CH619708A5

CH619708A5 -

Info

Publication number: CH619708A5
Application number: CH491176A
Authority: CH
Inventors: Erzsebet Mago-Karacsony; Jozsef Dr Borsi; Laszlo Dr Tardos; Ildiko Dr Kiraly; Sandor Dr Elek; Istvan Dr Elekes
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1975-04-24
Filing date: 1976-04-20
Publication date: 1980-10-15
Also published as: ATA286376A; AT352297B; SE425783B; US4101552A; DK144127C; SU604493A3; HU172649B; SE7604724L; CA1081215A; JPS5940833B2; YU42144B; IL49447A; DE2617738A1; GB1512874A; PL102509B1; FR2308366B1; AU503465B2; DK144127B; IL49447A0; DD125487A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäure- bzw. Dihydrolysergsäureamide der Formel I und ihrer physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze 20

N—CH-

(I),

30

35

» NH

(VIII)

(IX)

worin x-y für eine

-CH= C- oder eine -CH2-CH- Gruppe steht,

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Ri für eine Gruppe der Formel IV, V, VI, VII, VIII oder IX

0

y

-NH-(CH0) -N v 2 n

(IV)

-NH-

(v;

steht, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Trifluormethyl-gruppe, R'2 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylmercapto- oder Hydroxygruppe steht, R3 für eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder eine Allylgruppe steht, und xi-yi eine —CH2—CH2- oder eine — CH=CH-Gruppe bedeutet.

Sämtliche in der Natur vorkommenden Mutterkornalkaloide sind Lysergsäureamide, denen in der Therapie bereits seit so Jahrzehnten eine wichtige Rolle zukommt. Ein grosser Teil der Forschungen zur Herstellung der aus der Lysergsäure stammenden halbsynthetischen Derivate richtet sich auf die Herstellung von Lysergsäureamiden.

Die ungarischen Patentschriften Nr. 155 942, 156 385 und ss 165 051 beschreiben Verbindungen, die den mit dem erfin-dungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I ähnlich sind, aber abweichende Struktur besitzen.

Das Ziel der Erfindung ist, neue Lysergsäureamide herzu-60 stellen, die über eine bedeutende physiologische Wirkung verfügen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäureamide bzw. Dihydrolysergsäureamide der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch annehmbaren 65 Säureadditionssalze, worin x—y für eine

—CH=CH—

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4

oder eine

-CH2-CH-

Gruppe steht, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Ri für eine Gruppe der Formel IV, V, VT, VII, VIII oder IX steht, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, Rz für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Trifluor-methylgruppe steht, R'2 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylmercapto- oder Hydroxygruppe steht, R3 für eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Allylgruppe steht, und xi-yi für eine — CH2—CH2- oder eine —CH=CH-Gruppe steht. Dieses Verfahren besteht darin,

dass eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II

0 M

G - OH

I

R

worin x-y und R die oben angegebene Bedeutung besitzen oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

Ri-H (III)

worin Ri die obige Bedeutung besitzt, umgesetzt wird und das auf diese Weise erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer physiologisch annehmbaren Säure in ein Säureadditionssalz umgewandelt wird. Entsprechend der Bedeutung von x-y und R kann man gegebenenfalls anschliessend noch in 1-Stellung methylieren und/oder die A9-Doppel-bindung hydrieren.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säure der allgemeinen Formel II können vorteilhaft die mit Trifluoressig-säure oder mit Schwefelsäure gebildeten Säureanhydride, ferner Säurechloridhydrochloride, Azide und aktive Ester, vorzugsweise der Pentachlorphenylester, verwendet werden.

Eine vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass eine Lysergsäure der allgemeinen Formel II im Gemisch von Methylenchlorid und Acetoni-tril suspendiert und in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodi-imid mit Pentachlorphenol umgesetzt wird, sodann der erhaltene Lysergsäure-(pentachlorphenyl)-ester vorzugsweise ohne Isolierung mit einem Amin der allgemeinen Formel III in Reaktion gebracht wird. Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann durch Kristallisieren, erwünschtenfalls mit Säulenchromatographie gereinigt, eventuell in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden. Als salzbildende Säure können vor allem Maleinsäure oder Salzsäure verwendet werden.

