Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Norbornanderivaten der allgemeinen Formel
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worin R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze werden gemäss der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R4 Wasserstoff oder eine reduktiv abspaltbare Schutzgruppe und R5 eine reduktiv abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, oder in einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen reduktiv abspaltet. Eine so erhaltene Base kann in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind aus den Verbindungen (a) erhältlich, und zwar durch Einführung einer oder zweier Schutzgruppen am Stickstoff, Behandlung der so erhaltenen Verbindung mit Thionylchlorid in Äther, Hydrolyse der intermediär gebildeten Chlorverbindung, Überführung der gebildeten Methylengruppe in die Hydroxymethylgruppe und Überführung der letzteren in die Methylgruppe.
Diese Reaktionsfolge ist im folgenden Schema für denjenigen Fall illustriert, worin R4 Wasserstoff und R5 die Tosylgruppe bedeutet:
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In der ersten Stufe der obigen Reaktionsfolge wird die Verbindung (a) mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in die Verbindung (f) übergeführt, welche ihrerseits mit Thionylchlorid und anschliessende Hydrolyse der intermediär gebildeten Chlorverbindung (g) in das Toluolsulfonylamidocamphen (h) umgewandelt wird.
Diese Verbindung wird mit Diboran und anschliessend mit Wasserstoffperoxyd/Natronlauge in die Hydroxymethylverbindung (i) und diese wiederum mit Toxylchlorid in die Verbindung (i) übergeführt, von welcher dann mittels Lithiumaluminiumhydrid die Tosyloxygruppe abhydriert wird, wobei man die Verbindung (k) erhält, welche derjenigen Verbindung der Formel II entspricht, worin R4 Wasserstoff und Rs die Tosylgruppe bedeutet.
Die Tosylgruppe wird dann erfindungsgemäss abgespalten, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält, worin R1 und R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet. Die Abspaltung der Tosylgruppe kann beispielsweise mit Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen.
Als reduktiv abspaltbare Schutzgruppen R4 bzw. R5 kommen alle üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten, reduktiv abspaltbaren N-Schutzgruppen in Betracht, z. B., neben der Tosylgruppe, die Benzylgruppe, welche durch Hydrierung, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mittels Palladium/Kohle abgespalten werden kann. Diese Reaktionen finden unter den üblichen Bedingungen statt, beispielsweise in Hydroxygruppen-haltigen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen oder in wässriger Lösung. Die Temperatur ist nicht kritisch und liegt im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Erhaltene Basen können gewünschtenfalls in Säureadditionssalze übergeführt werden, und zwar mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung der Formel I kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R1 und bzw. oder R2 niederes Alkyl oder niederes Alkenyl bedeuten, verwendet werden, und zwar durch Alkylierung bzw. Alkenylierung. Diese Alkylierung bzw. Alkenylierung ?ann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung des primären Amins mit nieder-Alkylhalogeniden bzw. nieder-Alkenylhalogeniden insbesondere Chloriden und Jodiden. Eine weitere Möglichkeit der N-Alkenylierung besteht in der Umsetzung des Amins mit einem Aldehyd, z. B. Formaldehyd, und Reduktion, z. B.
mit Ameisensäure. Eine Dialkylsubstitution kann zweckmässig mit einem Dialkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat, erfolgen.
Unter niederen Alkylgruppen sind solche mit 1-7 Koh- lenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t.-Butyl, Pentyl und Hexyl. Bevorzugte niedere Alkylgruppen sind solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl. Niedere Alkenylgruppen können ebenfalls bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele hierfür sind Vinyl, Allyl, und Butenyl. Bevorzugt sind die Vinyl- und die Allylgruppe.
Die Verbindungen der Formeln I und III können in verschiedenen steroisomeren Konfigurationen auftreten. Sie können entweder der syn- oder anti-Reihe angehören, ferner können sie entweder endo- oder exo-Verbindungen sein und schliesslich können sie noch als Racemate bzw. in optisch aktiver Form auftreten. Die Stereoisomerie der Verbindungen der Formel I und II richtet sich nach der Stereoisomerie der bei ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsmaterialien. So können z. B. die Verbindungen der syn-Reihe aus den entsprechenden N-exo-Ausgangsmaterialien erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln I und III und deren Säureadditionssalze weisen eine anti-kataleptische Wirkung auf und können zur Behandlung des Parkinsonismus verwendet werden.
Die anti-kataleptische Wirkung kann nach der Methode von J. R. Boissier et al. [C. R. Soc. Biol. 158, 2025-2028 (1964)1 bestimmt werden. In diesem Test hat beispielsweise das rac-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-norbomanamin-Hydro- chlorid eine ED50 von 21 mg/kg i. p. und 50 mg/kg p. o.
