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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Amino-2-oxo-4-sulfonylthio- 1 -azetidinyl) -3 -methylen-buttersäure-Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R1a Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe RtA darstellt, und R,b für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R1" a und Rlb zusammen eine bivalente Aminoschutz- gruppe darstellen, R2A für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und Y eine mit dem Schwefelatom an die Thiogruppe 5 gebundene Gruppe der Formel S02-R5 bedeutet, worin R5 einen gegebenenfalls substituierten, aliphatischen, cycloaliphatischen,
araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R1a, Rob und R2A die obige Bedeutung haben, mit einem Sulfonylcyanid der Formel N=-CSO2-R5, worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Phenyl, p-Tolyl, p-Methoxyphenyl oder p-Nitrophenyl ist.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Halogenanionen liefernden Verbindungen, wie z. B. quartären Ammonium halogeniden, durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines gegebenenfalls durch Phenyl mono- oder polysubstituierten Tetraniederalkylammoniumhalogenids, wie Tetraäthyl- oder Benzyl-tri äthylammoniumchlorid oder bromid, durchführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxy acetamido-2-oxoazetidin- 1 -yl]-3-methylen-buttersäure-p-ni- trobenzylester herstellt.
Gegenstand des Hauptpatents Nr. 602 634 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Amino-2-oxo-4-sulfonylthio1-azetidinyi)-3-methylen-buttersäure-Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin R1" Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1A darstellt, und R1b für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Rla und Rlb zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2A für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und Y eine mit dem Schwefelatom an die Thiogruppe 8- gebundene Gruppe der Formel -S02-R5 oder eine Gruppe SSO2-Rs bedeutet, worin R5 einen gegebenenfalls substituierten, aliphatischen, cycloaliphatischen,
araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.4
worin R1a, R1b und R2A die obige Bedeutung haben, mit einer Sulfinsäure der Formel HSO2-Rs oder einer Thiosulfonsäure der Formel H-SS02-R5 umsetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von den 3-Methylen-buttersäurederivaten der Formel (IV). Man geht dabei von den im Hauptpatent Nr. 602 634 genannten Ausgangsstoffen der Formel (III) aus.
Es wurde die überraschende Feststellung gemacht, dass man die oben genannten 3-Methylen-buttersäurederivate der Formel (IV), worin R1a, R1b und R2A die obigen Bedeutungen haben und Y eine Gruppe -SO2-Rs darstellt, worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat, herstellen kann, indem man eine Verbindung der Formel (III), worin R1a, Rjb und R2A die obigen Bedeutungen haben, mit einem Sulfonylcyanid der Formel N=-CSO2-R5, worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Reaktion mit dem Sulfonylcyanid der Formel N=-CSO2-R5 wird durch Zusatz von Halogenanionen liefernden Verbindungen beschleunigt. Geeignete Halogenanionen liefernde Verbindungen sind beispielsweise quartäre Ammoniumhalogenide, insbesondere -chloride und -bromide, wie gegebenenfalls an den Niederalkylgruppen substituierte, z. B.
durch Aryl, wie Phenyl, mono- oder polysubstituierte Tetraniederalkylammoniumhalogenide, wie Tetraäthyl- oder Ben
zyl-triäthylammoniumchlorid oder -bromid. Die Halogenanionen liefernden Verbindungen werden in Mengen von etwa 1 bis etwa 50 Molprozenten, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 5 Molprozenten, zugefügt. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise einem gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder Chlorbenzol, einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Alkohol, wie Niederalkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Cyclohexanol oder Phenol, einer Polyhydroxyverbindung, z. B. einem Polyhydroxyalkan, wie Dihydroxyniederalkan, z.
B. Äthylen- oder Propylenglykol, einem niederen Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Di äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem niederen Carbonsäureamid, wie Dimethylform- oder Dimethylacetamid, einem niederen Dialkylsulfoxid, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen oder Mischungen davon.
Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder bevorzugt bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Eine Aminoschutzgruppe R1A ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner ne Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest R,b stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine durch die Reste R1" und R1b zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z. B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist.
Die Reste Rta und R1b können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel < (=O)-R2A ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2A kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Sinyloxyrest, sowie eine durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 1 8 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, substituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer -C(=O)*Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist beispielsweise Halogen, wie Chlor, oder ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters, darstellt.