Man kann auch derart vorgehen, dass die Lysergsäure der allgemeinen Formel II - worin x-y und R die obige Bedeutung besitzen - in Gegenwart von Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit Tiifluores-sigsäureanhydrid umgesetzt wird, und das auf diese Weise erhaltene gemischte Anhydrid der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einem Amin der allgemeinen Formel III in Reaktion gebracht wird.

Einer weiteren vorteilhaften Herstellungsmethode gemäss wird aus der Säure der allgemeinen Formel II ein Hydrazid bereitet, sodann wird in einem Salzsäure und wässriges Dioxan enthaltenden Medium mit Natriumnitrit das Azid hergestellt, und dieses wird mit dem Amin der allgemeinen Formel III in Reaktion gebracht.

Man kann auch in der Weise vorgehen, dass aus der Säure der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphorpentachlorid das Säurechloridhydrochlorid hergestellt und dieses in Gegenwart einer tertiären organischen Base, in inertem Lösungsmittel mit dem Amin der allgemeinen Formel III in Reaktion gebracht wird.

Die Hydrierung der A9-Doppelbindung kann nach der ungarischen Patentschrift Nr. 161 090 in einem Alkalimetall-Ammoniak-System durchgeführt werden, wobei als Protondo-nor und als Lösungsmittel neben dem Ammoniak vorzugsweise Isopropanol angewendet wird.

Die N-Methylierung der erhaltenen Verbindungen kann zweckmässig derart realisiert werden, dass die Reduktion mit einem grossen Überschuss an Alkalimetall durchgeführt, darauffolgend der Überschuss an Alkalimetall in ein Alkaliamid umgesetzt und dann Methyljodid dem Reaktionsgemisch zugegeben wird.

Die Reduktion kann auch als katalytische Hydrierung durchgeführt werden, wobei Palladium auf Beinkohle, Raney-Nickel oder Platinoxid als Katalysator in einem inerten Lösungsmittel angewendet wird.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verfügen über eine wertvolle antihypertensive und Antiserotonin-Wir-kung, und üben eine Wirkung auf das Zentralnervensystem aus.

Die in den Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel I fallenden Verbindungen von antidepressivem Charakter hemmen in bedeutendem Masse, ähnlich wie die tricyclischen Antidepressiva, die hypothermische und neurodepressive Wirkung des Reserpins, und mehrere von ihnen übertreffen die Aktivität des Imipramins (5-[3-Dimethylaminopropyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin) gleichzeitig ist ihre Toxizität gering (Tabelle I). Kennzeichnend für den antide-pressanten Charakter der Verbindungen ist weiterhin die Potenzierung der psychostimulanten Wirkung des Amphetamins (l-Phenyl-2-aminopropan) und die Steigerung der blutdruckerhöhenden Wirkung des Noradrenalins.

Die in der Therapie bislang verwendeten Verbindungen entfalten ihre die Depression hemmende Wirkung mit einer einige Wochen dauernden Latenz, somit verfügen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen über einen wesentlichen Vorteil, da ihre Wirkung sich schneller entwickelt und bei niedrigerem Dosisniveau zur Geltung kommt, als diejenige der tricyclischen Antidepressiva.

Mehrere von den Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in vitro und in vivo eine spezifische Antiserotoninwir-kung (Tabelle II). Am isolierten Rattenuterus hemmen sie in vitro in sehr niedriger Konzentration kompetitiv die eine Kontraktion der glatten Muskeln auslösende Wirkung des Serotonins. In vivo weisen sie eine das Serotonin-Ödem hemmende Wirkung auf. Charakteristisch ist für die Verbindungen, dass ihre Wirkung auch bei oraler Verabreichung gut messbar ist, sie zeigen also peroral gute Resorption. Besonders gut ist die orale Wirksamkeit des l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-

s

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.45

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65

5

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(thia2olin-2'-yl)-amid-bimaleinats (Beispiel 4), dessen per os ED5o-Wert 0,120 mg/kg beträgt und somit die orale Wirksamkeit des Deseryls (N-[l-{Hydroxymethyl}propyl]-l-methyl-d-(+)-lysergamid) wesentlich (etwa 5,3fach) übertrifft.

