Verfahren zur Herstellung neuer l-substituierter Pyrazolo-pyrimidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo [3, 4-d] pyri- midinen der Formel
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worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geraden oder verzweigten Butyl- oder Amylrest oder einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest bedeutet.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; vor allem wirken sie coronarerweiternd. Sie besitzen ferner zentrale, diuretische, analgetische und antirheumatische Wirkung.
Die neuen Verbindungen können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden. Sie sind ferner Purin-antimetaboliten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazole der Formel
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worin X eine Nitril- oder Amidingruppe darstellt, mit Ameisensäure oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, z. B. Formamid, umsetzt, wobei letztere Reaktionskomponente und/oder X eine Aminogruppe enthält.
Die Kondensation wird vorzugsweise bei höherer Temperatur vorgenommen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln wie in Gegenwart von Säuren.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-R-3-aminopyrazol-4-carbonsäurenitrile können z. B. durch Umsetzung von a-Cyan-a-formyl-essigsäurenitrilen oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Enoläthem, Acetalen oder Merkaptalen mit Hydrazinen der Formel R-NH-NH2 erhalten werden. Als funktionelle Derivate der a-Cyan-a-formyl-essigsäurenitrile gelangen dabei vorzugsweise Enoläther der a-Cyan-a-formyl-essigsäurenitrile wie Alkoxymethylencyanessigsäurenitrile, z. B. das Äthoxymethylencyanessigsäurenitril, zur Anwendung. Die Kondensation-zu den Pyrazolen verläuft schon unter milden Bedingungen.
Zweckmässig arbeitet man jedoch bei höherer Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie z. B. in Gegenwart von Säuren.
Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform um. In den erhaltenen 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäurenitrilen kann die Nitrilgruppe in üblicher Weise in eine Amidinogruppe umgewandelt werden.
Aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit basischem Charakter kann man mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, ali- cyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure;
Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure.
Die oben beschriebenen neuen Pyrazolopyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
20 g 2-sek.-Butyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden mit 60 cm3 Formamid unter Stickstoff während 8 Stunden auf 200-2200 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit Wasser, extrahiert mit viel Methylenchlorid und kristallisiert den aus der eingedampften Methylenchlorid-Lösung erhaltenen Rückstand aus Äther um. Man erhält so das l-sek. -Butyl-4- amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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vom F. 130-131".
Für die Herstellung des Hydrochlorids löst man 3,86 g der obigen Base in 15 cm3 abs. Alkohol, versetzt mit 7,46 cm3 2,7n alkoholischer Salzsäure und engt anschliessend auf ein Volumen von etwa 10 cm3 ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Monohydrochlorid vom F. 163-164 aus.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-sek. Butyl-3-amino-4-cyano-pyrazol wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm3 7n Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 288 g Äthylmethylketon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atm. mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 45 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89,6 Liter, aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 4 und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm3 konz. Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das sek.-Butyl-hydrazin als Öl ab scheidet. Das Öl wird dekantiert, über Natriumhydroxyd getrocknet und destilliert.
Sek.-Butylhydrazin geht zwischen 102 und 109 über.
122 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in 800 cm3 Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 88 g sek.-Butylhydrazin in 200 cm3 Äthylalkohol versetzt. Es wird während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den Äthylalkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Athylalkohol umkristallisiert und so das 2-sek.-Butyl-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel
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in Kristallen vom F. 147-1489 erhalten.
Beispiel 2
20 g 2-Pentyl-(3')-3-amino-4-cyano-pyrazol werden in 60 cm3 Formamid während 8 Stunden auf 200-2200 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsprodukt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und kristallisiert den aus der eingedampften Methylenchloridlösung erhaltenen Rückstand aus Äther-Petroläther um. Man erhält so das 1-Pentyl-(33-4- amino-pyrazolo3 ,4-d]pyrimidin der Formel
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vom F. 146-147 .
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 6,15 g der obigen Base in 20 cm3 abs. Alkohol, gibt 5,96 cm3 5,05n alkoholische Salzsäure zu und engt im Vakuum ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert aus der Lösung das Hydrochlorid des l-Pentyl-(3')- 4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins vom F. 167-169 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Pentyl-(3')3-amino-4-cyano-pyrazol wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 528 cm3 7,57n Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 344 g Diäthylketon versetzt. Nach Zugabe von 270 cm3 Äthanol wird noch 30 Minuten gerührt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 130 Atm. mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 15 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89,6 Liter, aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 4 und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallen sation ein. Nun wird mit 500 cm3 konz. Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das Pentyl-(3)-hydrazin als Öl abscheidet.