Ein mit einer -C(=O)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Koh- lenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.
B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der For mel-C(=O)-R2A können eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben die gleichen Bedeutungen, wie in Hauptpatent Nr. 602 634 angegeben wurde.
In der Gruppe -SO2-Rs ist R5 ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen. Geeignete Gruppen R5 sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, monooder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl oder Butylgruppen, Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppen, oder Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro,
mono- oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenylgruppen, beispielsweise Phenyl-, o-, moder bevorzugt p-Tolyl-, o-, m- oder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Phenoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl.
In einer Verbindung der Formel (IV) steht R2A vorzugsweise für eine, mit der -C(=O)-Gruppierung eine, insbeson dere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2A in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2A ist z. B insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z. B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4' Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxyoder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy oder auch Halogen, z. B. Chlor. Vorzugsweise bedeuten in einer Verbindung der Formel (IV) der Rest R1" eine Aminoschutzgruppe R1 A, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z. B.
Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z. B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z. B. durch die obgenannten Äther- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschützt sein können, und Rlb Wasserstoff.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel (IV) kann eine Gruppe Rja, Rlb oder R2A in eine andere Gruppe R1a, Rtb oder R2A übergeführt werden, wobei analoge Reaktionen angewendet werden können, wie im Hauptpatent Nr. 602 634 angegeben ist.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (IV) sind wertvolle Zwischenprodukte, die beispielsweise, wie im Hauptpatent angegeben, in die pharmakologisch wertvollen 7ss-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel (IA), bzw. in die sich ebenfalls als Zwischenprodukte eignenden entsprechenden 7ss-Amino-2cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel (IB) übergeführt werden können.
Die Erfindung betriffl in erster Linie Verbindungen der Formel (IV), geeignet zur Herstellung von 3-Cephem-Verbindungen der Formel (IA), worin R1" Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
EMI3.1
worin Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl, z. B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B. tert. Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl z. B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z. B. 4 Aminopyridinium, Furyl, z. B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z. B. 4 Isothiazolyl, oder Tetrazolyl, z.
B. 1-Tetrazolyl, oder auch 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert. -Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioamino, z. B. 2-Nitro- phenylthioamino, Arylsulfonylamino, z.
B. 4-Methylphenylsulfonylamino, oder 1 -Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden- amino, z. B. 1-Äthoxycarbonyl-2-propylidenamino, Carboxy oder in Salz-, z. B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z. B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, Sulfo oder in Salz-, z. B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Sulfo, sowie geschütztes Sulfo, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder 0 Niederalkylphosphono oder O,O'-Diniederalkylphosphono, z. B.
O-Methylphosphono oder O,O'-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino, bzw.
als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und Rb von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, Rtb Wasserstoff bedeutet, R2 in erster Linie für Hydroxy, ferner für Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert. Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B.
durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, ferner Niederalkanoyl, z. B. Acetyl oder Propionyl, oder Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, bedeutet, sowie die 1-Oxyde von solchen 3-Cephem-Verbindungen der Formel (IA), ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel (IB), oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z. B.
Natrium-, oder Erdalkalimetall, z. B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R2 für Hydroxy steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R2 für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel (B) eine freie Aminogruppe enthalten.
In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel (IV) bzw. in 3-Cephem-Verbindungen der Formel (IA), ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel (IB), sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen, R1" für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel (B), worin Ra Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z. B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, 4 Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und Rb Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert. Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.
B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jod äthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jod äthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, der Phthaloylamino, bzw.
als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra Phenyl oder Hydroxy-phenyl ist, R,b stellt Wasserstoff dar, R2 bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere apolyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder p-Nitrobenzyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel (IV), geeignet zur Herstellung von 7ss-(D-a-Aminoa -Ra-acetylamino)-3 -niederalkoxy-3 -cephem-4-carbonsäuren, worin Ra für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z. B. Äthoxy oder n Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und der inneren Salze davon, und vor allem der 3-Methoxy-7ss-(D-a phenyl-glycylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure und deren innerem Salz; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese Verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakte rien bei geringer Toxizität auf.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 cvi) Eine Mischung von 250 mg (0,5 mM) 6-Phenoxy acetamidopenicillansäure-p-nitrobenzylester- 1ss -oxid, 110 mg (0,61 mM) p-Toluolsulphonylcyanid und 5 mg (0,022 mM) Benzyl-triäthylammoniumchlorid in 2 ml trockenem, peroxidfreiem Dioxan wird unter Argon 4,5 Stunden bei 110 C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende gelbe Öl an säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Elution mit 30% Äthylacetat in Toluol ergibt den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio) -3 -phenoxyacetamido-2 oxoazetidin- 1 -yll-3 -methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.