Kennzeichnend für die in den Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel I fallenden, hypotensiv wirkenden Verbindungen ist, dass sie bei mit 0,1-0,5 mg/kg Pentothai i.v. narkotisierten Katzen und Hunden eine dauernde Blutdrucksenkung von 20-60 mm Hg bewirken (Tabelle III). Die Verbindungen steigern die Nierendurchblutung, verengern nicht die zerebralen Gefässe und verursachen in den Gefässen anderer Organe keine wesentliche Veränderung. Sie hemmen die Barorezepto-ren sowie die durch Reizung des zentralen Vagusstumpfes ausgelöste Blutdruckerhöhung, und hemmen auch die durch Angiotensin-Infusion ausgelöste akute Hypertonie. Die Verbindungen verfügen über keine alpha- und beta-sympatholyti-sche, ganglionblockierende und adrenerg-neuronenhemmende Wirkung, und verändern auch nicht den Catecholamingehalt der Organe. Somit kann angenommen werden, dass die hypo-tensive Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine Folge der auf die zerebralen sympathischen Zentren ausgeübten Hemmung ist. Diese Eigenschaften sind am meisten für das Dihydrolysergsäure-[3'-(pyrrolid-2'-on-l-yl)-propyl]-amid-bimaleinat charakteristisch (Beispiel 1).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit therapeutisch geeigneten Hilfsstoffen in Arzneimittel umgewandelt werden.

Tabelle I

Antidepressive Wirkung (At°C) und akute Toxizität (LDso) Test: Antagonisierung der Reserpin-Hypothermie Dosis: 30 mg/kg i.p.

At°C: im Vergleich zu den Kontrolltieren gemessene

Körpertemperaturveränderung Beschreibung der Methode:

Askew, B. M., Life Sei. 10, 725 (1963).

Akute Toxizität:

LDso an Mäusen nach 24 Stunden.

Beschreibung der Methode:

Litchfield, J. T. jr. und Wilcoxon, F. J., Pharmacol. exp.

Ther. 96,99 (1949).

Nummer der Verbindung

At°C

i.p.

LDS0, mg/kg p.o.

2

3,5 <

100 <

100<

4

4,1

330,0

315,0

5

3,6

100 <

100<

6

5,4

110 <

205

7

8,0

100 <

100<

9

4,7

100

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10

3,9

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100<

11

2,9

100

100<

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6,9

30

100

13

7,0

100 <

100<

14

3,4

100 <

100<

Imipramin

5,2

115

666

Tabelle II Antiserotonin Wirkung In vitro isolierter Rattenuterus.

Beschreibung der Methode:

Gaddum, J. H. und Hammed, L. A.: Brit. J. Pharmacol. 9, 240 (1954).

In vivo Rattensohlenödem Ödembewirkend:

Standard Dosis von Serotonin-Kreatininsulfat: 5 ug/Sohle in einem Volumen von 0,1 ml.

Beschreibung der Methode:

Bontà, I. L.: Arch. int. Pharmacodyn. 132,147 (1961).

Nummer der Verbindung in vitro ed5„

g/ml

Serotonin-Ödem hemmende Wirkung (ed,,,) mg/kg s.c. p.o.

3

5X10"

■9

0,3

1,5

4

5 X10"

11

0,022

0,120

5

5x10"

•7

0,3

3,0

9

5x10"

"7

0,03

1,0

14

5X10"

10

0,3

3,0

Deseryl

5X10-

9

0,026

0,640

Tabelle III Antihypertensive Wirkung Methode: an narkotisierten (30 mg/kg Pentobarbital i. pp.)

Katzen wurde der Blutdruck in der linksseitigen A. femoralis mit dem Druckmesser Statham P 23 db gemessen und am Heilige-Polygraph registriert. Die Verbindungen wurden in die rechtsseitige V. femoralis verabreicht.

Zahl der

Tiere: 2—5/Dosis

Nummer der

Dosis, mg/kg i.v.

