Verfahren zur Herstellung von 5-Allyl-5-(ss-oxypropyl)-barbitursäure Es ist bekannt, dass durch Einführung von Sub- stituenten in die Seitenketten von Barbitursäurederi- vaten, die narkotischen Eigenschaften verlorengehen.
Durch Einführen einer OH-Gruppe in einen Allyl- rest der Diallylbarbitursäure, wobei die Doppelbin dung aufgehoben wird, wird die narkotische Wirkung der Diallylbarbitursäure stark abgeschwächt, wobei aber interessanterweise der zentralsedative Effekt erhalten bleibt.
Die 5-Allyl-5-(ss-oxypropyl)-barbi- tursäure bildet sich auf folgende Weise aus der Diallyl- barbitursäure:
EMI0001.0016
Die zentralsedativen Eigenschaften der Substanz werden therapeutisch ausgenützt, indem diese Verbin dung eingesetzt wird bei Krankheiten, die durch eine diencephale überregbarkeit des Zwischenhirnes her vorgerufen werden, wie z. B. Migräne oder Cepha- lea vasomotorica.
Von ganz besonderem Interesse ist nun die anti konvulsive Eigenschaft der Verbindung, die durch folgende experimentelle Untersuchungen bestätigt wurde. Im nachfolgenden wird die 5-Allyl-5-(l-oxy- propyl)-barbitursäure kurz mit HH 184 bezeichnet.
HH 184 wurde an der etwa 100 Gramm schweren Ratte geprüft. In Vorversuchen wurde festgestellt, dass nach einer Injektion ip von 45 mg/kg Pentamethylen- tetrazol alle Tiere vom Krampf befallen wurden. Diese Dosierung bewirkte nach etwa 2 Minuten den Krampfanfall, der bis 20 Minuten dauerte, wobei 50 /o der Tiere nach 4 bis 15 Minuten starben. Bei den überlebenden Tieren zeigten sich nach dem Krampfanfall Lähmungserscheinungen, die bis zu einer Stunde andauerten.
Zur Bewertung der Behandlung wurde so vor gegangen, dass etwa 1 Stunde nach der subcutanen Applikation von 111 1184 das Pentamethylentetrazol (45 mg/kg ip) gegeben wurde. Anschliessend wurde die Krampfintensität und die Dauer der Lähmung ge messen. Das beste Bild über die antikonvulsive Wirkung wird aus der Veränderung der überlebensquote bei der DL., des Pentamethylentetrazols gewonnen.
Die Resultate mit HH 184 bei verschiedenen Do sierungen sind in der folgenden Tabelle zusammen gefasst:
EMI0002.0001
Krampfauslösung <SEP> Behandlung <SEP> Gestorben <SEP> starke <SEP> Krämpfe <SEP> Lähmungen
<tb> (durchschnittlich) <SEP> (durchschnittlich)
<tb> 45 <SEP> mg/kg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 3 <SEP> Min. <SEP> 30-60 <SEP> Min.
<tb> 45 <SEP> mg/kg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> 250 <SEP> mg/kg <SEP> HH <SEP> 184 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> Min. <SEP> 10-60 <SEP> Min.
<tb> 45 <SEP> mg/kg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> 375 <SEP> mg/kg <SEP> HH <SEP> 184 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> keine
<tb> 45 <SEP> mg/kg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> 500 <SEP> mg/kg <SEP> HH <SEP> 184 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> Leichte
<tb> Erregungszustände <I>Überlebensquote:
</I> Die krampfauslösende Dosierung wurde so ein gestellt, dass 501/o der unbehandelten Tiere am Krampfanfall starben. Die Behandlung mit 250 mg/kg HH 184 bewirkte, dass nur noch 101/9 der Tiere am Anfall starben. Bei 375 mg/kg HH 184 traten über haupt keine Todesfälle mehr auf.
Krampfzustände: Die Behandlung mit 250 mg/kg HH 184 be wirkte eine durchschnittliche Verkürzung des starken Krampfanfalles auf 1 Minute gegenüber 3 Minuten bei unbehandelten Tieren, und setzte auch die Krampfintensität wesentlich herab.
