Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanato-diphenylamine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanato-diphenylamine. Diese neuen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung parasitärer Helminthen.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten sind es die Helminthen, welche an den Warmblütern grosse Schäden verursachen. So zeigen zum Beispiel befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum, sondern es treten häufig Schädigungen auf, deren Folgen das Eingehen des Tieres sein kann. Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihrer Entwicklungsstadien, sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen. Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelminthischer Wirkung bekannt geworden, diese vermögen jedoch oft nicht voll zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein allzu enges Wirkungsspektrum besitzen.
In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff Helminthen Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also Würmer des Gastrointestinal Traktes, der Leber und anderer Organe.
Die neuen Isothiocyanato-diphenylamine entsprechen der Formel I:
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten:
R1 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Mercapto, Benzoyloxy, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy- oder Alkoxycarbonyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, den Rest
EMI1.2
worin A niederes Alkylen, R Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-Rest, R' einen niederen Alkyl-Rest und X Sauerstoff, Schwefel oder die -NH-Gruppe bedeuten, R2 Wasserstoff, Halogen, Isothiocyano oder einen Alkyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, mit den Bedingungen, dass ein Isothiocyanat-Rest nicht die ortho-Stellung zu Hydroxyl, Mercapto,
Carboxyl oder einer sekundären Aminogruppe einnimmt und in den Benzolkernen A und B die para-Stellung zur -NH Gruppe nur in den Fällen, in denen R1 undloder Rs von Wasserstoff verschiedene Reste darstellen, von einer Isothiocyanatogruppe eingenommen werden darf.
Unter substituierenden niederen Alkyl- und Alkenyl-Resten R1 und R3 sind in der vorstehenden Formel geradkettige oder verzweigte niedere Kohlenwasserstoff-Reste mit 1 bis 7 bzw. 2 bis 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise folgende: Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert.
Butyl-, sec. Butyl- und Pentyl-Reste, durch Methyl oder Äthyl substituierte Pentyl-Reste, sowie Alllyl-, Methallyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-Reste usw. Alkyl- und Alkenyl-Reste als Teil eines Substituenten R1 und Rs, z. B. von Alkoxy, Alkenyloxy, Alkylamino, Dialkylamino usw. weisen je 1 bis 7 bzw. 2 bis 7 Kohlenstoffatome in gerader oder 3 bis 7 Kohlenstoffatome in verzweigter Kette auf, wobei in Dialkylamino Resten und in den Resten
EMI1.3
die Summe der Kohlenstoffatome 7 nicht übersteigen soll. In Betracht kommen die im Vorangehenden aufgeführten Alkyl- und Alkenyl-Reste.
Unter Alkanoyl-Resten R1 und R3 sind beispielsweise die folgenden zu verstehen: der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Isobutyryl- und Isovaleryl-Rest. Solche niederen Alkanoyl-Reste bilden vorzugsweise auch den Acyl-Rest einer Acylaminogruppe. In einem Alkoxycarbonyl-Rest weist der Alkoxyteil höchstens 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette auf. Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen, vorzugsweise aber Chlor und Brom.
Die Isothiocyanato-diphenylamine der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Amino-diphenylamin der Formel II:
EMI2.1
in der R'- Wasserstoff, Halogen, Amino oder einen Alkyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit den Bedingungen, dass eine primäre Aminogruppe nicht die ortho-Stellung zu Hydroxyl, Mercapto, oder einer sekundären Aminogruppe einnimmt und in den Benzolkernen A und B die para Stellung zur -NH-Gruppe nur in den Fällen, in denen R1 und/oder R1 von Wasserstoff verschiedene Reste darstellen, von je einer primären Aminogruppe eingenommen werden kann,
mit Schwefelkohlenstoff in Ge- genwart einer anorganischen Base oder eines tertiären Amins in die entsprechenden dithiocarbaminsäuren Salze überführt und diese dann sulfuriert.
Bei der Herstellung von dithiocarbaminsauren Salzen werden als anorganische Basen beispielsweise die Hydroxide, Oxide und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen, sowie Ammoniumhydroxid verwendet, als tertiäre Amine beispielsweise Trialkylamine, Pyndinbasen usw. Die Dehydrosulfurierung kann oxydativ mit Metallsalzen (britisches Patent Nr. 793 802, niederländisches Patent Nr. 81 326), z. B. mit Blei-, Kupfer-, Zink- oder Eisen-III-salzen, Jod, Alkalimetallhyprochloriten oder -chloriten, vorzugsweise denen des Kaliums und Natriums (französisches Patent Nummer 1 311 855), ferner mit geeigneten Säurehalogeniden, wie Phosgen und Phosphoroxychlorid (D. Martin et al., Chem. Ber. 98, 2425 bis 2426 (1965), sowie mit elementarem Chlor und Ammoniumsulfid (DAS Nummer 1 192 189) oder Chloramin T (britisches Patent Nr. 1 024913) erfolgen.
