessen 2)i1 bei etwa. 6,8 lag, gemischt, worauf das Ce- miseh langsam in die Lösung des Kalium- penieillins eingetragen wurde. Hierauf wurden etwa 300 ein?- destilliertes Wasser zugesetzt.
Das Gemisch wurde vor dem Abfil- trieren der gebildeten Kristalle von N,N'-Di- benzvl-äthvlendianiin-dipenieillin CT auf etwa 5'C abgekühlt. Die Kristalle wurden mit Aeeton und Äther gewaschen. Die Kristalle können gegebenenfalls mit. Lecithin überzogen werden, indem sie mit einer ät.herisehen Leeithinlösung gewaschen werden.
Die Kristalle bestanden grösstenteils aus dichten, gleichmässigen, rechteckigen Platten und sehr wenigen feinen Kristallen.
Beispiel 3 100 g Kaliumpenicillin C wurden in Litern Formamid bei 55" C gelöst.
Eine 50 C -arme Lösung von 53,5 g N.\'-Dibenzvl-äthvlendiamin-diacetat (110% der theoretiseh erforderlichen Menge) in 1100 ems Wasser wurde langsam der gerührten Lösung von Kaliumpenieillin zugesetzt. Die Kristallisation setzte ein, bevor die N,N' - Dibenzvl - äthylencliamin - diaeetat- lösu.ng vollständig zugesetzt worden war. Das Gemisch wurde vor dem Filtrieren in einem Eisbad gekühlt. Die Kristalle wurden mit Wasser, Aceton und Äther gelvasehen.
Die Kristalle wiesen die Form von ziem- licli gleichmässigen, quadratischen, tafelförinigen Platten auf.
Zur Reduktion der Viskosität und zur Erleichterung des Filtrierens kann man der Formamidlösung des Kaliumpenicillins in den obigen Beispielen eine kleine Menge Aeeton (etwa 1/i0 des Formamidvolumens) zusetzen, Bei Verwendung eines weitgehend wasserfreien Mediums für die Reaktion sind die erhaltenen Kristalle dicker und von grösserer Dichte als diejenigen, die normalerweise erhalten werden, wenn eine grössere Menge Wasser zugegen ist.
Es ist zu beachten, da.ss in den Beispielen 1 und 2 dem Formamid eine Säure zugesetzt (Beispiel 1) oder das Formamid auf ein nahe beim Neutralpunkt liegendes pH, nämlich auf ein pff von etwa 6,8 (Beispiel 2) eingestellt wird. Es wurde gefunden, dass Form- amid im allgemeinen Ammoniak enthält, insbesondere wenn es gestanden ist, und dass dieses Ammoniak eine Reduktion der Ausbeute an Penicillinsalz bewirkt..
Erheblich verbesserte Ausbeuten wurden erhalten, wenn das Formamid mit einer Säure behandelt wurde, um es praktiseh auf den Neutralpunkt zu bringen oder sogar leicht sauer zu stellen. Es kann an sich eine beliebige Säure für diesen Zweck verwendet werden. Es ist. jedoch am zweckmässigsten, .eine Säure zu wählen, die ein mit dem zu behandelnden Salz identisches Salz bildet. So ist es beispielsweise bei Verwendung eines Dia.cetats eines Alkvlendiamins zweckmässig; die Neutralisation mit Eisessig durchzuführen.
In den obigen Beispielen wurde die Kristallisation aus einem Formamid und Wasser enthaltenden Medium beschrieben. Das Wasser hat. dabei die Aufgabe, die Löslichkeit des Diaminsalzes in der Lösung zu reduzieren, die Kristallisation zu besehleuni- gen und die Ausbeute zu erhöhen. Man kann jedoch auch aus praktisch reinem Formamid tafelförmige Kristalle erhalten, indem man die Temperatur einer verhältnismässig heissen Lösung des Penieillinsalzes in Foianamid reduziert.
In den Beispielen wurde für die Kristallisation Formamid in überschüssiger Menge verwendet, wie dies der bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens entspricht. Verwendet. man zur Kristallisation einen Überschuss an Wasser, so erhält man dünne Kristallplatten, die für den vorliegenden Zweck weniger geeignet sind als
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die aus überschüssigem Formamid kristallisierten dickeren. Platten.