Blutdrucksenkung

Verbindung in mm Hg

Zeitdauer in Std.

l

0,1

-60

1,5

0,5

-68

3,0

2

0,5

-50

1,5

3

0,5

-30

2,0

8

0,5

-50

2,0

9

1,0

-20

1,5

Dihydro

0,1

-

ergotamin

0,2

-25

0,5

Literatur: Mcleod, L. J.: Pharmacological Exp. on Intact Préparations, Livinstone, 1970 (Seiten 65-66).

Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel I

9,10-Dihydrolysergsäure-[3' -(pyrrolid-2' ' -on-1 -yl)-propyl]-amid-bimaleinat 5,39 g 9,10-Dihydrolysergsäure-(pentachlorphenyl)-ester, der gemäss der ungarischen Patentschrift Nr. 163 546 hergestellt wurde, wird unter Rühren in 100 ml wasserfreiem Chloroform aufgelöst, sodann wird unter Kühlung mit Eiswasser eine Lösung von 1,42 g N-(3 -Aminopropyl)-pyrrolid-2-on in 10 ml Chloroform zugetropft. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt, dann mit 6 X 25 ml 1 %iger Weinsteinsäurelösung extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, und mit einigen ml 10%iger Ammoniumhydroxidlösung wird auf pH 8 alkalisiert. Die wässrige Lösung wird mit 5 X 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformfraktionen werden vereinigt, nach Trocknen mit Natriumsulfat filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit Maleinsäure wird ein Salz gebildet. Das auf diese Weise erhaltene 4,12 g (80%) 9,10-Dihydrolysergsäure-[3 -(pyrrolid-2 -on-1 -yl)-propyl]-amid-bimaleinat schmilzt bei 174-176°C. [a]g' = -42,0° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

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Beispiel 2

Lysergsäure-[3'-(pyrrolid-2"-on-l"-yl)-propyl]-amid-bimaleinat

Die Verbindung wird aus 5,37 g Lysergsäure-(pentachlor-phenyl)-ester und 1,42 g N-(3'-Aminopropyl)-pyrrolid-2-on mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das auf diese Weise erhaltene 3,75 g (70%) Lysergsäure-3'-(pyrrolid-2"-on-l//-yl)-propyl-amido-bimaleinat schmilzt bei 171-173°C. [ajg1 = +56,1° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 3

l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-[3'-(pyrroIid-2//-on-l"-yl)-propyl]-amid-bimaleinat

Die Titelverbindung wird aus 5,53 g l-Methyl-9,10-dihy-drolysergsäure-(pentachlorphenyl)-ester und 1,42 g N-(3'-Aminopropyl)-pyrrolid-2-on mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das auf diese Weise erhaltene 3,9 g (75 %) l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-(3'-pyrrolid-2"-on-r '-yl)-propyl-amid-bimaleinat schmilzt bei 115-117"C. [a]ß° = —47° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 4

l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-(2/-thiazolin-2'-yl)-amid-bi-maleinat a) Herstellung von l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure

In 1,5 Liter flüssigem Ammoniak werden 20 g metallisches Natrium aufgelöst, sodann werden 25 ml Äthanol und 26,8 g getrocknete, pulverisierte Lysergsäure zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei —40°C 30 Minuten lang gerührt. Der Fortschritt der Hydrierung wird mit dünnschichtchromatogra-phischer Untersuchung verfolgt (an Silikagelplatte, mit einem 10:l:5-Laufgemisch von Chloroform ; Wasser rMethanol) ; das hydrierte Produkt fluoresziert nicht im UV-Licht. Nach Beendigung der Reaktion wird dem Reaktionsgemisch solange wasserfreies Äthanol zugefügt, bis die blaue Farbe der Lösung verschwindet, sodann wird die mit 50 ml wasserfreiem Äther bereitete Lösung von 48 g Methyljodid zugetropft. Das Gemisch wird weitere 10-15 Minuten lang gerührt, sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Äthanol aufgenommen und mit 150 ml Wasser verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wird unter Kühlung mit Essigsäure zwischen 7 und 8 eingestellt. Die l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure wird im Kühlschrank mehrere Tage lang kristallisiert, sodann filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

b) Herstellung von l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid

Unter Kühlung werden 2,81 g getrocknete l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure hergestellt nach Schritt a) zu einer Lösung von 3,5 g Phosphorpentachlorid in einem Gemisch von 60 ml Acetonitril und 60 ml Phosphortrichlorid gestreut. Vorübergehend bildet sich eine Lösung, nach weiterem Rühren scheidet sich das gebildete l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid ab. Die Suspension wird bei einer Temperatur von 0-5°C 30 Minuten lang gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert, filtriert, am Filter mit Petroläther mehrmals gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet.