(an der Ratte).
Ferner haben die erfindungsgemässen Verbindungen eine virulicide Wirkung und können somit gegen Viruserkrankungen, insbesondere gegen Influenza-Viren [z. B. gegen Influenza A2 (Asia)] venvendet werden.
Ferner weisen die erfindungsgemässen Verbindungen, wie im Barbituratpotenzierungste St festgestellt wurde, eine antidepressive Wirkung auf. Sie können somit auch als Antidepressiva Verwendung finden.
Die Tagesdosen richten sich nach den Bedürfnissen des jeweils zu behandelnden Patienten und liegen bei etwa 50 bis 300 mg, insbesondere etwa 50-200 mg.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen liegt bei etwa 300 bis etwa 700 mg [LDso (p. o.): Maus]. Beispielsweise hat das rac-2,2,3 -endo-Trimethyl-7-anti-norbornan- amin-Hydrochlorid eine LD50 (perorale Applikation an der Maus) von 700 mg/kg.
Die Verbindungen der Formeln I und III sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykol, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen, Sirupen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
35,9 g (lS)-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-p-toluolsulfonyl- amido-norbornan werden in 600 ml flüssigem Ammoniak ge Iöst und in die Lösung werden unter Rühren 13,5 g metallisches Natrium in kleinen Stücken eingetragen, worauf die Lösung eine Stunde hindurch blau bleibt. Der Überschuss an Natrium wird mit 32 g Ammoniumchlorid zerstört und nach etwa 3 Stunden ist der Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wird vorsichtig mit 300 ml Äther und 100 ml 5n Natronlauge aufgenommen. Die alkalische Lösung wird noch dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen (etwa
1500 ml) werden mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit etwas festem Kaliumhydroxyd versetzt und unter vermindertem Druck (14 mm) destilliert.
Ein Vorlauf von 0,6 g (Bad 80-120", Sdp. 30-80") wird verworfen. Die Hauptmenge von 6,9 g mit n25o = 1,4812 wird bei einer Badtemperatur von 120 bis 1300, Sdp. 85-90 , erhalten.
Die alkalische Mutterlauge wird mit Äther perforiert, der erhaltene Extrakt destilliert und der Destillationsrückstand nochmals mit Äther extrahiert. Beide Ätherphasen werden vereinigt, getrocknet und ihr Rückstand im Kugelrohr destilliert. Das erhaltene Destillat (1,4 g) wird mit der Hauptmenge vereinigt. Man verhält 8,3 g (1S)-2,2,3-endo-Trimethyl 7-anti-amino-norbornan.
Diese Base wird in 200 ml absolutem Äther gelöst und es wird bis zur vollständigen Fällung des Hydrochlorides ätherische Salzsäure unter Eiskühlung zugetropft. Nach Umkristallisation aus 100 ml Aceton und etwa 2 ml H20 erhält man 7,1 g des Hydrochlorids.
Zur Analyse wurde zweimal aus Aceton/H20 umkristallisiert.
CzoH2oNcl (189,73)
Ber.: C 63,31 H 10,63 N 7,38 Cl 18,69
Gef.: C 63,80 H 10,72 N 7,29 Cl 18,84 Zp.:ü.3000
Die Analyse ergab einen H2O-Gehalt von 2,08 %. Die angeführten Werte wurden auf die wasserfreie Verbindung zurückgerechnet.
IR (KBr): 3,38 6,65
NMR (DMSO): -NH3 8,11 (breit, mit D2O austauschbar)
H7 3,27 (s)
2 x 2CH3 0,92 (s) 0.75 (s)
3CH3 0,74 (d, JCH3,H3 = 7 Hz)
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (1S)-2,2,3endo-Trimethyl-7-anti-p-toluolsulfonylamido-norbornan kann wie folgt erhalten werden:
85 g (1R)-3-endo-Aminoisoborneol werden in 400 ml absolutem Äther suspendiert und es wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 47,5 g p-Toluolsulfochlorid langsam zugetropft. Dann wird 6 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das entstandene (1R)-3-endo-Aminoisoborneolhydrochlorid wird abfiltriert, wodurch man die Hälfte der eingesetzten Base wiedergewinnt. Es werden 47,3 g Hydrochlorid erhalten.
Zur Ätherphase tropft man unter Rühren eine Lösung von 30 ml reinem Thionylchlorid in 100 ml absolutem Äther.
Sollte vor Zugabe des Thionylchlorides Tosylamidoisobomeol aus der Ätherphase auskristallisieren, kann man geringfügig envärmen. Nach Zugabe lässt man die Ätherphase 12 Stunden stehen.