Beispiel 2 cvii) Eine Mischung von 110 mg (0,61 mM) p-Toluolsulphonylcyanid und 4,5 mg (0,021 mM) Tetraäthylammoniumbromid in 1 ml reinem Dioxan wird bei 110 C unter Argon für 30 Minuten gerührt. Hierauf wird eine Suspension von 250 mg (0,5 mM) 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure-p-ni trobenzylester-1ss-oxid in 1 ml Dioxan zugefügt und die resultierende Lösung 4 Stunden bei 110 C unter Argon gerührt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das Rohprodukt in Äthylacetat gelöst und mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalziösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und ergibt rohen 2-[4-(p-Toluolsulfo- nylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl]-3-me- thylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.
di) Der erhaltene rohe 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl]-3 -methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester wird in 20 ml Methylacetat gelöst und bei -70" C ozonisiert, bis nach Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Hierauf wird ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet und diese auf 0-5" C erwärmt. Man fügt eine Lösung von 300 mg Na triumbisulfit in 5 ml Wasser hinzu und rührt etwa 5 Minuten, bis mit Kaliumjodid-Stärke-Papier kein Ozonid mehr nach weisbar ist. Die Mischung wird mit Äthylacetat verdünnt, die wässrige Phase separiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird in 3 ml Methylenchlorid gelöst und 15 ml Toluol zugefügt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und gibt den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- azetidin- 1-ylj-3 -hydroxycrotonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 159-160 C.
e) Eine Lösung von 1,93 g 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidim- 1 -yl]-3 -oxobuttersäure-pnitrobenzylester (3,0 mM) in 15 ml trockenem Chloroform .wird auf 0 C abgekühlt und im Verlaufe von 10 Minuten mit 6 ml einer ätherischen Diazomethanlösung (0,75 molar, entsprechend 1,5 Äquivalenten) versetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden bei 0 C gerührt, überschüssiges Diazomethan mit einem Stickstoffstrom entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird durch Filtration über Woelm-Silicagel (Aktivität III, 40fache Menge) mit Benzol/Essigester 5: 1 gereinigt. Das nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene farblose Öl kristallisiert beim Stehen.
Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid Äther wird ein Isomerengemisch, bestehend aus dem 2-[4 (p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1yl]-3-methoxycrotonsäure-p-nitrobenzylester und dem ent sprechenden Isocrotonsäureester im Verhältnis von ungefähr 4:1, erhalten. Schmelzpunkt des Gemisches 155-156,5 C.
Zur Lösung von 133 mg (0,2 mM) eines Isomerengemisches bestehend aus 2- [4-(p-Toluolsulfonylthio)-3 -phenoxy acetamido-2-oxoazetidin- 1 -ylj-3 -methoxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester im Verhältnis von ungefähr 4:1 in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran wird innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 60 jtl (2 Äquivalente) 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en in
1 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während 40 Minuten wird mit 20 ml Benzol verdünnt, im Eisbad abgekühlt und 10 Minuten mit 10 ml einer 10%gen Citronensäurelösung gerührt. Die organische
Schicht wird abgetrennt, der Reihe nach mit gesättigter Koch salzlösung, 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalz lösung gewaschen.
Die über Magnesiumsulfat getrocknete Lö sung wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene gelbe Öl durch Chromatographie-Filtration an 4 g säuregewaschenem Silicagel (2 kg Silicagel dreimal mit je 2 1 konzentrierter Salz säure 10 Minuten rühren, abdekantieren, mit destilliertem Wasser neutralwaschen, mit Methanol nachwaschen und 60
Stunden bei 1200 C aktivieren) mit Benzol/Essigester 5: 1 als Eluiermittel gereinigt. Die das Isomerengemisch enthalten den Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt.