c) Herstellung von l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-(2'-thiazolin-2'-yl)-amid-bimaleinat

1,78 g 2-Amino-2-thiazolin-hydrochlorid werden in 200 ml Chloroform gelöst, dann werden 8,4 ml wasserfreies Triäthyl-amin zugefügt. Unter Kühlung in Eiswasser werden die laut Schritt b) bereiteten 3,5 g l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-chlorid-hydrochlorid zugefügt. Die Acylierung ist in einer Stunde beendet. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei niedriger Temperatur zur Trockne verdampft, sodann wird der Rückstand in 100 ml 1 %iger wässriger Schwefelsäurelösung und 300 ml Chloroform suspendiert. Der pH-Wert des Gemisches wird mit wässriger Ammoniumhydroxid-Lösung auf 8 eingestellt. Nach Abschütteln wird die organische Phase abgetrennt, und die Extraktion mit 4 X 50 ml Chloroform wiederholt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, sodann nach Filtrieren zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird an Silikagelsäule durch Chromatographieren gereinigt. Die Elution erfolgt mit einem 90:0,3:10-Gemisch von Chloroform, Wasser und Äthanol. Aus dem gereinigten Produkt wird mit äthanolischer Maleinsäure ein Salz gebildet. Das erhaltene 3,05 g (66%) 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-(2'-thiazolin-2-yl)-amid-bimaleinat schmilzt bei 159°C. [a]jj: = —85,4° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 5

9,10-Dihydrolysergsäure-(2'-thiazolin-2'-yl)-amid-bimaleinat Die im Titel angegebene Verbindung wird aus 2,7 g 9,10-Dihydrolysergsäure und 1,7 g 2-Amino-2-thiazolin mit dem im Schritt c) des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das auf diese Weise erhaltene 3,6 g (73%) 9,10-Dihydroly-sergsäure-(thiazolin-2-yl)-amid-bimaleinat schmilzt bei 174-176°C. [ajg1 = —53,4° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 6

Lysergsäure-(3'-allyloxy-2'-oxypropyl)-amid-bimaleinat Zu 10 ml wässriger Natriumnitrit-Lösung wird die Lösung von 2,81 g Lysergsäurehydrazid in 100 ml 0,ln Salzsäure zugefügt, dann werden bei 2-5°C unter Rühren 15 ml n-Salz-säure zugetropft. Das Rühren wird 15 Minuten lang fortgesetzt und die Temperatur zwischen 0°C und 5°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbo-nat-Lösung neutralisiert und in 3 Portionen mit insgesamt 2 Liter Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherfraktionen werden mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, und unter Rühren wird die Lösung von 1,32 g 3-Allyloxy-2-oxy-propylamin in 100 ml Isopropanol zugefügt. Das Rühren wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, dann wird die wäss-rige Phase mit 2 X 50 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, sodann zur Trockne verdampft. Der trockene Rückstand wird in Äthanol gelöst, und mit Maleinsäure wird Salz gebildet. Das auf diese Weise erhaltene 3,6 g (72 %) Lysergsäure-(3'-allyloxy-2 -oxypropyl)-amid-bimaleinat schmilzt bei 184-186°C. [ajg1 = +47,9° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 7