Nenn sich grosse Kristalle und dick .ere Platten bilden sollen, so darf die Lösung während des Kristallisationsvorganges nicht zu rasch gerührt werden. Es ist zweckmässig, einen ankerförmigen Rührer zu verwenden. Mit Rührern, wie sie in Homogenisatoren vorhanden sind, werden unerwünscht kleine Kristalle erhalten. Kleine Kristalle bilden sich auch bei Verwendung verhältnismässig niedriger Temperaturen während des Kri- stallisa.tionsvorganges. Zur Bildung des Peni- eillinsalzes können Temperaturen bis zu etwa 60 C verwendet werden.
Der bevorzugte Temperaturbereich liegt jedoch zwischen etwa. 20 und 45 C. Während des Kristallisa- tionsvorganges können die Lösungen auf eine Temperatur von etwa 0-20 C abgekühlt werden.
In den Beispielen 1-3 wurde die Umsetzung und die Kristallisation des Penicil- linsalzes in Formamid, dem zur Reduktion der Löslichkeit des Penicillinsalzes Wasser zugesetzt worden war, ausgeführt. Es wurde bereits erwähnt, da.ss auch andere Lösungsmittel in kleiner Menge zugegen sein können. Diese zusätzlichen Lösungsmittel haben die Aufgabe, das Filtrieren zu erleichtern. Die Kristallisation kann jedoch auch aus einem Gemisch von Lösungsmitteln stattfinden, um die gewünschten tafelförmigen Kristalle zu erhalten, sofern eine wesentliche Menge Formamid zugegen ist.
So kann man beispielsweise bei Verwendung eines Gemisches von Formamid und Dimethylformamid das Penicillinsalz grösstenteils in tafelförmigen Kristallen erhalten, sofern das Lösungsmittelgemisch mindestens 5011/o Formamid enthält. Beispiel 5 g Kaliumpenicillin G wurden bei 60 C in einem Lösungsmittelgemischder folgenden Zusammensetzung gelöst:
50 em3 Foxmamid 50 cm3 Isopropylalkohol 2,5 em3 Wasser. 1,2 cm3 (110 /o) einer 1,25n-wässrigen Lösung von N,\'-Dibenzt-l-ä.thylendiamin-di- acetat. wurden langsam der gerührten Ka- liumpenicillinlösung zugesetzt. Anschliessend wurden 50 em3 Wasser zugesetzt, um die Kristallisation zu Ende zu führen. Das Gemisch wurde in einem Eisbad auf 0 C abgekühlt. und dann filtriert.
Die abfiltrierten Kristalle wurden mit Wasser, Aceton und Äther gewasehen und im Vakuum getroek- net. Das Produkt wies einen Gehalt von 1170 Einheiten pro mg auf. Die Kristalle wiesen die Form. von quadratischen und kurzen rechteckigen Platten auf.
Ausser Isopropylalkohol können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Methanol, Äthanol, hiethvleyanid und Diaeetonalkohol.
Die nach den in den Beispielen 1-1 erläuterten Methoden erhaltenen Kristalle von 1\T,N'-Dibenzyl-@äthylendiamin-dipenieillin G. die sich für die Herstellung der für par- enterale Verabreichung bestimmten Präparate eignen, besitzen die folgenden phy sika- lisehen und optischen Eigenseha.ften: 1. Kristallform: tafelförmig (plattenähnlieh, quadratisch oder rechteckig) 2. Kristallsystem: orthorhombisch 3.
In Richtung der Länge geringe oder positive Dehnung Brechungsindex parallel zur Länge: 1,56 5. Breehungsindex senkreeht zur Länge: 1,53 6. Starke Doppelbrechung (0,035) 7. Parallele Extinktion, die anzeigt, dass die optischen Achsen parallel zu den kristallo- graphischen Achsen verlaufen.
Durch geeignete Wahl der Bedingungen, beispielsweise der Temperatur, kann man, wie gesagt, plattenä.hnliehe Kristalle von verschiedenen Grössen und Dicken erhalten. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die plattenförmigen Kristalle, unabhängig davon, ob sie gross oder klein, dick oder dünn sind, sich für die Herstellung von für die parenterale Verabreichung bestimmten Präparaten besser eignen als die naclelföinligen Kristalle. Überraschenderweise gilt dies auch für den Fall,
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dass die Kristallplatten auf eine Teilchengrösse von 5-10 Afikron zerkleinert werden, da die für das entsprechend zerkleinerte nadelförmige Material beobachteten übermässig hohen Viskositäten nicht auftreten.