Man erhält ein halbfestes Isomerengemisch, bestehend aus dem 7,B -Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3 -em-4-carbonsäurep-nitrobenzylester und dem 7ss -Phenoxyacetamido-3 -meth- oxy-ceph-2-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester im Verhält nis von etwa 1:3, das an Woelm Silicagel (Aktivität III) mit Benzol/Äthylacetat 5:1 in die beiden Isomeren getrennt werden kann. Der schneller laufende 7ss-Phenoxyacetamido 3-methoxy-ceph-2-em:4-carbonsäure-p-nitrobenzylester wird aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert und hat den Schmelzpunkt 129-131,5 C. Der langsamer laufende 7ss Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-p- nitrobenzylester hat den Schmelzpunkt 140,5-142 C (aus Methylenchlorid/Äther).
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of 2- (3-amino-2-oxo-4-sulfonylthio-1-azetidinyl) -3 -methylene-butyric acid compounds of the formula
EMI1.1
where R1a represents hydrogen or an amino protective group RtA, and R, b represents hydrogen or an acyl group Ac, or R1 "a and Rlb together represent a divalent amino protective group, R2A represents a, together with the carbonyl group -C (= O) - a protected carboxyl group-forming radical, and Y denotes a group of the formula S02-R5 bonded with the sulfur atom to the thio group 5, in which R5 is an optionally substituted, aliphatic, cycloaliphatic,
represents araliphatic or aromatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, and their salts, characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
in which R1a, Rob and R2A have the above meaning, reacted with a sulfonyl cyanide of the formula N = -CSO2-R5, in which R5 has the meaning given above.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that R5 is phenyl, p-tolyl, p-methoxyphenyl or p-nitrophenyl.
2. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out in the presence of halogen anions supplying compounds such. B. quaternary ammonium halides.
3. Process according to claim, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a tetra-lower alkylammonium halide, optionally mono- or polysubstituted by phenyl, such as tetraethyl- or benzyl-tri äthylammoniumchlorid or bromide.
4. The method according to claim, characterized in that the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxy acetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -3-methylene-butyric acid p-nitrobenzyl ester is prepared.
The subject of the main patent no. 602 634 is a process for the preparation of 2- (3-amino-2-oxo-4-sulfonylthio1-azetidinyi) -3-methylene-butyric acid compounds of the formula
EMI1.3
where R1 "represents hydrogen or an amino protective group R1A, and R1b represents hydrogen or an acyl group Ac, or Rla and Rlb together represent a divalent amino protective group, R2A represents a radical which together with the carbonyl group -C (= O) - forms a protected carboxyl group and Y denotes a group of the formula -S02-R5 bonded to the thio group 8- by the sulfur atom or a group SSO2-Rs, in which R5 denotes an optionally substituted, aliphatic, cycloaliphatic,
represents araliphatic or aromatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, and their salts, characterized in that a compound of the formula
EMI1.4
wherein R1a, R1b and R2A have the above meaning, with a sulfinic acid of the formula HSO2-Rs or a thiosulfonic acid of the formula H-SS02-R5.
The present invention relates to a further development of the process for the preparation of the 3-methylenebutyric acid derivatives of the formula (IV). The starting materials of the formula (III) mentioned in main patent no. 602 634 are used as a starting point.
The surprising discovery was made that the abovementioned 3-methylenebutyric acid derivatives of the formula (IV) in which R1a, R1b and R2A have the above meanings and Y is a group -SO2-Rs in which R5 has the meaning given above can be prepared by reacting a compound of the formula (III) in which R1a, Rjb and R2A have the above meanings with a sulfonyl cyanide of the formula N = -CSO2-R5, in which R5 has the meaning given above.