Die neuen Isothiocyanato-diphenylamine der Formel I können mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie zum- Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage.
Zur Herstellung von quaternären Salzen können die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Isothiocyanato-diphenylamine der Formel I, in der eines der Symbole R1 und R3 oder beide eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, mit üblichen Quaternierungsmitteln, wie zum Beispiel Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, Toluolsulfonsäureestern usw. in die entsprechenden quaternären Ammonium-Salze übergeführt werden.
Ist das Anion der quaternären Salze für den tierischen Organismus toxisch, so kann es durch Umsetzung mit nichttoxischen Säuren gegen ein nichttoxi sches Anion ausgetauscht werden.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Amine können sowohl in Form der freien Basen als auch als Additionssalze mit Säuren, insbesondere Mineralsäuren verwendet werden. Als inerte, organische Lösungsmittel können im erfindungsgemässen Verfahren zum Beispiel verwendet werden: aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Ather und ätherartige Verbindungen, Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser.
Die erfindungsgemässen Isothiocyanato-diphenylamine und ihre Salze einschliesslich der quaternären Salze besitzen ausgeprägte anthelminthische Eigenschaften. Die neuen Wirkstoffe sind zur Bekämpfung parasitärer Nematoden z. B. Ascariden, Trichostrongyliden, Strongyliden, Ancylostomatiden, Cestoden: wie z. B.
Taeniiden, Anoplocephaliden, Trematoden: wie z. B.
Fascioliden bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, besonders geeignet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrathierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden.
Die neuen Isothiocyanato-diphenylamine und deren für den Organismus ungiftigen Salze, können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasel den Tieren verabreicht werden.
Zur Bereitung der oben angeführten Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine, oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln.
Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Im folgenden werden einige Versuche zur Festellung der anthelminthischen Wirksamkeit der neuen Isothiocyanato-diphenylamine der allgemeinen Formel I beschrieben.
Die bei den folgenden Versuchen als Vergleichssubstanzen mitgeprüften Verbindungen 4'-Chlor- und 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenyläther und
4'-Methyl-4-isothiocyano-diphenylsulfid (bekannt aus französischem Patent Nr. 1 481 066) riefen bei den Versuchstieren der folgenden 4 Versuche schwere Apathien mit zum Teil tödlichem Ausgang hervor. Das 4,4'-Bis-isothiocyanato-diphenylamin [bekannt aus Ann. 303, 366 (1898)] erwies sich als unwirksam.
Feststellung der anthelminthischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind
1 bis 3 Tage alte Küken wurden mit Eiern von Ascaridia galli (Spulwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Küken eingesetzt. 4 bis 5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren Wirkstoffe in je einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.
Auswertung
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls gezählt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Anzahl Ascaridia galli von 5 Hühnern
Tagesdosis während der Versuchs- . Anzahl
Wirksubstanz mg/kg dauer abgestossen bei der wurmfreier Allgemein
Körpergewicht absolute in % der Sektion Hühner zu zustand
Anzahl Gesamtzahl vorgefunden 4'-Chlor-2-carboxy-44sothiocyanato- 500 41 100 0 5 gut diphenylamin 3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 358 100 0 5 gut 4' Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 80 100 0 5 gut 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 72 100 0 5 gut 4'-tert.-Butyl-4-isothiocyanato- 500 65 100 0 5 gut diphenylamino 4--Methyl-3-isothiocyanato-diphenylamin 500 199 100 0 5 gut 4'-Hydroxy-4-isothiocyanato-diphenyl- 500 119 86 19 3 gut amin 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 37 100 0 5 gut
3-Isothiocyanato-diphenylamin 500 169 100 0 5 gut 4'-Methoxy-4-isothiocyanato- 500 86 100 0 5 gut diphenylamin 4'-Methylthio-4-isothiocyanato- 750 133 100 0 5 gut diphenylamin Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Hymenolepis nana infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und se ziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Tagesdosis Befall der Befall der
Wirkstoff mg/kg 5 Versuchstiere Kontrolltiere bei
Körpergewicht bei der Sektion der Sektion 3 '-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 0-0-0-0-0 3-3-0-0-1 4'-Methyl-44sothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 22-41-5-15-21 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0$0 28-19-16-11-13 2'-Carbomethoxy-3 -isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-00-0 9-4-3-6-5 4'-Methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 00-0-0-0 4-6-2 4 7 4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamm 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7 <RTI
ID=3.22> 3'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 0-0-0 0-0 14-3-21-9-8 4'mAcetamido-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 3-5-4-4
3,4'-Bis-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 3-5-4-4 3'-Benzoyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 3-544
4,4'-Bisisothiocyanato-diphenylamin 1000 2-2-1-3-4 9-4-3-6-5 Versuche an durch Fasciola hepatica befallenen Ratten
Weisse Laborratten werden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je 2 bis 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5.
Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird ein- mal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
Kotkontrolle auf Eiabgabe
Tagesdosis 3mal Anzahl
Wirkstoff mg/kg der Leberegel Allgemein
Körpergewicht vor der nach der nach Sektion zustand
Medikation Medikation 3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 50 positiv negativ 0-0 gut 4'-Methoxy-2-carboxy-5-isothiocyanato- 200 positiv negativ 0-0 gut diphenylamin 4'-Acetylamino-4-isothiocyanato- 50 positiv negativ 0-0 gut diphenylamin 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 200 positiv negativ 04 gut 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 50 positiv negativ 0-0 gut 2-Carboxy-5-isothiocyanato-diphenylamin 100 positiv negativ 0-041 gut 2'-Methoxyzarbonyl-3-isothiocyanato- 100 positiv negativ 0-0-0-0 gut diphenylamin
200
positiv negativ 0-0-0-0 gut
4'-Methylthio-4-isothiocyanato- 150 positiv negativ 0-0-0-0 gut diphenylamin Versuche an durch Mäuseoxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symtomlos vertragen.
Tagesdosis Befall der Befall der Kontrolltiere Wirkstoff ing/kg Verabreichungs- SVersuchshere Befall der Kontrolltiere
Körpergewicht dauer in Tagen bei der Sektion bei der Sektion
Körpergewicht 3 '-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 3 0-0-0-0-0 5/L1-7/L-20/1-0/L1-8/L1 4'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 9/Ll-25/Ll-9/L-9/L/Ll 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 2-40-3/L1 2/L 4'-tert.
Butyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 û-ûX04 2-40-3/I12/L 4-Methyl-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 040-0 240-3/L 2jL 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 12/L1-4/1-0-9-4/L 4'-Methoxy-4-isothiocyanatoaiphenylamin 750 1 0-0-0-0-0 4-7-12-10-24 2'-Carbomethoxy-3-isothiocyanato- 750 3 0-0-0-0-0 4/U4/LI-5/Ll-7/L14,Ll diphenylamin 4'-Methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 82/1-36/1-45/l-5/l-4/Ll 4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 82/1-36/1-45/1-5/1-4/L1 3'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 3 0-0-0-0-0 W0/L 2-1-1 4'-Acetamido-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-2D340
3/L1-3/1-0-8/1 3 ,4'-Diisothiocyanato-diphenylamin 750 3 û-0-û-21s0 3/L1-2/1-0-8/l
L = Anwesenheit von Altlarven
1 = Anwesenheit von Junglarven
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten Teile Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu 32 Teilen 4'-Methyl-4-aminodiphenylamin in 80 Volumteilen absolutem Ather werden bei -100 zuerst 68 Volumteile absolutes Triäthylamin und dann 9,7 Volumteile Schwefelkohlenstoff so zugetropft, dass die Innentemperatur 0 nicht übersteigt.
Nach 18stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 15,1 Volumteile Phosphoroxychlorid in 10 Volumteilen absolutem Ather zugetropft (Innentemperatur 0 bis 100, Dauer des Zutropfens: 45 Min). Anschlie ssend wird weitere 18 Stunden gerührt, die ätherische Lösung abdekantiert und der Rückstand noch 3mal mit je 100 Volumteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft und das verbliebene 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin bei 181 bis 1830/0,02 Torr destilliert. Schmelzpunkt des destillierten Produktes: 64 bis 660.
In analoger Weise zu diesem Beispiel wurden folgende Verbindungen erhalten:
Schmelzpunkt Verbindungen Schmelzpunkt
Kochpunkt 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 110-112 3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 169-1730/0,002 Torr 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 64-66 4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 87-910 4'-Hydroxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 118-1200 4'-Allyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 62-640 3'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 860 4-Methyl-3-isothiocyanato-diphenylamin 161-1630 4'-tert.
Butyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 80-820 4'-Methyl-4-nitro-3-isothiocyanato-diphenylamin 168-170 4'-Methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamin Kp.: 180-185 /0,005 Torr 4'-Acetylamino-4-isothiocyanato-diphenylamin 164-1650 4'-Acetylamino-3 -isothiocyanato-diphenylamin 152-155 2'-Carbomethoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 95-980 2'-Carboxymethoxy-3-isothiocyanato-diphenylamin 45-470 3,4'-Diisothiocyanato-diphenylamin 108-111 3 ,4'-Dichlor-2,4-bis-isothiocyanato-diphenylamin 273-2740 4'-Dimethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamin 115-1200 4'-Trimethylammonio-4-isothiocyanato-diphenyl- 186-1890 amin-jodid 3'-Trifluormethyl-4'-Chlor-4-isothiocyanato- 87-920
diphenylamin
Siedepunkt
Schmelzpunkt 4'-Brom-4-isothiocyanato-diphenylamin 111-1140 4'-Valeryl-4-isothiocyanato-diphenylamin 132-1350 4'-Cyano-4-isothiocyanato-diphenylamin 185-1860 4'-Dimethylaminäthoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 11712O0 3'-Trifluormethyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 77-790 3',4'-Dimethyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 92-930 4'-Hydroxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 118-1200 4'-Methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 55-570 4'-Methoxy-2-carboxy-5-isothiocyanato-diphenylamin 198-203 3'-Methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 63-65 4'-Methoxy-3 -isothiocyanato-diphenylamin 59-61 4'-Athyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 180-1820/0,1 Torr
2'-Carbopropoxy-3 -isothiocyanato-diphenylamin 4'-Acetoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 160-1640 4'-Diäthylaminäthoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 169-173 4'-n-Amyl-4-isothiocyanato-diphenylamin Verbindungen 4'-(1 Pentenyl)-4-isothiocyanato-diphenylamin 4'-Allylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 4'-(2"-Dimethylaminoäthyl)-4-isothiocyanato- diphenylamin 4'-(3"-Dimethylaminopropyl) -44sothiocyanato- diphenylamin 4'-Dimethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamin hydrochlorid 4'-Dimethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamin- p-toluol-sulfonat 4'-Diäthylamino-4-isothiocyanato-diphenylaminsulfat
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanato-diphenylamine der Formel I,
EMI6.1
in der <RTI
ID=6.5> R1 und R-3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Mercapto, Benzoyloxy, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy- oder Alkoxycarbonyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, den Rest
EMI6.2
worin A niederes Alkylen, R Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-Rest, R' einen niederen Alkyl-Rest und X Sauerstoff, Schwefel oder die -NH-Gruppe bedeuten, R) Wasserstoff, Halogen, Isothiocyanato oder einen Alkyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit den Bedingungen, dass ein Isothiocyanato Rest nicht die ortho-Stellung zu Hydroxyl, Mercapto, oder einer sekundären Aminogruppe einnimmt und in den Benzolkernen A und B die para-Stellung zur -NH Gruppe nur in den Fällen,
in denen R1 und/oder Rs von Wasserstoff verschiedene Reste darstellen, von einer Isothiocyanatogruppe eingenommen werden darf, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diphenylamin der Formel II:
EMI6.3
in der R' Wasserstoff, Halogen, Amino oder einen Alkyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 und R2 die unter Formel I des Anspruchs I angegebenen Bedeutungen haben, mit den Bedingungen, dass eine primäre Aminogruppe nicht die ortho Stellung zu Hydroxyl, Mercapto, oder einer sekundären Aminogruppe einnimmt und in den Benzolkernen A und B die para-Stellung zur -NH-Gruppe nur in den Fällen, in denen R1 und/oder R von Wasserstoff verschiedene Reste darstellen, von je einer Aminogruppe eingenommen werden darf,
mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines tertiären Amins in die entsprechenden dithiocarbaminsauren Salze überführt und aus diesen dann Hydrosulfid abspaltet.
Process for the production of new isothiocyanato-diphenylamines
The present invention relates to a process for the preparation of new isothiocyanato-diphenylamines. These new compounds are useful for combating parasitic helminths.
Among the endoparasites that occur in warm-blooded animals, it is the helminths that cause great damage to warm-blooded animals. Infested animals, for example, not only show slower growth, but damage often occurs, the consequences of which can be the animal's death. It is therefore of great importance to develop agents which are suitable for combating helminths and their stages of development, as well as for preventing infestation by these parasites. A number of substances with anthelmintic effects have become known, but these are often not fully satisfactory, be it that they have an insufficient effect in the tolerated doses, show undesirable side effects in therapeutically effective doses or have an overly narrow spectrum of activity.
In the present description, the term helminths is understood to mean nematodes, cestodes and trematodes, that is, worms of the gastrointestinal tract, the liver and other organs.