Nach 12 Stunden wird der Äther und überschüssiges Thionylchlorid ab destilliert.
Der Rückstand der Ätherphase wird in 250 ml Aceton gelöst und in der Wärme mit 80 ml Wasser versetzt. Man lässt die Lösung eine Stunde am Wasserbad stehen, dann destilliert man das Lösungsmittel ab. Man erhält ein mit Harzanteilen verunreinigtes Rohprodukt, aus dem das (1S)7-anti-p-Toluolsulfonylamidocamphen durch Extraktion mit Petroläther (40-60 ) gewonnen werden kann. Ausbeute: 54 g; Smp. 120-123 .
170 ml Borfluoridätherat werden zu einer gut gerührten und am Rückfluss kochenden Suspension von 28 g Natriumborhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran während 2 Stunden langsam zugetropft. Das entstandene Diboran wird mittels eines Stickstoffstromes in eine eiskekühlte Vorlage mit 61 g (1S)-7-anti-p-Toluolsulfonylamidocamphen in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran überführt. Auch der Inhalt dieser Vorlage wird gerührt und die Vorlage ist ausserdem mit einer mit Aceton gefüllten Waschflasche verbunden, um nicht umgesetztes Diboran zu binden. Nach 2 Stunden wird die Vorlage von der Apparatur getrennt, mit einem CaCl2- Rohr versehen und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann wird der Überschuss an Diboran durch Zugabe von Eis zerstört (heftiges Aufschäumen) und unter Eiskühlung und Rühren 270 ml 3n NaOH und 75 ml H202 (30%ig) zugetropft, anschliessend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gesamte Ansatz wird in 100 ml konz.
Salzsäure und 1000 ml Eis unter starkem Rühren eingetropft.
Der dabei ausgefallene Niederschlag wird mehrmals mit ins gesamt 1200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonat-Lösung säurefrei gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und 2 Stunden bei 70" unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man (1S)-2,2-Dimethyl-3-endo hydroxymethyl-7 -anti-p-toluolsulfonylamido-norbornan in Form eines nichtkristallinen Rückstands (62,3 g) erhält.
Analyse nach zweimaliger Umkristallisation aus Äther.
C17H25NO3S (323,45)
Ber.: C 63,13 H 7,79 N 4,33 S 9,92 Gef.: C 63,36 H 7,92 N 4,34 S 10,06 Smp. 82-88 .
IR(KBr): 2,84 3,05 8,62
NMR (CDCl3):
NH 6,23 (d, JNH,H7 = 6 Hz) mit D2O austauschbar
H7 3,49 (verdeckt) -CH2-O 3,51 (d, JOCH2, H3 = 7,5 Hz)
CH3-Ar 2,40 (s)
OH 1,83 (s, mit D2O austauschbar) 2xCH3 0,91(s) 0,77 (s)
62,3 g des nach Eindampfen des Äthylacetatextrakts erhaltenen nicht-kristallinen Rückstandes werden in 500 ml Pyridin, das frisch von Kaliumhydroxyd abdestilliert worden war, gelöst und bei 0 mit 73,5 g Tosylchlorid versetzt. Während der Ansatz 3 Tage bei 0 gehalten wird, scheiden sich lange Nadeln des Pyridinhydrochlorides aus.
Dann wird unter heftigem Rühren auf etwa 1200 ml Eis und 600 ml Äthylacetat gegossen und bis zur beständigen sauren Reaktion mit konz. Salzsäure (etwa 350 ml) versetzt. Die Äthylacetatphase wird isoliert, die saure wässrige Phase nochmals mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatphasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es ist darauf zu achten, dass die Temperatur des Ansatzes bis zur Isolierung der Äthylacetatphase nicht über 0 ansteigt.
Der Eindampfrückstand (90,1 g) wird in 60 ml Äthylacetat gelöst und in der Wärme mit 120 ml absolutem Äther versetzt. Nach 24 Stunden bei 0 können 38,6 g kristallines (1S)-2,2-Dimethyl-3-endo-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-7 anti-p-toluolsulfonylamido-norboman abfiltriert werden. Smp.
129-132".
Der Eindampfrückstand der Mutterlauge (38,0 g) wird nochmals wie oben in Pyridin tosyliert. Die Aufarbeitung liefert weitere 11,8 g Substanz mit einem Smp. von 124-130".
Zur Analyse wird zweimal aus einem Äthylacetat/Äthergemisch (1: 2) umkristallisiert.
C24H31NO5S3 (477,65)
Ber.: C 60,35 H 6,54 N 2,93 S 13,43
Gef.: C 60,23 H 6,56 N 2,86 S 13,42 Smp. 133-135
IR (KBr): 3,10 8,55 11,37 NMR (DMSO):
NH überlagert von H-aromat.