The reaction with the sulfonyl cyanide of the formula N = -CSO2-R5 is accelerated by adding compounds which produce halogen anions. Suitable compounds which provide halogen anions are, for example, quaternary ammonium halides, in particular chlorides and bromides, such as those optionally substituted on the lower alkyl groups, e.g. B.
by aryl, such as phenyl, mono- or polysubstituted tetra-lower alkylammonium halides, such as tetraethyl or Ben
zyl-triethylammonium chloride or bromide. The halogen anion-donating compounds are added in amounts of from about 1 to about 50 mol percent, preferably from about 2 to about 5 mol percent. The reaction takes place in an inert solvent or solvent mixture, for example an optionally halogenated, such as chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform or chlorobenzene, an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic alcohol, such as lower alkanol, e.g. B. methanol, ethanol, cyclohexanol or phenol, a polyhydroxy compound, e.g. B. a polyhydroxyalkane, such as dihydroxy lower alkane, e.g.
B. ethylene or propylene glycol, a lower ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, an ethereal solvent such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, a lower carboxamide such as dimethylform or dimethylacetamide, a lower dialkyl sulfoxide such as dimethyl sulfoxide and the like, or mixtures thereof.
The reaction is carried out at room temperature or preferably at an elevated temperature, e.g. B. at the boiling point of the solvent used, if desired in an inert gas, such as nitrogen atmosphere.
An amino protective group R1A is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, also a triarylmethyl group, in particular the trityl group, and an organic silyl group and an organic stannyl group. A group Ac, which can also stand for a radical R, b, primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid (including formic acid), as well as the acyl radical of a carbonic acid half-derivative.
A divalent amino protective group formed by the radicals R1 ″ and R1b together is in particular the divalent acyl radical of an organic dicarboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl radical of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, and also the acyl radical of a preferably substituted in a position , for example a-aminoacetic acid containing an aromatic or heterocyclic radical, in which the amino group is connected to the nitrogen atom via a preferably substituted, for example two lower alkyl, such as methyl group-containing methylene radical.
The radicals Rta and R1b together can also represent an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably with up to 18 carbon atoms.
A protected carboxyl group of the formula <(= O) -R2A is primarily an esterified carboxyl group, but it can also represent a usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.
The group R2A can therefore be a hydroxyl group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains up to 18 carbon atoms, which together with the -C (= O) group forms an esterified carboxyl group. Such organic residues are e.g. B. aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, and heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
The group R2A can also represent an organic sinyloxy radical, as well as a hydroxyl group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a by 1 to 3 optionally substituted hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by Halogen, such as chlorine, substituted silyloxy or stannyloxy group.
A radical R2A which forms a primarily mixed anhydride group with a -C (= O) * group is, for example, halogen, such as chlorine, or an acyloxy radical, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid half-derivative, such as a carbonic acid half-ester.
A radical R2A which forms a carbamoyl group with a -C (= O) group is an optionally substituted amino group in which substituents are optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, furthermore etherified or esterified hydroxy, in which the etherifying or esterifying residues z.
B. have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, as well as acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids and of carbonic acid half-derivatives, preferably with up to 18 carbon atoms.
In a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula-C (= O) -R2A, one or both nitrogen atoms can be substituted, the substituents primarily being optionally substituted monovalent or divalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups such as acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids or of carbonic acid half-derivatives, preferably with up to 18 carbon atoms.
The general terms used in the description above and below have the same meanings as given in main patent no. 602,634.
In the group -SO2-Rs, R5 is an optionally substituted, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic hydrocarbon radical with up to 18, preferably up to 10, carbon atoms. Suitable groups R5 are, for example, optionally substituted, such as by lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, mono- or polysubstituted alkyl, especially lower alkyl, such as methyl, ethyl or butyl groups , Alkenyl, such as allyl or butenyl groups, or cycloalkyl, such as cyclopentyl or cyclohexyl groups, or optionally by lower alkyl such as methyl, lower alkoxy such as methoxy, halogen such as fluorine, chlorine or bromine, aryl such as phenyl, aryloxy, such as Phenyloxy, or nitro,
mono- or poly-substituted naphthyl or, in particular, phenyl groups, for example phenyl, o-, moderately preferably p-tolyl, o-, m- or preferably p-methoxyphenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, p-biphenylyl, p -Phenoxyphenyl, p-nitrophenyl or 1- or 2-naphthyl.