Das Öl wird abdekantiert, über Natriumhydroxyd getrocknet und destilliert. Pentyl (3)-hydrazin geht zwischen 102 und 109 über.
12,2 g ithoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in 200 cm3 Äthylalkohol gelöst und mit 10,1 g Pentyl-(3)-hydrazin versetzt. Es wird während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den Äthylalkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Äthylalkohol umkristallisiert und so das 2-Pentyl-(3')-3-amino-4-cyanpyrazol der Formel
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in Kristallen vom F. 140-141 erhalten.
Beispiel 3
40 g 2-Cyclohexyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden mit 120 cm3 Formamid während 8 Stunden auf 200-210 erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsprodukt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Den aus der Methylenchloridlösung erhaltenen Rückstand versetzt man mit 0,75n Salzsäure, filtriert vom Ungelösten ab und stellt das Filtrat mit 2n Natronlauge auf pH 7, wobei sich das 1-Cyclo hexyl-4-amino-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin der Formel
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vom F. 186-1870 abscheidet.
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 3,25 g der obigen Base in 25 cm3 abs. Alkohol, gibt 5,5 cm3 2,7n alkoholische Salzsäure zu und engt anschliessend stark ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid des l-Cyclohexyl-4-amino pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidins vom F. 236-2380.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Cyclohexyl-3-amino-4-cyan-pyrazol wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm3 7n Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 392 g Cyclohexanon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atm. mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 30 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89,6 Liter, aufgenommen. Man gibt nun 1000 cm3 Äthylalkohol dazu, um die ausgefallenen Kristalle zu lösen. Nun wird der Katalysator abgenutscht, das Filtrat auf pH 4 gestellt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Erkalten wird von den ausgefallenen Kristallen abfiltriert, das Filtrat mit 500 cm3 konz.
Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das Cyclohexylhydrazin als Ö1 abscheidet. Letzteres destilliert bei einem Druck von 12 mm Hg bei 77-80"'. Das erhaltene Destillat wird sofort mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgesetzt; F. 112-113 .
150,5 g Cyclohexyl-hydrazin-hydrochlorid werden in 500 cm3 Äthylalkohol gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von 23 g Natrium in 400 cm3 Athylalkohol versetzt. Diese Reaktionslösung wird nun langsam unter Rühren zu einer Lösung von 122 g Athoxymethylen-malonsäure-dinitril gegeben, wobei die Temperatur bis auf etwa 45O steigt. Danach wird während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten und filtriert das ausgefallene Natriumchlorid ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man löst den Rückstand in 200 cm3 2ithyl- alkohol, filtriert und giesst die Lösung unter Rühren auf 1400 cm3 Wasser, wobei das 2-Cyclohexyl-3amino-4-cyan-pyrazol der Formel
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in Kristallen ausfällt, die bei 124-126 schmelzen.
Beispiel 4
20 g 2-Cyclopentyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden in 60 cm8 Formamid während 8 Stunden auf 200 bis 2109 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der aus der Methylenchloridlösung erhaltene Rückstand wird in 80 cm3 1n Salzsäure gelöst, mit Kohle filtriert und das Filtrat mit 2n Natronlauge auf pH 7 gestellt, worauf sich rohes l-Cyclo pentyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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vom F. 145-1460 abscheidet.
Process for the preparation of new l-substituted pyrazolo-pyrimidines
The present invention relates to a process for the preparation of pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines of the formula
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where R is a saturated hydrocarbon radical having at least 4 carbon atoms, preferably a straight or branched butyl or amyl radical or a cyclopentyl or cyclohexyl radical.
The new compounds have valuable pharmacological properties; above all they have a coronary-expanding effect. They also have central, diuretic, analgesic and anti-rheumatic effects.
The new compounds can accordingly be used as medicaments. They are also purine antimetabolites.
The process according to the invention is characterized in that one pyrazoles of the formula
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wherein X represents a nitrile or amidine group with formic acid or its reactive derivatives, e.g. B. formamide, where the latter reaction component and / or X contains an amino group.
The condensation is preferably carried out at a higher temperature, optionally in the presence of condensing agents such as in the presence of acids.