-O-CH2- 3,94 (d, JCH2,H3 = 7,5 Hz)
H7 3,15 (d, wird nach Austauschen mit D20 zu singlett)
2 x Ar-CH3 2,41 2x CH3 0,81(s) 0,69 (s)
38,6 g (1S)-2,2-Dimethyl-3-endo-(p-toluolsulfonyloxymethyl-7-anti-p-toluolsulfonylamido-norbornan werden in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 275 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird nach dem Abkühlen vorsichtig mit Wasser zerstört und das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden stehengelassen. Es wird filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand (27,5 g) bildet eine harte Masse, die in 100 ml Äthanol gelöst und in der Wärme mit 50 ml Wasser versetzt wird.
Das gebildete (1S)-2,2,3-endo-Tri methyl-7-anti-p-toluolsulfonylamido-norboman fällt zuerst polig aus, kristallisiert aber im Verlauf von 12 Stunden bei 0".
Ausbeute: 24,6 g; Smp. 108-111
Zur Analyse wird zweimal aus Äthanol/Wasser umkristal lisiert.
C17H25N02S (307,46)
Ber.: C 66,41 H 8,20 N 4,56 S 10,43
Gef.: C 66,24 H 8,18 N 4,45 S 10,04
Smp.: 110-113"
IR (KBr): 3,04 7,55 9,47
NMR (CCL):
NH S,8O(d,JNH,H7= 6Hz)
H7 3,37 (d, JNH,H7 = 6 Hz) wird bei DR auf NH oder bei Austausch von NH mit D20 zu s:
Ar-CH3 2,43 (s)
2 x 2CH3 0,88 (s) 0,73 (s)
1 x 3CH3 0,72 (d, JCH3,H3 = 7 Hz)
Beispiel 2
5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen (1S)-2,2,3-endo-Tri- methyl-7-anti-aminonorbornan werden mit 50 ml Ameisen säure und 20 ml 35 %igem Formalin 24 Stunden am Wasser bad erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 10 ml konz. HCI versetzt und im rotierenden Verdampfer einge dampft.
Der kristalline Eindampfrückstand wird in Aceton suspendiert, abfiltriert, in Wasser gelöst und durch Aceton zugabe erneut zur Kristallisation gebracht. Man erhält 6,2 g (1S)-N,N,2,2,3 -endo-Pentamethyl-7-anti-aminonorbornan-
Hydrochlorid, Smp. 276 (unter Zersetzung).
C12H23N HCI (217,78)
Ber.: C 66,18 H 11,11 N 6,44
Gef.: C 66,35 H 11,30 N 6,41
Beispiel 3
10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen (1S)-2,2,3-endo-Tri methyl-7-anti-aminonorbornan werden unter äusserer Eisküh lung in Formacetanhydrid (aus 30 ml Ameisensäure und ,45 ml Essigsäureanhydrid nach 2stündigem Stehen bei Raum temperatur) eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwi schen Äther und Sodalösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft, in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydro furan gefügt.
Nach 2stündigem Kochen am Rückfluss wird durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Wasser zersetzt, filtriert und der Rückstand des Filtrates aus ätherischer Lösung mit Äther-Salzsäure gefällt. Nach Umkristallisation aus Wasser
Aceton erhält man (1S)-N,2,2,3-endo-Tetramethyl-7-anti- aminonorbornan-Hydrochlorid (11,1 g), Smp. 320-330" (Zersetzung).
C11H22NCl (203,76)
Ber.: C 64,84 H 10,88 N 6,88 Cl 17,40
Gef.: C 65,07 H 10,90 N 6,88 Cl 17,29
Beispiel 4
5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen (1S)-2,2,3-endo-Tri methyl-7-anti-aminonorbornan werden in 15 ml Methylen chlorid mit 2,7 g Allylchlorid bei Raumtemperatur zur Reak tion gebracht. Nach 24 Stunden wird durch Ätherzugabe das
Hydrochlorid der eingesetzten Base gefällt. Es wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rück stand in Äther gelöst und mit Äther/Salzsäure gefällt. Die als Hydrochloride ausgefällten basischen Bestandteile (3,8 g) werden in 150 ml Aceton aufgekocht und heiss filtriert. Man erhält 1,3 g (1 S)-N-Allyl-2,2,3 -endo-trimethyl-7-anti-amino- norbornan-Hydrochlorid; Smp. 285 (Zersetzung).
Zur Analyse wird durch Umkristallisation aus Wasser Aceton gereinigt (unveränderter Zersetzungspunkt).