Zur Herstellung von flüssigen Suspensionen für die parenterale Verabreichung können entweder ölige oder wässrige Medien verwendet werden. Von diesen Medien werden die letzteren bevorzugt. Wird ein öliges Trägermedium verwendet, so kann dieses aus einem oder mehreren pflanzlichen Ölen bestehen, von denen Erdnussöl oder Sesamöl bevorzugt werden.
-Senn als Träger ein öliges oder wässriges Medium verwendet wird, so ist es oft zweckmässig, ein Suspendierungsmittel zu verwenden. Für ölige Präparate eignen sieh als Suspendierungsmittel beispielsweise Bienenwachs, hydrierte pflanzliche Öle oder Alumi- niummonostearat. Bei Verwendiuig wässriger Trägermedien eignen sieh als Suspendie- rungsmitt.el hydrophile Substanzen, z. B. die natürlichen Gummiarten, wie.
Gummi arabi- cum, Traganthgummi, Karajagummi, Pektin, (lelatine, Agar, Dextrin usw., oder synthetische hyrdophile Substanzen, z. B.
Salze der Karboxyrnetliyl-cellu.lose, der Methyl-eellu- lose, von Polyviny lpy rrolidon oder Dextran. Bevorzugt werden die synthetischen hydro- philen Suspendierungsmittel. Die verwendeten Suspendierungsmittel müssen selb tver- ständlieh in den Mengen, in welchen sie für die vorliegenden Präparate verwendet werden, praktisch inert und nicht toxisch sein.
Es hat sieh gezeigt, dass es zweckmässig ist, den für parenterale oder orale Verabrei- ehung bestimmten Präparaten ausser dem Penieillinsalz und dem oder den Suspendie- rungsmitteln mveeks Verlängerung der Dauer ihrer Wirksamkeit.
eine stabilisierend oder puffernd wirkende Substanz und zur Hemmung der Einwirkung von Bakterien und Pilzen ein Konservierungsmittel ziilusetzeii. Als Konservierungsmittel .eignen sieh Benzyl- alkoliol, Natriumbenzoat sowie die p-Oxy- ben7oesäu,i-e-alkylester, während als Puffer oder Stabilisatoren Üalciumcarbonat, verschiedene Mischphosphate oder die im amerikanischen Patent Nr. 2438106 beschriebenen Puffersubstanzen verwendet werden können.
Um den Präparaten zusätzliche besondere Eigenschaften zu verleihen, kann man die Penicillinsalzpa.rtikel mit einemNetzmittel, wie z. B. Lecithin, überziehen, um die Netzbarkeit des Penicillinsalzes zu erhöhen.
Es können ferner gegebenenfalls auch Emulgiermittel, oberflächenaktive und die Schaumbildung verhindernde Substanzen zugesetzt werden, beispielsweise verschiedene höhere Fettsäureteilester von Sorbit oder Polyoxya.lkylenderi- vate desselben, insbesondere Span oder Tween (eingetragene Marken), Aryl-alkyl- polyätheralkohole oder Salze derselben, z. B. Triton (eingetragene Marke), Dialkylester der Natrium-sulfobernsteinsäure, z. B.
Aerosol (eingetragene -Marke) usw. Die für die parentera.le Verabreichung bestimmten Präparate kann man ferner, beispielsweise mit Natriumchlorid, isoton ma.ehen. Den für die orale Verabreichung an Kinder bestimmten Suspensionen können ferner färbende, isüssende und geschmackverbessernde Substanzen zugesetzt werden.
Die Teilchengrösse der zur Herstellung von für die parenterale Verabreichung bestimmten öligen oder wässrigen Suspensionen verwendeten Penicillinsalze kann zwischen etwa 5 und 150 Mikron seliwanken, wobei vorzugsweise 95% der Teilchen eine Grösse von weniger als etwa. 10 Mikron und etwa 501/o der Teilehen eine Grösse von etwa. 8 bis 10 Mikron aufweisen, können.
Für den Fall eines trockenen Gemisches, das im Zeitpunkt de=s Gebrauches durch Zugabe von Wasser gebrauchsfertig gemacht werden muss, kann die Teilchengrösse zwischen etwa 5 und 150 Mikron schwanken, wobei mindestens 50 /o der Teilchen mutmasslich eine Grösse von etwa. 20--40 Mikron aufweisen. Für die oral zu verabreichenden wä.ssrigen Präparate sind die günstigsten Partikelgrössen praktisch gleich denjenigen, die für die wässrigen, parenteral zu verabreichenden Suspensionen angeführt werden.