In a compound of the formula (IV), R2A preferably stands for an etherified hydroxyl group with the -C (= O) grouping, in particular under mild conditions, cleavable, esterified carboxyl group, with any functional groups present in a carboxyl protective group R2A in a manner known per se, for. B. as stated above, can be protected. A group R2A is e.g. B in particular an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, wherein halogen z. B. is chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy or 2-iodoethoxy, or an optionally substituted one, such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or nitro-containing 1-phenyl-lower alkoxy group, such as optionally, e.g. B. as indicated, substituted benzyloxy or diphenylmethoxy, e.g. B. benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. trimethylsilyloxy or halogen, e.g. B. chlorine. In a compound of the formula (IV), the radical R1 "preferably denotes an amino protective group R1 A, such as an acyl group Ac, in which any free functional groups that may be present, e.g.
Amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups, in a manner known per se, amino groups z. B. by the above acyl, trityl, silyl or stannyl, and substituted thio or sulfonyl, and hydroxy, carboxy or phosphono groups z. B. by the above-mentioned ether or ester groups, including silyl or stannyl groups, can be protected, and Rlb hydrogen.
In a compound of the formula (IV) obtained, a group Rja, Rlb or R2A can be converted into another group R1a, Rtb or R2A, it being possible to use reactions analogous to those given in main patent no. 602,634.
The compounds of the formula (IV) which can be prepared according to the invention are valuable intermediates which, for example, as indicated in the main patent, are converted into the pharmacologically valuable 7ss-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula (IA) or into the 7ss-amino-2cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula (IB) which are likewise suitable as intermediates can be converted.
The invention primarily relates to compounds of the formula (IV) suitable for the preparation of 3-cephem compounds of the formula (IA) in which R1 "is hydrogen or an acyl group of the formula
EMI3.1
wherein Ra is phenyl or hydroxyphenyl, e.g. B. 3- or 4-hydroxyphenyl, also hydroxy-chlorophenyl, z. B. 3-chloro-4-hydroxyphenyl or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl, with hydroxy substituents in such radicals by acyl radicals, such as optionally halogenated lower alkoxycarbonyl radicals, eg. B. tert. Butyloxycarbonyl or 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, may be protected, as well as thienyl, z. B. 2- or 3-thienyl, also pyridyl z. 4-pyridyl, aminopyridinium, e.g. B. 4 aminopyridinium, furyl, e.g. 2-furyl, isothiazolyl, e.g. B. 4 isothiazolyl, or tetrazolyl, e.g.
B. 1-tetrazolyl, or 1,4-cyclohexadienyl or 1-cyclohexenyl, X represents oxygen or sulfur, m represents 0 or 1, and Rb represents hydrogen or, if m represents 0, for amino, as well as protected amino, such as acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert. -Butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino or 2-Bromäthoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, z. B. 4-methoxybenzyloxycarbonylamino or diphenylmethoxycarbonylamino, or 3-guanylureido, also sulfoamino or tritylamino, and arylthioamino, z. B. 2-nitrophenylthioamino, arylsulfonylamino, z.
B. 4-methylphenylsulfonylamino, or 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene amino, z. B. 1-ethoxycarbonyl-2-propylideneamino, carboxy or in salt, e.g. B. alkali metal, such as sodium salt form present carboxy, as well as protected carboxy, e.g. B. esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. diphenylmethoxycarbonyl, sulfo or salt, z. B. alkali metal, such as sodium salt form present sulfo, and protected sulfo, hydroxy, and protected hydroxy, such as acyloxy, z. B. a polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert-butyloxycarbonyloxy, or 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, furthermore formyloxy, or 0-lower alkylphosphono-dinonoxy, or 0-lower alkylphosphono-dinonooxy, or 0 lower alkylphosphono-dinonoalkyl, or 0-lower alkylphosphono-dinonoalkyl B.