C,3H24NCI (229,79)
Ber.: C 67,94 H 10,53 N 6,10 Cl 15,43
Gef.: C 68,19 H 10,65 N 6,08 Cl 15,64
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-norbornanderivaten der allgemeinen Formel I
EMI5.1
worin R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI5.2
worin R4 Wasserstoff oder eine reduktiv abspaltbare Schutzgruppe und R5 eine reduktiv abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, oder in einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, die Schutzgruppen reduktiv abspaltet.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin R3 Wasserstoff bedeutet.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung einer nach dem Verfahren nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
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oder eines Säureadditionssalzes hiervon, worin einer der Reste R1 und R2 niederes Alkyl oder Alkenyl und der andere Wasserstoff, niederes Alkyl oder Alkenyl bedeutet, durch N-Alkylierung bzw. N-Alkenylierung des 7-Amino-norbornanderivates der Formel I.
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The present invention relates to a process for the preparation of norbornane derivatives of the general formula
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in which R3 is hydrogen or methyl, and of acid addition salts of these compounds.
The compounds of the formula I and their acid addition salts are prepared according to the present invention by converting a compound of the general formula
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in which R4 denotes hydrogen or a protective group which can be split off reductively and R5 denotes a protective group which can be split off reductively, or, in an acid addition salt of such a compound, reductively splits off the protective group or groups. A base obtained in this way can be converted into an acid addition salt.
The starting materials of the formula II can be obtained from the compounds (a) by introducing one or two protective groups on nitrogen, treating the compound thus obtained with thionyl chloride in ether, hydrolysing the chlorine compound formed as an intermediate, converting the methylene group formed into the hydroxymethyl group and converting it the latter into the methyl group.
This reaction sequence is illustrated in the following scheme for the case in which R4 is hydrogen and R5 is the tosyl group:
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In the first stage of the above reaction sequence, compound (a) is converted into compound (f) with p-toluenesulfonic acid chloride, which in turn is converted into toluenesulfonylamidocamphene (h) with thionyl chloride and subsequent hydrolysis of the intermediate chlorine compound (g).
This compound is converted with diborane and then with hydrogen peroxide / sodium hydroxide solution into the hydroxymethyl compound (i) and this in turn with toxyl chloride into the compound (i), from which the tosyloxy group is then hydrogenated off using lithium aluminum hydride, the compound (k) being obtained, which corresponds to that compound of the formula II in which R4 is hydrogen and Rs is the tosyl group.
The tosyl group is then split off according to the invention, whereby a compound of the formula I is obtained in which R1 and R2 are hydrogen and R3 is hydrogen or methyl. The tosyl group can be split off, for example, with sodium in liquid ammonia.
Suitable protective groups R4 and R5 which can be eliminated reductively are all N-protective groups which can be eliminated reductively and which are customarily used in peptide chemistry, e.g. B., in addition to the tosyl group, the benzyl group, which can be split off by hydrogenation, for example by catalytic hydrogenation using palladium / carbon. These reactions take place under the usual conditions, for example in solvents containing hydroxyl groups, such as lower alkanols, or in aqueous solution. The temperature is not critical and is generally between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Bases obtained can, if desired, be converted into acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, and with organic acids such as acetic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, oxalic acid, toluenesulfonic acid and the like.
A compound of the formula I obtained according to the invention can be used for the preparation of compounds of the formula
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in which R1 and or or R2 are lower alkyl or lower alkenyl, are used by alkylation or alkenylation. This alkylation or alkenylation can be carried out by methods known per se, for example by reacting the primary amine with lower alkyl halides or lower alkenyl halides, in particular chlorides and iodides. Another possibility of N-alkenylation is to react the amine with an aldehyde, e.g. B. formaldehyde, and reduction, e.g. B.
with formic acid. A dialkyl substitution can conveniently with a dialkyl sulfate, e.g. B. dimethyl sulfate.
Lower alkyl groups are to be understood as meaning those with 1-7 carbon atoms, for example methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl and hexyl. Preferred lower alkyl groups are those with 1-3 carbon atoms, especially methyl. Lower alkenyl groups can also contain up to 7 carbon atoms. Examples are vinyl, allyl, and butenyl. The vinyl and allyl groups are preferred.
The compounds of the formulas I and III can occur in various steroisomeric configurations. They can either belong to the syn or anti series, they can also be either endo or exo compounds and, finally, they can also occur as racemates or in optically active form. The stereoisomerism of the compounds of the formulas I and II depends on the stereoisomerism of the starting materials used in their preparation. So z. B. the compounds of the syn series can be obtained from the corresponding N-exo starting materials.
The compounds of the formulas I and III and their acid addition salts have an anti-cataleptic effect and can be used for the treatment of Parkinsonism.