The new isothiocyanato-diphenylamines correspond to formula I:
EMI1.1
In this formula:
R1 and Rs independently of one another hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, mercapto, benzoyloxy, an alkyl, alkenyl, alkoxy, alkenyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkanoyl, alkanoyloxy or alkoxycarbonyl radical with at most 7 carbon atoms, the rest
EMI1.2
where A is lower alkylene, R is hydrogen or a lower alkyl radical, R 'is a lower alkyl radical and X is oxygen, sulfur or the -NH group, R2 is hydrogen, halogen, isothiocyano or an alkyl radical with at most 7 carbon atoms, with the conditions that an isothiocyanate residue is not ortho to hydroxyl, mercapto,
Carboxyl or a secondary amino group and in the benzene nuclei A and B the para position to the -NH group may only be assumed by an isothiocyanato group in those cases in which R1 and / or Rs represent radicals other than hydrogen.
Substituting lower alkyl and alkenyl radicals R1 and R3 in the above formula are to be understood as meaning straight-chain or branched lower hydrocarbon radicals with 1 to 7 or 2 to 7 carbon atoms, for example the following: methyl, ethyl, n-propyl , Isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert.
Butyl, sec. Butyl and pentyl radicals, pentyl radicals substituted by methyl or ethyl, and alllyl, methallyl, propenyl, isopropenyl, butenyl radicals, etc. Alkyl and alkenyl radicals as part of a substituent R1 and Rs, e.g. B. of alkoxy, alkenyloxy, alkylamino, dialkylamino etc. each have 1 to 7 or 2 to 7 carbon atoms in a straight chain or 3 to 7 carbon atoms in a branched chain, with dialkylamino radicals and radicals
EMI1.3
the sum of the carbon atoms should not exceed 7. The alkyl and alkenyl radicals listed above are suitable.
Alkanoyl radicals R1 and R3 are to be understood as meaning, for example, the following: the formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, isobutyryl and isovaleryl radical. Such lower alkanoyl radicals preferably also form the acyl radical of an acylamino group. In an alkoxycarbonyl radical, the alkoxy part has a maximum of 6 carbon atoms in a straight or branched chain. Halogen is to be understood as meaning fluorine, chlorine, bromine and iodine, but preferably chlorine and bromine.
The isothiocyanato-diphenylamines of the formula I are prepared according to the invention by adding an amino-diphenylamine of the formula II:
EMI2.1
in which R 'denotes hydrogen, halogen, amino or an alkyl radical with a maximum of 7 carbon atoms, R1 and R have the meanings given under formula I, with the conditions that a primary amino group is not ortho to hydroxyl, mercapto, or a secondary amino group and in the benzene nuclei A and B the para position to the -NH group can only be occupied by a primary amino group in those cases in which R1 and / or R1 represent radicals other than hydrogen,
converted with carbon disulfide in the presence of an inorganic base or a tertiary amine into the corresponding dithiocarbamic acid salts and these are then sulphurised.
In the production of dithiocarbamic acid salts, for example, the hydroxides, oxides and carbonates of alkali and alkaline earth metals, as well as ammonium hydroxide are used as inorganic bases, for example trialkylamines, pyndine bases, etc. as tertiary amines. The dehydrosulfurization can be oxidative with metal salts (British Patent No. 793 802, Dutch Patent No. 81 326), e.g. B. with lead, copper, zinc or iron (III) salts, iodine, alkali metal hyprochlorites or chlorites, preferably those of potassium and sodium (French patent number 1 311 855), also with suitable acid halides, such as phosgene and phosphorus oxychloride ( D. Martin et al., Chem. Ber. 98, 2425-2426 (1965), as well as with elemental chlorine and ammonium sulfide (DAS number 1 192 189) or chloramine T (British patent number 1 024913).
The new isothiocyanato-diphenylamines of the formula I can be converted into the corresponding salts using bases or acids which are non-toxic for the human and animal organism. Inorganic and organic acids such as, for example, hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, acetic acid, aminoacetic acid, butyric acid, lauric acid, stearic acid, oxalic acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. come into question.
For the preparation of quaternary salts, the isothiocyanato-diphenylamines of the formula I, in which one of the symbols R1 and R3 or both denotes a tertiary amino group, obtained by the process according to the invention can be added to the conventional quaternizing agents, for example alkyl halides, dialkyl sulfates, toluenesulfonic acid esters, etc. corresponding quaternary ammonium salts are converted.
If the anion of the quaternary salts is toxic to the animal organism, it can be exchanged for a non-toxic anion by reaction with non-toxic acids.