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Process for the production of a penicillin salt The present invention relates to a process for the production of the dipicillin G salt of N, N'-D, ibenzyl-ethylenediamine in the form of prismatic or plate-shaped crystals.
It has been found that this penicillin salt is both therapeutically effective and, compared with the alkali metal salts of penicillin, relatively sparingly soluble in water. A comparison with procainpenileillin shows that the diamine salt is considerably less soluble. than the Proea.in salt, and that accordingly a longer lasting therapeutic effect is achieved when this diamine salt of penicillin is administered either orally or parenterally.
It has been found that regardless of the type of preparations used, whether they are administered orally or parenterally, the preparations containing the diamine salt have an activity that is at least 2 to 4 times longer than procaine penicillin under the same conditions.
When making the diamine salt is. the difficulty has hitherto been encountered in obtaining a suitably crystallized salt which can be suspended in a liquid medium in a suitable manner, especially while avoiding excessively high viscosities, and which, in the form of preparations suitable for injections, cannot be used in the needles of injection syringes. clogged.
It has now been found that in all known production methods, the diamine salt is always largely obtained in needle-shaped crystals, either in the form of individual needles or rosettes or D; r_- driten (fir tree crystals), but consistently needle-like in the crystal habit.
Attempts to process this crystalline material into preparations suitable for parenteral administration have failed because the injection tubes with an internal diameter of 0.71 mm or even 0.89 mm were clogged by these preparations. This clogging by needle-shaped crystals always occurs when the naturally formed crystals are used, regardless of the methods of preparation or treatment that have been customary up to now. If these crystals are broken up into small particles, on the other hand, one encounters the difficulty that the preparations are extremely difficult to handle because of their too high viscosity.
When trying to obtain crystals of non-needle-like structure, the
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The hypodermic needles normally used for penicillin injections do not clog and, moreover, do not stick together excessively, various recrystallization processes were tried after various reaction methods could not obtain a usable product. Many of the known, commercially available solvents have been tried, but without success because either the salt was practically insoluble in the solvent or, in those cases in which the salt was sufficiently soluble, the acicular crystal structure predominated in the recrystallized product.
The surprising fact has now been discovered that the crystals of the penicillin salt have a tabular or plate-shaped and square or rectangular structure when the penicillin salt is prepared in a reaction medium consisting largely or entirely of formamide, in which the salt is readily soluble. The size of the crystal plates can be varied by choosing the conditions.
It has been shown, however, that the tabular or plate-shaped crystals, regardless of whether they are large or small, thick or thin, are much more suitable than the needle-shaped crystals for the production of preparations intended for parenteral administration. Even with preparations that contain both needle-shaped and plate-shaped crystals, excessively high viscosities and the clogging of injection needles with an inner diameter of 0.71 mm can be avoided, provided that the plate-shaped crystal structure predominates in these preparations.
No other solvent has been found which, like formamide, could give the diamine salt in practically plate-like crystals.
For the preparation of the dipenicillin G salt of N, N'-dibenzyl-ethylenediamine by reacting penicillin G or a salt thereof with NN'-dibenzyl-ethylenediamine or a salt thereof. The process according to the invention is now characterized in that the reaction is carried out in the presence of an organic liquid which consists at least for the most part of formamide.
In the following, the preparation of the penicillin salt in the form of crystals with a needle-shaped structure is described for comparison.
About 63 g of potassium penicillin G were dissolved in 160 ems of water.
About 30 g of N, N'-dibenzyl-ethylenediamine-dia.cetat were dissolved in 160 ems of water. The two solutions were mixed with one another dropwise and at the same time added to an amount of about 280 cubic meters of water, which was stirred during the addition and for a further 2 hours after the addition had ended. The crystalline product. was isolated by filtration, washed with water and acetone and then dried. Most of the crystals were needle-shaped and mostly formed rosettes and individual needles. Because of the slow addition of the solutions, however, relatively thick crystals can form.
Example, 1 100 g of potassium penicillin G were dissolved in 300 em33 50% aqueous formamide.
37.0 g of N, N'-dibenzy 1-ethylenediamine were added to 2 liters of formamide and neutralized by adding 18.5 g of glacial acetic acid. The solution of KaliUmpenieilllin was added to this solution, which was heated to 55 ° C., while stirring. 650 cubic meters of water were slowly added to induce crystallization. The Oxemiseh was cooled to 5 C, whereupon the crystals were filtered off, washed with water, acetone and ether and dried in a vacuum desiccator. The crystals were in the form of regular plates with a density of 2.5 ems / g.