The anti-cataleptic effect can be determined by the method of J. R. Boissier et al. [C. R. Soc. Biol. 158, 2025-2028 (1964) 1. In this test, for example, the rac-2,2,3-endo-trimethyl-7-anti-norbomanamine hydrochloride has an ED50 of 21 mg / kg i. p. and 50 mg / kg p. O.
(on the rat).
Furthermore, the compounds according to the invention have a virulicidal effect and can thus be used against viral diseases, in particular against influenza viruses [e.g. B. against Influenza A2 (Asia)] can be used.
Furthermore, as was found in the barbiturate potentiation St, the compounds according to the invention have an antidepressant effect. They can therefore also be used as antidepressants.
The daily doses depend on the needs of the particular patient to be treated and are around 50 to 300 mg, in particular around 50-200 mg.
The toxicity of the compounds according to the invention is about 300 to about 700 mg [LDso (p. O.): Mouse]. For example, the rac-2,2,3-endo-trimethyl-7-anti-norbornanamine hydrochloride has an LD50 (oral administration to the mouse) of 700 mg / kg.
The compounds of the formulas I and III and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which use these products in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as. B. water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycol, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules; or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions, syrups or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances.
example 1
35.9 g of (IS) -2,2,3-endo-trimethyl-7-anti-p-toluenesulfonyl-amido-norbornane are dissolved in 600 ml of liquid ammonia and 13.5 g of metallic sodium are added to the solution with stirring entered in small pieces, whereupon the solution remains blue for an hour. The excess of sodium is destroyed with 32 g of ammonium chloride and after about 3 hours the ammonia has evaporated. The residue is carefully taken up with 300 ml of ether and 100 ml of 5N sodium hydroxide solution. The alkaline solution is extracted three more times with ether. The combined ether phases (approx
1500 ml) are dried with sodium sulfate and the ether is distilled off. A little solid potassium hydroxide is added to the residue and the mixture is distilled under reduced pressure (14 mm).
A first run of 0.6 g (bath 80-120 ", boiling point 30-80") is discarded. The main amount of 6.9 g with n25o = 1.4812 is obtained at a bath temperature of 120 to 1300, bp 85-90.
The alkaline mother liquor is perforated with ether, the extract obtained is distilled and the distillation residue is extracted again with ether. Both ether phases are combined, dried and their residue is distilled in a bulb tube. The distillate obtained (1.4 g) is combined with the majority. 8.3 g of (1S) -2,2,3-endo-trimethyl 7-anti-amino-norbornane are used.
This base is dissolved in 200 ml of absolute ether and, until the hydrochloride has completely precipitated, ethereal hydrochloric acid is added dropwise while cooling with ice. After recrystallization from 100 ml of acetone and about 2 ml of H 2 O, 7.1 g of the hydrochloride are obtained.
For analysis, it was recrystallized twice from acetone / H2O.
CzoH2oNcl (189.73)
Calcd .: C 63.31 H 10.63 N 7.38 Cl 18.69
Found: C 63.80 H 10.72 N 7.29 Cl 18.84 BP: over 3000
The analysis showed an H2O content of 2.08%. The values given were calculated back to the anhydrous compound.
IR (KBr): 3.38 6.65
NMR (DMSO): -NH3 8.11 (broad, exchangeable with D2O)
H7 3.27 (s)
2 x 2CH3 0.92 (s) 0.75 (s)
3CH3 0.74 (d, JCH3, H3 = 7 Hz)
The (1S) -2,2,3endo-trimethyl-7-anti-p-toluenesulfonylamido-norbornane used here as starting material can be obtained as follows:
85 g of (1R) -3-endo-aminoisoborneol are suspended in 400 ml of absolute ether and a solution of 47.5 g of p-toluenesulfonyl chloride is slowly added dropwise with vigorous stirring. Stirring is then continued for 6 hours at room temperature. The (1R) -3-endo-aminoisoborneol hydrochloride formed is filtered off, whereby half of the base used is recovered. 47.3 g of hydrochloride are obtained.
A solution of 30 ml of pure thionyl chloride in 100 ml of absolute ether is added dropwise to the ether phase while stirring.
If tosylamidoisobomeol should crystallize out of the ether phase before the addition of the thionyl chloride, you can warm it up slightly. After the addition, the ether phase is left to stand for 12 hours.
After 12 hours the ether and excess thionyl chloride are distilled off.
The residue of the ether phase is dissolved in 250 ml of acetone and treated with 80 ml of water while warm. The solution is left to stand on a water bath for one hour, then the solvent is distilled off. A crude product contaminated with resin components is obtained, from which the (1S) 7-anti-p-toluenesulfonylamidocamphene can be obtained by extraction with petroleum ether (40-60). Yield: 54 g; M.p. 120-123.