The amines used as starting materials can be used both in the form of the free bases and as addition salts with acids, in particular mineral acids. In the process according to the invention, for example, the following inert organic solvents can be used: aromatic hydrocarbons, aliphatic and aromatic halogenated hydrocarbons, ethers and ethereal compounds, water or mixtures of such solvents with water.
The isothiocyanato-diphenylamines according to the invention and their salts including the quaternary salts have pronounced anthelmintic properties. The new active ingredients are used to combat parasitic nematodes z. B. Ascariden, Trichostrongyliden, Strongyliden, Ancylostomatiden, Cestoden: such. B.
Taeniids, anoplocephalids, trematodes: such as B.
Fasciolids in domestic and farm animals, such as cattle, sheep, goats, horses, pigs, cats, dogs and poultry, are particularly suitable. They can be administered to the animals either as a single dose or repeatedly. In some cases, a protruded administration achieves a better effect or one can manage with lower total doses. The active ingredients or mixtures containing them can also be added to the feed or the drinkings.
The new isothiocyanato-diphenylamines and their salts, which are non-toxic for the organism, can be administered orally or abomasel to the animals in the form of solutions, emulsions, suspensions (drench), powders, tablets, boluses and capsules.
Customary solid carriers such as kaolin, talc, bentonite, table salt, calcium phosphate, carbohydrates, cellulose powder, cottonseed flour, carbowaxe, gelatin, or liquids such as water, if desired with the addition of surface-active substances such as ionic or nonionic, are used to prepare the application forms listed above Dispersants, as well as oils and other solvents that are harmless to the animal organism.
If the anthelmintic agents are in the form of feed concentrates, the carrier substances used are, for example, performance feed, feed grain or protein concentrates. In addition to the active ingredients, such feed concentrates can also contain additives, vitamins, antibiotics, chemotherapeutics, bacteriostatics, fungistats, coccidiostats, hormone preparations, substances with an anabolic effect or other substances that promote growth, influence the meat quality of slaughtered animals or are otherwise useful for the organism.
Some attempts to establish the anthelmintic effectiveness of the new isothiocyanato-diphenylamines of the general formula I are described below.
The compounds 4'-chloro and 4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenyl ethers and which were also tested as comparative substances in the following experiments
4'-methyl-4-isothiocyano-diphenyl sulfide (known from French patent no. 1 481 066) caused severe apathies in the animals of the following 4 experiments, some of which were fatal. The 4,4'-bis-isothiocyanato-diphenylamine [known from Ann. 303, 366 (1898)] was found to be ineffective.
Determination of the anthelmintic effects on chickens infected with Ascaridia galli
Chicks 1 to 3 days old were infected with eggs of Ascaridia galli (roundworms). Groups of 5 chicks were used per experiment. 4 to 5 weeks after infestation, the animals were administered one dose per day for 3 consecutive days. Infested chickens that were not medicated served as controls.
evaluation
The number of Ascaridia galli rejected per test group in the course of 5 days after the first administration of the active substance was determined daily and the number still found in the intestine during dissection on the 5th day of the test was also counted. The number of worm-free chickens was also determined.
Number of Ascaridia galli from 5 chickens
Daily dose during the trial. number
Active substance mg / kg permanently repelled in the worm-free general
Body weight absolute in% of the section chickens to condition
Number Total number found 4'-chloro-2-carboxy-44sothiocyanato- 500 41 100 0 5 good diphenylamine 3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 358 100 0 5 good 4 'nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 80 100 0 5 good 4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 72 100 0 5 good 4'-tert-butyl-4-isothiocyanato- 500 65 100 0 5 good diphenylamino 4-methyl-3-isothiocyanato-diphenylamine 500 199 100 0 5 good 4'-hydroxy-4-isothiocyanato-diphenyl-500 119 86 19 3 good amine 4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 37 100 0 5 good
3-Isothiocyanato-diphenylamine 500 169 100 0 5 good 4'-methoxy-4-isothiocyanato- 500 86 100 0 5 good diphenylamine 4'-methylthio-4-isothiocyanato- 750 133 100 0 5 good diphenylamine Experiments on mice infested by Hymenolepis nana
The active ingredients were administered in the form of a suspension via gastric tube to white mice that had been infected with Hymenolepis nana. 5 animals were used per experiment. The active substances were administered to each group of animals once a day for 3 consecutive days. The animals were then sacrificed and separated on the 8th day after the start of treatment.