The 2-R-3-aminopyrazole-4-carboxylic acid nitriles used as starting materials can, for. B. by reacting α-cyano-α-formyl-acetic acid nitriles or their functional derivatives, such as their enol ethers, acetals or mercaptals, with hydrazines of the formula R-NH-NH2. The functional derivatives of the a-cyano-a-formyl-acetic acid nitriles are preferably enol ethers of the a-cyano-a-formyl-acetic acid nitriles such as alkoxymethylene cyanoacetic acid nitriles, e.g. B. Ethoxymethylene cyanacetic acid nitrile, for use. The condensation to the pyrazoles takes place even under mild conditions.
However, it is expedient to work at a higher temperature, optionally in the presence of condensing agents such as. B. in the presence of acids.
It is advantageous to react the reactants in the presence of a diluent such as an alcohol, toluene or chloroform. In the 3-amino-pyrazole-4-carboxonitriles obtained, the nitrile group can be converted into an amidino group in a customary manner.
The compounds with a basic character prepared according to the invention can be used to form salts with inorganic or organic acids. Examples of salt-forming acids are: hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, oxymaleic, dioxymalein - or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-oxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid;
Methanesulfonic, ethanesulfonic, oxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid.
The new pyrazolopyrimidines described above, their salts or mixtures thereof can, for. B. find use in the form of pharmaceutical preparations.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
20 g of 2-sec-butyl-3-amino-4-cyano-pyrazole are heated to 200-2200 for 8 hours with 60 cm3 of formamide under nitrogen. After cooling, the reaction solution is mixed with water, extracted with a lot of methylene chloride and the residue obtained from the evaporated methylene chloride solution is recrystallized from ether. So you get the l-sec. -Butyl-4-amino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
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from F. 130-131 ".
To prepare the hydrochloride, 3.86 g of the above base are dissolved in 15 cm3 abs. Alcohol, mixed with 7.46 cm3 of 2.7N alcoholic hydrochloric acid and then concentrated to a volume of about 10 cm3. On addition of ether, the monohydrochloride crystallizes from the F. 163-164.
The 2-sec used as the starting product. Butyl-3-amino-4-cyano-pyrazole is made as follows:
A solution of 200 g of hydrazine hydrate in 572 cm3 of 7N hydrochloric acid is mixed with 288 g of ethyl methyl ketone while stirring and while cooling with ice. It is then hydrogenated at room temperature and a pressure of 100 atm. with 2 g of platinum oxide as a catalyst. The amount of hydrogen, 89.6 liters, calculated for 4 mols, is taken up within 45 minutes. The catalyst is filtered off with suction, the filtrate is adjusted to pH 4 with 2N hydrochloric acid and the solution is concentrated in vacuo until crystallization begins. Now with 500 cm3 conc. Sodium hydroxide solution was added while cooling with ice. Solid sodium hydroxide is added until the sec-butyl hydrazine separates out as an oil. The oil is decanted, dried over sodium hydroxide and distilled.
Sec-butylhydrazine passes between 102 and 109.
122 g of ethoxymethylene malonic acid dinitrile are dissolved in 800 cm3 of ethyl alcohol and a solution of 88 g of sec-butylhydrazine in 200 cm3 of ethyl alcohol is added. It is heated to the boil for 10 hours. The ethyl alcohol is then evaporated in vacuo, a solid product precipitating out. The latter is recrystallized from ethyl alcohol and so is the 2-sec-butyl-3-amino-4-cyano-pyrazole of the formula
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obtained in crystals from F. 147-1489.
Example 2
20 g of 2-pentyl- (3 ') -3-amino-4-cyano-pyrazole are heated to 200-2200 in 60 cm3 of formamide for 8 hours. After cooling, the reaction product is mixed with water, extracted with methylene chloride and the residue obtained from the evaporated methylene chloride solution is recrystallized from ether-petroleum ether. The 1-pentyl- (33-4-amino-pyrazolo3, 4-d] pyrimidine of the formula is obtained in this way
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from F. 146-147.
To prepare the hydrochloride, 6.15 g of the above base are dissolved in 20 cm3 abs. Alcohol, adds 5.96 cm3 of 5.05N alcoholic hydrochloric acid and concentrates in vacuo. Upon addition of ether, the hydrochloride of l-pentyl- (3 ') -4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidine of F. 167-169 crystallizes from the solution.