170 ml of boron fluoride etherate are slowly added dropwise over 2 hours to a well stirred and refluxing suspension of 28 g of sodium borohydride in 200 ml of absolute tetrahydrofuran. The diborane formed is transferred by means of a stream of nitrogen into an ice-cooled receiver containing 61 g of (1S) -7-anti-p-toluenesulfonylamidocamphene in 250 ml of absolute tetrahydrofuran. The content of this template is also stirred and the template is also connected to a washing bottle filled with acetone in order to bind unreacted diborane. After 2 hours the receiver is separated from the apparatus, fitted with a CaCl2 tube and left to stand for 12 hours at room temperature.
The excess diborane is then destroyed by adding ice (vigorous foaming) and 270 ml of 3N NaOH and 75 ml of H 2 O 2 (30%) are added dropwise while cooling with ice and stirring, followed by stirring for 5 hours at room temperature. The entire batch is concentrated in 100 ml.
Hydrochloric acid and 1000 ml of ice were added dropwise with vigorous stirring.
The resulting precipitate is extracted several times with a total of 1200 ml of ethyl acetate. The extract is washed acid-free with sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate and evaporated for 2 hours at 70 "under reduced pressure, (1S) -2,2-dimethyl-3-endohydroxymethyl-7-anti-p-toluenesulfonylamido-norbornane as a non-crystalline residue (62.3 g).
Analysis after two recrystallization from ether.
C17H25NO3S (323.45)
Calc .: C 63.13 H 7.79 N 4.33 S 9.92 Found: C 63.36 H 7.92 N 4.34 S 10.06 m.p. 82-88.
IR (KBr): 2.84 3.05 8.62
NMR (CDCl3):
NH 6.23 (d, JNH, H7 = 6 Hz) can be exchanged with D2O
H7 3.49 (covered) -CH2-O 3.51 (d, JOCH2, H3 = 7.5 Hz)
CH3-Ar 2.40 (s)
OH 1.83 (s, exchangeable with D2O) 2xCH3 0.91 (s) 0.77 (s)
62.3 g of the non-crystalline residue obtained after evaporation of the ethyl acetate extract are dissolved in 500 ml of pyridine, which had been freshly distilled off from potassium hydroxide, and 73.5 g of tosyl chloride are added at 0. While the batch is kept at 0 for 3 days, long needles of the pyridine hydrochloride are separated out.
It is then poured onto about 1200 ml of ice and 600 ml of ethyl acetate, with vigorous stirring, and concentrated with conc. Hydrochloric acid (about 350 ml) was added. The ethyl acetate phase is isolated and the acidic aqueous phase is extracted again with 200 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are washed twice with water, dried with sodium sulfate and evaporated. It must be ensured that the temperature of the batch does not rise above 0 until the ethyl acetate phase is isolated.
The residue from evaporation (90.1 g) is dissolved in 60 ml of ethyl acetate and 120 ml of absolute ether are added while hot. After 24 hours at 0, 38.6 g of crystalline (1S) -2,2-dimethyl-3-endo- (p-toluenesulfonyloxymethyl) -7 anti-p-toluenesulfonylamido-norbomane can be filtered off. M.p.
129-132 ".
The residue from evaporation of the mother liquor (38.0 g) is tosylated again in pyridine as above. Work-up yields a further 11.8 g of substance with a melting point of 124-130 ".
For analysis, it is recrystallized twice from an ethyl acetate / ether mixture (1: 2).
C24H31NO5S3 (477.65)
Calc .: C 60.35 H 6.54 N 2.93 S 13.43
Found: C 60.23 H 6.56 N 2.86 S 13.42 m.p. 133-135
IR (KBr): 3.10 8.55 11.37 NMR (DMSO):
NH superimposed by H-aromat.
-O-CH2- 3.94 (d, JCH2, H3 = 7.5 Hz)
H7 3.15 (d, becomes singlet after swapping with D20)
2 x Ar-CH3 2.41 2x CH3 0.81 (s) 0.69 (s)
38.6 g of (1S) -2,2-dimethyl-3-endo- (p-toluenesulfonyloxymethyl-7-anti-p-toluenesulfonylamido-norbornane are dissolved in 125 ml of absolute tetrahydrofuran and, with stirring, to form a suspension of 6 g of lithium aluminum hydride in 275 ml of absolute tetrahydrofuran are added dropwise. When the addition is complete, the mixture is refluxed for 5 hours. After cooling, excess lithium aluminum hydride is carefully destroyed with water and the reaction mixture is left to stand for 12 hours. It is filtered and the solvent is drawn off. The residue (27.5 g) forms a hard mass which is dissolved in 100 ml of ethanol and treated with 50 ml of water while warm.