The evaluation was carried out after dissection of the test animals by counting the tapeworms in the intestine. Untreated mice infected simultaneously and in the same way served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Daily dose infestation of the infestation
Active ingredient mg / kg 5 test animals control animals
Body weight in the section of the section 3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 0-0-0-0-0 3-3-0-0-1 4'-methyl-44sothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0- 0-0 22-41-5-15-21 4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0 $ 0 28-19-16-11-13 2'-carbomethoxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 0 -0-00-0 9-4-3-6-5 4'-methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 00-0-0-0 4-6-2 4 7 4'-methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7 <RTI
ID = 3.22> 3'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 0-0-0 0-0 14-3-21-9-8 4'mAcetamido-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0- 0 3-5-4-4
3,4'-Bis-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0-0 3-5-4-4 3'-Benzoyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0-0 3-544
4,4'-Bisisothiocyanato-diphenylamine 1000 2-2-1-3-4 9-4-3-6-5 Experiments on rats infected by Fasciola hepatica
White laboratory rats are infected with liver fluke (Fasciola hepatica). After the prepatency period has elapsed, the rats are detected by liver fluke using 3 independent faecal analyzes.
In each experiment, 2 to 4 infected rats are treated with the active ingredient, which is administered in the form of a suspension by gastric tube, once a day on 3 consecutive days. In the 3rd to 5th
Week after administration of the active ingredient, a faecal analysis is carried out once a week for the content of liver fluke eggs. At the end of the 5th week after the start of the experiment, the test animals are sacrificed and examined for any liver flukes that are still present.
Feces control for egg release
Daily dose 3 times the number
Active ingredient mg / kg of liver fluke General
Body weight before after after after section condition
Medication Medication 3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 50 positive negative 0-0 good 4'-methoxy-2-carboxy-5-isothiocyanato- 200 positive negative 0-0 good diphenylamine 4'-acetylamino-4-isothiocyanato-50 positive negative 0-0 good diphenylamine 4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 200 positive negative 04 good 4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 50 positive negative 0-0 good 2-carboxy-5-isothiocyanato-diphenylamine 100 positive negative 0-041 good 2'-methoxycarbonyl-3-isothiocyanato- 100 positive negative 0-0-0-0 good diphenylamine
200
positive negative 0-0-0-0 good
4'-methylthio-4-isothiocyanato- 150 positive negative 0-0-0-0 good diphenylamine Experiments on mice infested with mouse oxides
The active ingredients were administered in the form of a suspension by gastric tube to white mice that had been infected with mouse oxyurs. 5 animals were used per experiment. The active ingredients were administered to each group of animals once a day for 1 to 3 consecutive days. The animals were then sacrificed and dissected on the 8th day after the start of treatment.
The evaluation took place after dissection of the test animals by counting the mouse oxides in the intestine. Untreated mice infected in the same way served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Daily dose infestation of the infestation of the control animals active ingredient ing / kg administration SV Trials infestation of the control animals
Body weight duration in days at the section at the section
Body weight 3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 3 0-0-0-0-0 5 / L1-7 / L-20 / 1-0 / L1-8 / L1 4'-nitro-4-isothiocyanato- diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 9 / Ll-25 / Ll-9 / L-9 / L / Ll 4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 2-40-3 / L1 2 / L 4'-tert.
Butyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 û-ûX04 2-40-3 / I12 / L 4-methyl-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 040-0 240-3 / L 2jL 4'-chloro-4-isothiocyanato- diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 12 / L1-4 / 1-0-9-4 / L 4'-methoxy-4-isothiocyanatoaiphenylamine 750 1 0-0-0-0-0 4-7- 12-10-24 2'-carbomethoxy-3-isothiocyanato- 750 3 0-0-0-0-0 4 / U4 / LI-5 / Ll-7 / L14, Ll diphenylamine 4'-methylthio-3-isothiocyanato- diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 82 / 1-36 / 1-45 / l-5 / l-4 / Ll 4'-methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0 -0 82 / 1-36 / 1-45 / 1-5 / 1-4 / L1 3'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 3 0-0-0-0-0 W0 / L 2-1-1 4'-Acetamido-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-2D340
3 / L1-3 / 1-0-8 / 1 3, 4'-diisothiocyanato-diphenylamine 750 3 û-0-û-21s0 3 / L1-2 / 1-0-8 / l
L = presence of adult larvae
1 = presence of young larvae
The following examples serve to illustrate the process according to the invention. Unless otherwise noted, parts mean parts by weight. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
First 68 parts by volume of absolute triethylamine and then 9.7 parts by volume of carbon disulfide are added dropwise to 32 parts of 4'-methyl-4-aminodiphenylamine in 80 parts by volume of absolute ether at -100 so that the internal temperature does not exceed 0.