O-methylphosphono or O, O'-dimethylphosphono, or a 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, wherein the amino and / or carboxy groups can also be protected and z. As acylamino, e.g. B. lower alkanoylamino, such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino or phthaloylamino, or
as an esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, are present, where m is preferably 1 when Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl or pyridyl, and m is 0 and Rb is different from hydrogen when Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxylchlorophenyl, thienyl, furyl, isothiazolyl, 1 , 4-Cyclohexadienyl or 1-Cyclohexenyl, Rtb is hydrogen, R2 primarily for hydroxy, also for lower alkoxy, especially α-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. Butyloxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally, e.g. B.
by lower alkoxy, e.g. Methoxy, substituted diphenylmethoxy, e.g. B. diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also tri-lower alkylsilyloxy, z. B. trimethylsilyloxy, and R3 is hydrogen, lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl or n-butyl, and tri-lower alkylsilyl, z. B. trimethylsilyl, also lower alkanoyl, z. B. acetyl or propionyl, or lower alkoxycarbonyl, e.g. B. methoxycarbonyl, and the 1-oxides of such 3-cephem compounds of the formula (IA), also the corresponding 2-cephem compounds of the formula (IB), or salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming groups, such as alkali metal, e.g. B.
Sodium or alkaline earth metal, e.g. B. calcium salts, or ammonium salts, including those with amines, of compounds in which R2 is hydroxy, or internal salts of compounds in which R2 is hydroxy and which contain a free amino group in the acyl radical of the formula (B).
Primarily in a compound of the formula (IV) or in 3-cephem compounds of the formula (IA), furthermore in corresponding 2-cephem compounds of the formula (IB), as well as in salts, in particular in pharmaceutically usable ones, is not -toxic salts of such compounds with salt-forming groups, as in the salts mentioned in the previous section, R1 "for hydrogen, for the acyl radical of the formula (B), in which Ra is phenyl and hydroxyphenyl, e.g. 4-hydroxyphenyl, Thienyl, e.g. 2- or 3-thienyl, 4-isothiazolyl, 1,4-cyclohexadienyl or 1-cyclohexenyl, X is oxygen, m is 0 or 1, and Rb is hydrogen or, if m is 0, amino, and protected amino, such as acylamino, for example α-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert-butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g.
B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jod äthoxycarbonylamino or 2-Bromoäthoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, z. B. 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, or hydroxy, and protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert-butyloxycarbonyloxy, or 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodo ethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, furthermore formyloxy-amino valeryl radical, in which the amino and carboxy groups can also be protected and z. As acylamino, e.g. B. lower alkanoylamino, such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino, the phthaloylamino, or
as an esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, are present, where m is preferably 1 when Ra is phenyl or hydroxyphenyl, R, b represents hydrogen, R2 primarily denotes hydroxyl, further optionally halogen in the 2-position, e.g. B. chlorine, bromine or iodine-substituted lower alkoxy, especially apolybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally lower alkoxy, such as methoxy-substituted diphenylmethyloxy, z. B. diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or p-nitrobenzyloxy, also tri-lower alkylsilyloxy, z. B. trimethylsilyloxy, and R3 is hydrogen, lower alkyl, especially methyl, or tri-lower alkylsilyl, e.g. B. trimethylsilyl.
The invention relates primarily to compounds of the formula (IV), suitable for the preparation of 7ss- (Da-Aminoa -Ra-acetylamino) -3-lower alkoxy-3-cephem-4-carboxylic acids, in which Ra is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-thienyl, 1,4-cyclohexadienyl or 1-cyclohexenyl, and lower alkoxy contains up to 4 carbon atoms and z. B. ethoxy or n-butyloxy, but primarily methoxy, and the inner salts thereof, and especially 3-methoxy-7ss- (D-a phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid and its inner salt; In the above-mentioned concentrations, especially when administered orally, these compounds have excellent antibiotic properties, both against gram-positive and especially against gram-negative bacteria, with low toxicity.
The following examples serve to illustrate the invention. Temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 cvi) A mixture of 250 mg (0.5 mM) 6-phenoxy acetamidopenicillanic acid p-nitrobenzyl ester 1ss oxide, 110 mg (0.61 mM) p-toluenesulphonyl cyanide and 5 mg (0.022 mM) benzyl triethylammonium chloride in 2 ml of dry, peroxide-free dioxane is stirred at 110 ° C. for 4.5 hours under argon. The solvent is evaporated off in vacuo and the yellow oil that remains is chromatographed on acid-washed silica gel. Elution with 30% ethyl acetate in toluene gives the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidine-1-yl-3-methylene butyric acid p-nitrobenzyl ester.