Lysergsäure-(thiazol-2'-yl)-amid-bimaleinat 3,72 g Lysergsäuremonohydrat werden in 20 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert, und die Suspension wird unter Rühren auf — 20°C gekühlt. Nachher wird die mit 20 ml wasserfreiem Acetonitril bereitete Lösung von 5,46 g Trifluores-sigsäureanhydrid zugetropft, wobei die Temperatur unter -20°C gehalten wird. NachlO Minuten Rühren werden 1,3 g 2-Aminothiazol bei — 20°C der wasserklaren Lösung zugefügt, und der gewonnenen Suspension werden sofort 20 ml wasserfreies Pyridin zugetropft, wobei die Temperatur unter — 10°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird zwischen — 10°C und 0°C eine Stunde lang gerührt, sodann in 500 ml Chloroform gegossen, und mit 10%iger Ammoniumhydroxid-Lösung wird der pH-Wert auf 8 eingestellt. Nach Schütteln wird die wässrige Phase abgetrennt und mit 4 X100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit s

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Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Die Pyridinspuren werden durch zweimalige Zugabe von 200 ml Toluol und darauffolgendes Abdestillieren entfernt. Der trockene Rückstand wird durch Chromatographieren an Silikagelsäule gereinigt. Die Elution erfolgt mit einem 90:1,5:25-Gemisch von Chloroform, Wasser und Äthanol. Aus dem gereinigten Produkt wird mit äthanolischer Maleinsäure Salz bereitet. Das auf diese Weise erhaltene 4,0 g (83 %) Lysergsäure-(thiazol-2'-yl)-amid-bimaIeinat schmilzt bei 148-150°C. [a]g> = +71,6° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 8

9,10-Dihydrolysergsäure-(thiazol-2'-yl)-amid-bimaleinat

1,8 g Palladium(II)-chlorid-Lösung, die durch das Auflösen von 10 g Palladium(II)-chlorid im Gemisch von 30 ml 2n Salzsäure und 200 ml Wasser bereitet wurde, werden mit der Lösung von 3,7 g Lysergsäure-(thiazol-2'-yl)-amid, das laut Beispiel 7 bereitet wurde, in 250 ml 40%igem Dioxan vermischt. Die Hydrierung erfolgt unter einem Druck von 60 atm bei Zimmertemperatur unter Schütteln so lange, bis das Gemisch keinen Wasserstoff mehr aufnimmt. Aus dem Reaktionsgemisch wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt, sodann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, und aus der konzentrierten Lösung wird das 9,10-Dihydrolysergsäure-(thiazol-2/-yl)-amid nach der Zugabe von 50 ml wässrigem Natriumhydrogencarbonat mit 6 X100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst und das maleinsaure Salz wird gebildet. Das auf diese Weise gewonnene 4,1 g (85%) 9,10-Dihydrolysergsäure-(thiazol-2-yl)-amid-bimaleinat schmilzt bei 169-171°C. [«]d = —54,4° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 9

l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-(thiazol-2'-yl)-amid-bimaleinat Die im Titel angegebene Verbindung wird aus 9,10-Dihy-drolysergsäure-(thiazol-2'-yl)-amid, das auf die im Beispiel 8 angegebene Weise hergestellt wurde, in wasserfreiem Ajnmo-niak mit Natriumamid hergestellt, dann wird das Natriumsalz mit Methyljodid umgesetzt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silikagelsäule gereinigt und mit äthanolischer Maleinsäure wird Salz bereitet. Das auf diese Weise gewonnene 3,8 g (80%) l-Methyl-9,10-lysergsäure-(thiazol-2'-yl)-amid-bimaleinat schmilzt bei 118-120°C. [ct]p° = —68,2° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 10

Lysergsäure-(chinolin-5-yl)-amid-bimaleinat Die im Titel angegebene Verbindung wird aus 2,81 g Lysergsäurehydrazid und 1,45 g 5-Aminochinolin mit dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das auf diese Weise gewonnene 3,7 g (70%) Lysergsäure-(chinolin-5'-yl)-amid-bimaleinat schmilzt bei 118-120°C. [oc]i? = +99,2° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 11

Lysergsäure-(l'-phenyl-pyrazol-5'-yl)-amid-bimaleinat Die im Titel angegebene Verbindung wird aus 2,71 g Lysergsäure und 1,6 g l-Phenyl-5-aminopyrazol mit dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das auf diese Weise gewonnene 3,45 g (63%) Lysergsäure-(l'-phenyl-

pyrazol-5 -yl)-amid-bimaleinat schmilzt bei 170-172°C. [a]& — 79,7° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 12