The 2-pentyl- (3 ') 3-amino-4-cyano-pyrazole used as starting material is prepared as follows:
A solution of 200 g of hydrazine hydrate in 528 cm3 of 7.57N hydrochloric acid is mixed with 344 g of diethyl ketone while stirring and while cooling with ice. After adding 270 cm3 of ethanol, the mixture is stirred for a further 30 minutes. It is then hydrogenated at room temperature and a pressure of 130 atm. with 2 g of platinum oxide as a catalyst. The amount of hydrogen, 89.6 liters, calculated for 4 mols, is taken up within 15 minutes. The catalyst is filtered off with suction, the filtrate is adjusted to pH 4 with 2N hydrochloric acid and the solution is concentrated in vacuo until crystallization begins. Now with 500 cm3 conc. Sodium hydroxide solution was added while cooling with ice. Solid sodium hydroxide is added until the pentyl (3) hydrazine separates out as an oil.
The oil is decanted off, dried over sodium hydroxide and distilled. Pentyl (3) hydrazine passes between 102 and 109.
12.2 g of ithoxymethylene malonic acid dinitrile are dissolved in 200 cm3 of ethyl alcohol and treated with 10.1 g of pentyl (3) hydrazine. It is heated to the boil for 12 hours. The ethyl alcohol is then evaporated in vacuo, a solid product precipitating out. The latter is recrystallized from ethyl alcohol and so is the 2-pentyl- (3 ') -3-amino-4-cyanpyrazole of the formula
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obtained in crystals from F. 140-141.
Example 3
40 g of 2-cyclohexyl-3-amino-4-cyano-pyrazole are heated to 200-210 with 120 cm3 of formamide for 8 hours. After cooling, the reaction product is mixed with water and extracted with methylene chloride. 0.75N hydrochloric acid is added to the residue obtained from the methylene chloride solution, the undissolved material is filtered off and the filtrate is adjusted to pH 7 with 2N sodium hydroxide solution, the 1-cyclohexyl-4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidine being converted the formula
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from F. 186-1870.
To prepare the hydrochloride, 3.25 g of the above base are dissolved in 25 cm3 abs. Alcohol, adds 5.5 cm3 of 2.7N alcoholic hydrochloric acid and then strongly concentrates. Upon addition of ether, the hydrochloride of 1-cyclohexyl-4-amino pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine of mp 236-2380 crystallizes.
The 2-cyclohexyl-3-amino-4-cyano-pyrazole used as the starting material is prepared as follows:
A solution of 200 g of hydrazine hydrate in 572 cm 3 of 7N hydrochloric acid is mixed with 392 g of cyclohexanone while stirring and cooling with ice. It is then hydrogenated at room temperature and a pressure of 100 atm. with 2 g of platinum oxide as a catalyst. The amount of hydrogen, 89.6 liters, calculated for 4 moles, is taken up within 30 minutes. 1000 cm3 of ethyl alcohol are then added to dissolve the precipitated crystals. The catalyst is now suction filtered, the filtrate is adjusted to pH 4 and concentrated in vacuo until crystallization begins. After cooling, the precipitated crystals are filtered off, the filtrate concentrated with 500 cm3.
Sodium hydroxide solution was added while cooling with ice. Solid sodium hydroxide is added until the cyclohexylhydrazine separates out as oil. The latter distills at a pressure of 12 mm Hg at 77-80 "'. The distillate obtained is immediately converted into the hydrochloride with alcoholic hydrochloric acid; F. 112-113.
150.5 g of cyclohexyl hydrazine hydrochloride are dissolved in 500 cm3 of ethyl alcohol and a solution of 23 g of sodium in 400 cm3 of ethyl alcohol is added while cooling. This reaction solution is then slowly added, with stirring, to a solution of 122 g of ethoxymethylene malonic acid dinitrile, the temperature rising to about 450. It is then heated to boiling for 10 hours. It is allowed to cool and the precipitated sodium chloride is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
The residue is dissolved in 200 cm 3 of 2-ethyl alcohol, filtered and the solution is poured into 1400 cm 3 of water with stirring, the 2-cyclohexyl-3amino-4-cyano-pyrazole of the formula
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precipitates in crystals that melt at 124-126.
Example 4
20 g of 2-cyclopentyl-3-amino-4-cyano-pyrazole are heated to 200-2109 in 60 cm8 formamide for 8 hours. After cooling, the reaction mixture is mixed with water and extracted with methylene chloride. The residue obtained from the methylene chloride solution is dissolved in 80 cm3 of 1N hydrochloric acid, filtered with charcoal and the filtrate is adjusted to pH 7 with 2N sodium hydroxide solution, whereupon crude 1-cyclopentyl-4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidine is formed formula
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from F. 145-1460 separates.