Example 2 cvii) A mixture of 110 mg (0.61 mM) p-toluenesulphonyl cyanide and 4.5 mg (0.021 mM) tetraethylammonium bromide in 1 ml of pure dioxane is stirred at 110 ° C. under argon for 30 minutes. A suspension of 250 mg (0.5 mM) of 6-phenoxyacetamidopenicillanic acid p-ni trobenzyl ester 1ss-oxide in 1 ml of dioxane is then added and the resulting solution is stirred at 110 ° C. for 4 hours under argon.
The solvent is removed in vacuo, the crude product is dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried with magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo and gives crude 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid-p- nitrobenzyl ester.
di) The crude 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3 -methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester is dissolved in 20 ml of methyl acetate and ozonated at -70 "C until after Thin-layer chromatogram, there is no longer any starting material. A stream of nitrogen is then passed through the solution and the solution is warmed to 0-5 ° C. A solution of 300 mg of sodium bisulfite in 5 ml of water is added and the mixture is stirred for about 5 minutes until no more ozonide can be detected with potassium iodide starch paper. The mixture is diluted with ethyl acetate, the aqueous phase is separated and the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The crude product is dissolved in 3 ml of methylene chloride and 15 ml of toluene are added.
The precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo.
The residue is recrystallized from methanol and gives the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj-3-hydroxycrotonic acid p-nitrobenzyl ester with a melting point of 159-160 C.
e) A solution of 1.93 g of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) 3-phenoxyacetamido-2-oxoacetidime-1 -yl] -3-oxobutyric acid pnitrobenzyl ester (3.0 mM) in 15 ml of dry chloroform .wird cooled to 0 ° C. and 6 ml of an ethereal diazomethane solution (0.75 molar, corresponding to 1.5 equivalents) were added over the course of 10 minutes. The mixture is stirred for two hours at 0 ° C., excess diazomethane is removed with a stream of nitrogen and the solvent is stripped off in vacuo. The crude product is purified by filtration through Woelm silica gel (activity III, 40-fold amount) with benzene / ethyl acetate 5: 1. The colorless oil obtained after the solvents have been distilled off crystallizes on standing.
After recrystallization from methylene chloride ether, an isomer mixture consisting of 2- [4 (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1yl] -3-methoxycrotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester in a ratio of approximately 4: 1. Melting point of the mixture 155-156.5 C.
For the solution of 133 mg (0.2 mM) of an isomer mixture consisting of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3 -phenoxy acetamido-2-oxoazetidine-1 -ylj-3-methoxy-crotonic acid-p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester in a ratio of approximately 4: 1 in 4 ml of dry tetrahydrofuran is within 5 minutes a solution of 60 jtl (2 equivalents) 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene in
1 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After standing at room temperature for 40 minutes, the mixture is diluted with 20 ml of benzene, cooled in an ice bath and stirred for 10 minutes with 10 ml of a 10% citric acid solution. The organic
Layer is separated, washed in sequence with saturated saline solution, 10% sodium bicarbonate solution and saline solution.
The solution, dried over magnesium sulfate, is concentrated in vacuo and the yellow oil obtained is stirred by chromatography filtration on 4 g of acid-washed silica gel (2 kg of silica gel three times with 2 liters of concentrated hydrochloric acid each time for 10 minutes, decanted off, washed neutral with distilled water, washed with methanol and 60
Hours at 1200 C) purified with benzene / ethyl acetate 5: 1 as eluent. The fractions containing the mixture of isomers are combined and concentrated in vacuo.
A semi-solid isomer mixture is obtained, consisting of the 7, B -phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester and the 7ss -phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-2-em-4- carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in a ratio of about 1: 3, which can be separated into the two isomers on Woelm silica gel (activity III) with benzene / ethyl acetate 5: 1. The faster running 7ss-phenoxyacetamido 3-methoxy-ceph-2-em: 4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester is recrystallized from methylene chloride / ether and has a melting point of 129-131.5 C. The slower running 7ss phenoxyacetamido-3-methoxy- p-nitrobenzyl ceph-3-em-4-carboxylate has a melting point of 140.5-142 ° C. (from methylene chloride / ether).