Lähmungsdauer: Die Dauer der Lähmung, die sich anschliessend an den Krampf einstellte, wurde durch die Behand lung mit 375 mg/kg HH 184 praktisch aufgehoben. Die Dosis von 500 mg/kg HH 184 erzeugte sogar anstelle der Lähmung einen kurz dauernden Erre gungszustand (motorische Unruhe). Die Lähmungs erscheinungen bei den überlebenden Kontrollen dauerten durchschnittlich 30-60 Minuten.
Die 5-Allyl-5-(ss-oxypropyl)-barbitursäure wird hergestellt durch Anlagerung von Wasser an eine Allylseitenkette der Diallylbarbitursäure. Die Anlage rung von Wasser geschieht erfindungsgemäss durch Umsetzen der Diallylbarbitursäure mit Schwefelsäure und Umsetzen des Schwefelsäureanlagerungsproduk- tes mit Wasser. Vorteilhaft für den Prozess ist die Ein haltung gewisser Temperaturbedingungen, da sonst wesentliche Anteile von Nebenprodukten entstehen. Ferner ist die vollständige Entfernung aller Schwefel säurereste wichtig.
<I>Beispiel</I> 18 kg Diallylbarbitursäure werden in ein auf 0 C abgekühltes Gemisch von 30,8 kg konz. Schwefelsäure und 1,68 kg Wasser eingetragen. Die Eintragungszeit soll 45 Minuten nicht überschreiten, und die Tem peratur beim Eintragen 25 C nicht übersteigen.
Das Reaktionsgemisch wird nun eine halbe Stunde gerührt, dann auf 45 kg Eis gegossen und anschliessend bis zur vollständigen Lösung erwärmt, wozu eine Temperatur von etwa 85 C benötigt wird. Nun kühlt man ab und lässt 24 Stunden stehen.
Das ausgefallene Rohprodukt wird gut von der wässrigen Säure abgetrennt und im Vakuum bei etwa 50 C getrocknet. Das trockene Rohprodukt wird, nun in der doppelten Menge Äthanol gelöst und mit Na triumsulfat sice. getrocknet. Die Alkohollösung wird 3 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum die Hälfte des Alkohols abdestilliert. Die konzentrierte Lösung wird in die dreifache Menge Leichtbenzin (Fraktion 80-95 C) gegossen.
Nach dem Abkühlen und mindestens 24stündigem Stehen wird das Reinprodukt vom Lösungsmittel gemisch getrennt, mit Leichtbenzin ausgewaschen und getrocknet.
Der Schmelzpunkt beträgt 158-162 C.
Anstelle des Leichtbenzins lassen sich auch andere organische Lösungsmittel verwenden, wie z. B. Benzol. Die 5-Allyl-5-(Pi-oxypropyl)-barbitursäure kann in üblichen Zubereitungen parenteral oder per os ver abfolgt werden.
Process for the preparation of 5-allyl-5- (ss-oxypropyl) barbituric acid It is known that the introduction of substituents into the side chains of barbituric acid derivatives results in the loss of the narcotic properties.
By introducing an OH group into an allyl residue of diallyl barbituric acid, the double bond being broken, the narcotic effect of diallyl barbituric acid is greatly weakened, but interestingly the central sedative effect is retained.
The 5-allyl-5- (ss-oxypropyl) -barbituric acid is formed in the following way from the diallylbarbituric acid:
EMI0001.0016
The central sedative properties of the substance are used therapeutically by this connec tion is used in diseases that are caused by a diencephalic overexcitability of the interbrain, such. B. migraine or cephalea vasomotorica.
Of particular interest is the anti-convulsive property of the compound, which has been confirmed by the following experimental investigations. In the following, 5-allyl-5- (l-oxy-propyl) -barbituric acid is referred to as HH 184 for short.