This material was suitable for the preparation of injectable aqueous suspensions.
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Example 2 100 g of Iialium penicillin C were dissolved at Ilauin temperature in 360 units of formamide, the pH of which was adjusted to about 6.8. The mixture was heated to 36 ° C. and stirred moderately.
2-10 emes of an aqueous 1,25n-dibenzyl-iitlivlendianiine-diacetate solution were mixed with 290 em3 formamide at about 36 ° C, its 2) i1 at about. 6.8 was mixed, whereupon the cemiseh was slowly added to the solution of the potassium penieillin. About 300 of a? - distilled water were then added.
The mixture was cooled to about 5 ° C. before the formed crystals of N, N'-dibenzyl-ethereal dianiine-dipenieillin CT were filtered off. The crystals were washed with aeeton and ether. The crystals can optionally with. Lecithin can be coated by washing them with an ethereal Leeithin solution.
The crystals consisted for the most part of dense, uniform, rectangular plates and very few fine crystals.
Example 3 100 g of potassium penicillin C were dissolved in liters of formamide at 55.degree.
A 50 C-poor solution of 53.5 g of N. \ '- dibenzvl-ethylenediamine diacetate (110% of the theoretically required amount) in 1100 ems water was slowly added to the stirred solution of potassium penileillin. Crystallization began before the N, N '- dibenzyl - ethylene cliamine - diaetate solution had been completely added. The mixture was cooled in an ice bath before filtering. The crystals were gelatinized with water, acetone and ether.
The crystals were in the form of fairly regular, square, table-shaped plates.
To reduce the viscosity and to facilitate filtration, a small amount of acetone (about 1/10 of the formamide volume) can be added to the formamide solution of the potassium penicillin in the above examples Density than those normally obtained when a large amount of water is present.
It should be noted that in Examples 1 and 2 an acid is added to the formamide (Example 1) or the formamide is adjusted to a pH close to the neutral point, namely to a pff of about 6.8 (Example 2). It has been found that formamide generally contains ammonia, especially when it has stood, and that this ammonia causes a reduction in the yield of penicillin salt.
Much improved yields were obtained when the formamide was treated with an acid to bring it practically to neutral or even to make it slightly acidic. Any acid per se can be used for this purpose. It is. however, it is most expedient to choose an acid which forms a salt identical to the salt to be treated. For example, it is expedient when using a diacetate of an alkylenediamine; carry out the neutralization with glacial acetic acid.
In the above examples, the crystallization from a medium containing formamide and water was described. The water has. the task of reducing the solubility of the diamine salt in the solution, accelerating the crystallization and increasing the yield. However, tabular crystals can also be obtained from practically pure formamide by reducing the temperature of a relatively hot solution of the penieillin salt in foianamide.
In the examples, formamide was used in excess amount for the crystallization, as corresponds to the preferred embodiment of the present process. Uses. if an excess of water is used for crystallization, thin crystal plates are obtained which are less suitable for the present purpose than
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the thicker ones crystallized from excess formamide. Plates.
If large crystals and thicker plates are to be formed, the solution must not be stirred too quickly during the crystallization process. It is advisable to use an anchor-shaped stirrer. With stirrers such as those found in homogenizers, undesirably small crystals are obtained. Small crystals also form when using relatively low temperatures during the crystallization process. Temperatures of up to about 60 ° C. can be used to form the penile salt.
However, the preferred temperature range is between about. 20 and 45 C. During the crystallization process, the solutions can be cooled to a temperature of around 0-20 C.
In Examples 1-3, the reaction and crystallization of the penicillin salt was carried out in formamide to which water had been added to reduce the solubility of the penicillin salt. It has already been mentioned that other solvents can also be present in small quantities. The purpose of these additional solvents is to facilitate filtration. However, crystallization can occur from a mixture of solvents to obtain the desired tabular crystals, provided a substantial amount of formamide is present.
Thus, for example, when using a mixture of formamide and dimethylformamide, the penicillin salt can largely be obtained in tabular crystals, provided that the solvent mixture contains at least 50% of formamide. Example 5 g of potassium penicillin G were dissolved at 60 C in a mixed solvent of the following composition:
50 cm3 Foxmamid 50 cm3 isopropyl alcohol 2.5 cm3 water. 1.2 cm3 (110 / o) of a 1.25N aqueous solution of N, \ '- Dibenzt-1-Ä.thylenediamine-di-acetate. were slowly added to the stirred potassium penicillin solution. Then 50 cubic meters of water were added to complete the crystallization. The mixture was cooled to 0 C in an ice bath. and then filtered.