After stirring for 18 hours at room temperature, 15.1 parts by volume of phosphorus oxychloride in 10 parts by volume of absolute ether are added dropwise (internal temperature 0 to 100, duration of the dropping: 45 minutes). The mixture is then stirred for a further 18 hours, the ethereal solution is decanted off and the residue is extracted 3 times with 100 parts by volume of ether each time. The combined ether extracts are evaporated and the remaining 4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine is distilled at 181 to 1830 / 0.02 Torr. Melting point of the distilled product: 64 to 660.
The following compounds were obtained in a manner analogous to this example:
Melting point compounds melting point
Boiling point 4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 110-112 3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 169-1730 / 0.002 Torr 4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 64-66 4'-methylthio-4- isothiocyanato-diphenylamine 87-910 4'-hydroxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 118-1200 4'-allyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 62-640 3'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 860 4-methyl-3-isothiocyanato -diphenylamine 161-1630 4'-tert.
Butyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 80-820 4'-methyl-4-nitro-3-isothiocyanato-diphenylamine 168-170 4'-methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamine bp: 180-185 / 0.005 torr 4'-acetylamino -4-isothiocyanato-diphenylamine 164-1650 4'-acetylamino-3-isothiocyanato-diphenylamine 152-155 2'-carbomethoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 95-980 2'-carboxymethoxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 45-470 3, 4'-diisothiocyanato-diphenylamine 108-111 3, 4'-dichloro-2,4-bis-isothiocyanato-diphenylamine 273-2740 4'-dimethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamine 115-1200 4'-trimethylammonio-4-isothiocyanato- diphenyl-186-1890 amine iodide 3'-trifluoromethyl-4'-chloro-4-isothiocyanato-87-920
diphenylamine
boiling point
Melting point 4'-bromo-4-isothiocyanato-diphenylamine 111-1140 4'-valeryl-4-isothiocyanato-diphenylamine 132-1350 4'-cyano-4-isothiocyanato-diphenylamine 185-1860 4'-dimethylaminoethoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 11712O0 3'-trifluoromethyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 77-790 3 ', 4'-dimethyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 92-930 4'-hydroxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 118-1200 4'-methoxy-4- isothiocyanato-diphenylamine 55-570 4'-methoxy-2-carboxy-5-isothiocyanato-diphenylamine 198-203 3'-methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 63-65 4'-methoxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 59-61 4 '-Athyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 180-1820 / 0.1 torr
2'-Carbopropoxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 4'-Acetoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 160-1640 4'-Diethylamineethoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 169-173 4'-n-Amyl-4-isothiocyanato-diphenylamine Compounds 4 '- (1-pentenyl) -4-isothiocyanato-diphenylamine 4'-allylthio-4-isothiocyanato-diphenylamine 4' - (2 "-dimethylaminoethyl) -4-isothiocyanato-diphenylamine 4 '- (3" -dimethylaminopropyl) -44sothiocyanato-diphenylamine 4'-dimethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamine hydrochloride, 4'-dimethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamine-p-toluene sulfonate, 4'-diethylamino-4-isothiocyanato-diphenylamine sulfate
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of new isothiocyanato-diphenylamines of the formula I,
EMI6.1
in the <RTI
ID = 6.5> R1 and R-3 independently of one another hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, mercapto, benzoyloxy, an alkyl, alkenyl, alkoxy, alkenyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkylamino, dialkylamino, acylamino , Alkanoyl, alkanoyloxy or alkoxycarbonyl radical with a maximum of 7 carbon atoms, the rest
EMI6.2
where A is lower alkylene, R is hydrogen or a lower alkyl radical, R 'is a lower alkyl radical and X is oxygen, sulfur or the -NH group, R) is hydrogen, halogen, isothiocyanato or an alkyl radical having at most 7 carbon atoms mean, with the conditions that an isothiocyanato radical does not occupy the ortho position to hydroxyl, mercapto, or a secondary amino group and in the benzene nuclei A and B the para position to the -NH group only in the cases
in which R1 and / or Rs represent radicals different from hydrogen, may be taken by an isothiocyanato group, characterized in that a diphenylamine of the formula II:
EMI6.3
in which R 'denotes hydrogen, halogen, amino or an alkyl radical with a maximum of 7 carbon atoms and R1 and R2 have the meanings given under formula I of claim I, with the conditions that a primary amino group is not ortho to hydroxyl, mercapto , or a secondary amino group and in the benzene nuclei A and B the para position to the -NH group may only be occupied by an amino group in those cases in which R1 and / or R represent radicals other than hydrogen,
converted with carbon disulfide in the presence of an inorganic base or a tertiary amine into the corresponding dithiocarbamic acid salts and hydrosulfide is then split off from these.