HH 184 was tested on the rat weighing approximately 100 grams. In preliminary tests it was found that after an ip injection of 45 mg / kg pentamethylene tetrazole, all animals were attacked by convulsions. This dosage caused the seizure after about 2 minutes, which lasted up to 20 minutes, with 50 / o of the animals dying after 4 to 15 minutes. The surviving animals showed signs of paralysis after the seizure, which lasted for up to an hour.
To evaluate the treatment, the procedure was that about 1 hour after the subcutaneous application of 111 1184 the pentamethylenetetrazole (45 mg / kg ip) was given. The cramp intensity and the duration of the paralysis were then measured. The best picture of the anticonvulsant effect is obtained from the change in the survival rate in DL., Pentamethylenetetrazole.
The results with HH 184 at different dosages are summarized in the following table:
EMI0002.0001
Convulsions <SEP> Treatment <SEP> Died <SEP> Severe <SEP> convulsions <SEP> Paralysis
<tb> (average) <SEP> (average)
<tb> 45 <SEP> mg / kg <SEP> pentamethylene tetrazole <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 3 <SEP> min. <SEP> 30-60 <SEP> min.
<tb> 45 <SEP> mg / kg <SEP> pentamethylene tetrazole <SEP> 250 <SEP> mg / kg <SEP> HH <SEP> 184 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> min. <SEP> 10- 60 <SEP> min.
<tb> 45 <SEP> mg / kg <SEP> Pentamethylenetetrazole <SEP> 375 <SEP> mg / kg <SEP> HH <SEP> 184 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> none
<tb> 45 <SEP> mg / kg <SEP> Pentamethylenetetrazole <SEP> 500 <SEP> mg / kg <SEP> HH <SEP> 184 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> Light
<tb> states of excitement <I> survival rate:
</I> The convulsive dosage was adjusted so that 501 / o of the untreated animals died of the convulsive attack. Treatment with 250 mg / kg HH 184 meant that only 101/9 of the animals died from the attack. At 375 mg / kg HH 184, there were no more deaths at all.
Convulsive states: The treatment with 250 mg / kg HH 184 resulted in an average shortening of the strong convulsive attack to 1 minute compared to 3 minutes in untreated animals, and also significantly reduced the intensity of the convulsions.
Duration of paralysis: The duration of the paralysis that followed the spasm was practically eliminated by treatment with 375 mg / kg HH 184. The dose of 500 mg / kg HH 184 even produced a brief state of excitement (motor restlessness) instead of paralysis. The symptoms of paralysis in the surviving controls lasted an average of 30-60 minutes.
The 5-allyl-5- (ss-oxypropyl) barbituric acid is produced by the addition of water to an allyl side chain of the diallyl barbituric acid. According to the invention, water is added by reacting the diallyl barbituric acid with sulfuric acid and reacting the sulfuric acid addition product with water. Compliance with certain temperature conditions is advantageous for the process, as otherwise significant proportions of by-products are created. Furthermore, the complete removal of all sulfuric acid residues is important.
<I> Example </I> 18 kg of diallyl barbituric acid are concentrated in a mixture of 30.8 kg cooled to 0 C. Sulfuric acid and 1.68 kg of water entered. The entry time should not exceed 45 minutes and the temperature should not exceed 25 C when entering.
The reaction mixture is then stirred for half an hour, then poured onto 45 kg of ice and then heated until completely dissolved, for which a temperature of about 85 ° C. is required. Now cool down and let stand for 24 hours.
The precipitated crude product is well separated from the aqueous acid and dried in vacuo at about 50.degree. The dry crude product is now dissolved in twice the amount of ethanol and sice with sodium sulfate. dried. The alcohol solution is refluxed for 3 hours and then half of the alcohol is distilled off in vacuo. The concentrated solution is poured into three times the amount of mineral spirits (fraction 80-95 C).
After cooling down and standing for at least 24 hours, the pure product is separated from the solvent mixture, washed out with mineral spirits and dried.
The melting point is 158-162 C.
Instead of light gasoline, other organic solvents can also be used, such as B. benzene. The 5-allyl-5- (pi-oxypropyl) -barbituric acid can be followed parenterally or per os in conventional preparations.