The filtered crystals were washed with water, acetone and ether and dried in vacuo. The product had a content of 1170 units per mg. The crystals showed the shape. of square and short rectangular plates.
In addition to isopropyl alcohol, other solvents can also be used, for example methanol, ethanol, hiethvleyanide and diacetone alcohol.
The crystals of 1 \ T, N'-dibenzyl- @ ethylenediamine-dipenieillin G. obtained by the methods explained in Examples 1-1, which are suitable for the production of the preparations intended for parenteral administration, have the following physical Visual and optical properties: 1. Crystal shape: tabular (plate-like, square or rectangular) 2. Crystal system: orthorhombic 3.
Low or positive elongation in the direction of length Refractive index parallel to length: 1.56 5. Refractive index perpendicular to length: 1.53 6. Strong birefringence (0.035) 7. Parallel extinction, which indicates that the optical axes are parallel to the crystallo- graphical axes run.
As mentioned, plate-like crystals of various sizes and thicknesses can be obtained by suitable choice of the conditions, for example the temperature. It has been shown, however, that the plate-shaped crystals, regardless of whether they are large or small, thick or thin, are more suitable than the nail-like crystals for the production of preparations intended for parenteral administration. Surprisingly, this also applies to the case
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that the crystal plates are comminuted to a particle size of 5-10 Afikron, since the excessively high viscosities observed for the correspondingly comminuted needle-shaped material do not occur.
Either oily or aqueous media can be used to prepare liquid suspensions for parenteral administration. Of these media, the latter are preferred. If an oily carrier medium is used, it can consist of one or more vegetable oils, of which peanut oil or sesame oil are preferred.
If an oily or aqueous medium is used as the carrier, it is often expedient to use a suspending agent. Suitable suspending agents for oily preparations are, for example, beeswax, hydrogenated vegetable oils or aluminum monostearate. When using aqueous carrier media, hydrophilic substances, e.g. B. the natural rubber types, such as.
Gum arabic, gum tragacanth, karaja gum, pectin, (lelatine, agar, dextrin, etc., or synthetic hydrophilic substances, e.g.
Salts of carboxy-methyl-cellulose, methyl-cellulose, polyvinyl, pyrrolidone or dextran. The synthetic hydrophilic suspending agents are preferred. The suspending agents used must, of course, be practically inert and non-toxic in the amounts in which they are used for the present preparations.
It has been shown that it is expedient to extend the duration of their effectiveness to the preparations intended for parenteral or oral administration, in addition to the penieillin salt and the suspending agent or agents.
a stabilizing or buffering substance and a preservative ziilusetzeii to inhibit the action of bacteria and fungi. Benzyl alcohol, sodium benzoate and p-oxyben7oesäu, i-e-alkyl esters are suitable as preservatives, while calcium carbonate, various mixed phosphates or the buffer substances described in American patent no. 2438106 can be used as buffers or stabilizers.
In order to give the preparations additional special properties, the penicillin salt particles can be mixed with a wetting agent, such as e.g. B. lecithin, to increase the wettability of the penicillin salt.
Furthermore, emulsifiers, surface-active substances and substances that prevent foam formation can also be added, for example various higher fatty acid partial esters of sorbitol or polyoxyalkylene derivatives thereof, in particular Span or Tween (registered trademarks), aryl alkyl polyether alcohols or salts thereof, e.g. B. Triton (registered trademark), dialkyl esters of sodium sulfosuccinic acid, e.g. B.
Aerosol (registered trademark) etc. The preparations intended for parenteral administration can also be made isotonic, for example with sodium chloride. Coloring, sweetening and taste-improving substances can also be added to the suspensions intended for oral administration to children.
The particle size of the penicillin salts used in the preparation of oily or aqueous suspensions intended for parenteral administration can vary between about 5 and 150 microns, with preferably 95% of the particles being less than about. 10 microns and about 501 / o of the parts are about. 8 to 10 microns.
In the case of a dry mixture that must be made ready for use at the time of use by adding water, the particle size can vary between about 5 and 150 microns, with at least 50% of the particles presumably being about. 20-40 microns. For the aqueous preparations to be administered orally, the most favorable particle sizes are practically the same as those given for the aqueous suspensions to be administered parenterally.
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