The (1S) -2,2,3-endo-tri-methyl-7-anti-p-toluenesulfonylamido-norbomane formed initially precipitated in poles, but crystallized in the course of 12 hours at 0 ".
Yield: 24.6 g; 108-111
For analysis, it is recrystallized twice from ethanol / water.
C17H25N02S (307.46)
Calc .: C 66.41 H 8.20 N 4.56 S 10.43
Found: C 66.24 H 8.18 N 4.45 S 10.04
M.p .: 110-113 "
IR (KBr): 3.04 7.55 9.47
NMR (CCL):
NH S, 8O (d, JNH, H7 = 6Hz)
H7 3.37 (d, JNH, H7 = 6 Hz) becomes s with DR to NH or when replacing NH with D20:
Ar-CH3 2.43 (s)
2 x 2CH3 0.88 (s) 0.73 (s)
1 x 3CH3 0.72 (d, JCH3, H3 = 7 Hz)
Example 2
5 g of the (1S) -2,2,3-endo-trimethyl-7-anti-aminonorbornane obtained according to Example 1 are heated in a water bath with 50 ml of formic acid and 20 ml of 35% formalin for 24 hours. The cooled reaction mixture is concentrated with 10 ml. HCI added and evaporated in the rotating evaporator.
The crystalline evaporation residue is suspended in acetone, filtered off, dissolved in water and made to crystallize again by adding acetone. 6.2 g of (1S) -N, N, 2,2,3 -endo-pentamethyl-7-anti-aminonorbornan-
Hydrochloride, m.p. 276 (with decomposition).
C12H23N HCI (217.78)
Calc .: C 66.18 H 11.11 N 6.44
Found: C 66.35 H 11.30 N 6.41
Example 3
10 g of the (1S) -2,2,3-endo-tri-methyl-7-anti-aminonorbornane obtained according to Example 1 are under external ice cooling in formacetic anhydride (from 30 ml of formic acid and 45 ml of acetic anhydride after standing for 2 hours at room temperature ) entered. When the addition is complete, the
The reaction mixture was brought to room temperature and evaporated under reduced pressure. The residue is distributed between ether and soda solution. The organic phase is dried, evaporated, dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and added to 3 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of tetrahydrofuran.
After boiling under reflux for 2 hours, the mixture is decomposed by the dropwise addition of 20 ml of water, filtered and the residue of the filtrate is precipitated from ethereal solution with ether-hydrochloric acid. After recrystallization from water
Acetone gives (1S) -N, 2,2,3-endo-tetramethyl-7-anti-aminonorbornane hydrochloride (11.1 g), melting point 320-330 ″ (decomposition).
C11H22NCl (203.76)
Calc .: C 64.84 H 10.88 N 6.88 Cl 17.40
Found: C 65.07 H 10.90 N 6.88 Cl 17.29
Example 4
5 g of the (1S) -2,2,3-endo-tri-methyl-7-anti-aminonorbornane obtained according to Example 1 are reacted in 15 ml of methylene chloride with 2.7 g of allyl chloride at room temperature. After 24 hours, the addition of ether becomes the
The hydrochloride of the base used is precipitated. It is filtered, the filtrate evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in ether and precipitated with ether / hydrochloric acid. The basic constituents (3.8 g) precipitated as hydrochlorides are boiled in 150 ml of acetone and filtered while hot. 1.3 g of (1 S) -N-allyl-2,2,3-endo-trimethyl-7-anti-aminonorbornane hydrochloride are obtained; M.p. 285 (decomposition).
For analysis, acetone is purified by recrystallization from water (unchanged decomposition point).
C, 3H24NCI (229.79)
Calc .: C 67.94 H 10.53 N 6.10 Cl 15.43
Found: C 68.19 H 10.65 N 6.08 Cl 15.64
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of 7-amino-norbornane derivatives of the general formula I.
EMI5.1
wherein R3 is hydrogen or methyl, and of acid addition salts thereof, characterized in that in a compound of the general formula II
EMI5.2
in which R4 denotes hydrogen or a reductively removable protective group and R5 denotes a reductively removable protective group, or in an acid addition salt of such a compound which reductively removes the protective groups.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that a base obtained is converted into an acid addition salt.
2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a starting material of the formula II is used in which R3 is hydrogen.
PATENT CLAIM II
Use of a compound of formula I obtained by the process according to claim I for the preparation of a compound of formula III
EMI5.3
or an acid addition salt thereof, in which one of the radicals R1 and R2 is lower alkyl or alkenyl and the other is hydrogen, lower alkyl or alkenyl, by N-alkylation or N-alkenylation of the 7-amino-norbornane derivative of the formula I.
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