Lysergsäure-(2-fluor-4'-methyl-phenyl)-amid-bimaleinat Die im Titel angegebene Verbindung wird aus 5,37 g Lysergsäure-(pentachlorphenyl)-ester und 1,3 g 2-Fluor-4-amino-toluol mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das auf diese Weise gewonnene 4,0 g (80%) Lysergsäure-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-amid-bimaleinat schmilzt bei 203-205°C. [ajg5 = +54,4° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 13

Lysergsäure-(3'-methyl-mercapto)-anilid-bimaleinat Die im Titel angegebene Verbindung wird aus 2,7 g Lysergsäure und 1,1 g 3-(Methyl-mercapto)-anilin mit dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das auf diese Weise gewonnene 3,7 g (75%) Lysergsäure-(3/-methyl-mer-capto)-anilid-bimaleinat schmilzt bei 162-164°C.

|a]jä0 = +51° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 14

l-Methyl~9,10-dihydrolysergsäure-(4'-m-kresyl)-amid-bimaleinat Die im Titel angegebene Verbindung wird aus 2,7 g Lysergsäure und 1,24 g 4-Amino-m-kresol mit dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das auf diese Weise gewonnene 3,4 g (68%) 1-Me thy 1-9,10-dihydrolysergsäure-(4 -m-kresyl)-amid-bimaleinat schmilzt bei 144-146°C. [a]b° = —57,0° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 15 9,10-Dihydrolysergsäure-(4'-m-kresyl)-amid-bimaleinat Die im Titel angegebene Verbindung wird aus 2,7 g 9,10-Dihydrolysergsäure und 1,24 g 4-Amino-m-kresol mit dem im Beispiel 4c beschriebenen Verfahren hergestellt. Das auf diese Weise gewonnene 3,5 g (70%) 9,10-Dihydrolysergsäure-(4 -m-kresyl)-amid-bimaleinat schmilzt bei 124-126°C. [a]g> = —47,6° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

Beispiel 16

9,10-Dihydrolysergsäure-(3-methyl-mercapto)-anilid-bimaleinat In einem Bombenrohr werden 2,75 g 9,10-Dihydrolyserg-säure mit 40 ml 3-Methylmercapto-anilin versetzt und im Stickstoffstrom wird das Bombenrohr abgeschlossen, dann wird es für 10 Stunden, vor Licht geschützt, in ein Bad von 150*C gestellt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml Eiswas-ser gegossen und der pH-Wert der Lösung wird mit Essigsäure auf 8 eingestellt. Das 9,10-Dihydrolysergsäure-(3'-methyl-mercapto)-anilid wird aus der wässrigen Phase mit 6 X150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingetrocknet. Der vom Lösungsmittel befreite Rückstand wird an einer Silikagelsäule durch Chromatographieren gereinigt. Die Elution erfolgt mit einem 40:30; 10-Gemisch von Chloroform, Benzol und Äthanol. Aus dem gereinigten Produkt wird mit äthanolischer Maleinsäure Salz bereitet. Das auf diese Weise gewonnene 1,8 g (38%) 9,10-DihydroIysergsäure-(3'-methyl-mercapto)-anilid-bimaleinat schmilzt bei 164-166°C. [a]g' = —60° (c = 0,5; 50%iges wässriges Äthanol).

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

b

Claims

619 708

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäure- bzw. Dihy-drolysergsäureamide der Formel I

(I)

und ihrer physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin x-y für eine

(IX)

20

25

steht, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe steht, R'2 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylmercapto- oder Hydroxygruppe steht, R3 für eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder eine Allylgruppe steht, und xi-yi eine -CH2-CH2- oder eine -CH=CH-Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II

-CH= C— oder eine —CH2-CH— Gruppe steht,

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Ri 30 für eine Gruppe der Formel IV, V, VI, VII, VIII oder IX

-NH-(CH^) -1 2 n

(IV),

35

40

- CH.

(II)

-NH

R,

R2

(V),

worin x-y und R die obige Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einem Amin der Formel III

45

Ri-H

(HI),

N x-

li I"

-NH-CH2-CH-(CH2)n-OR3

I

OH

worin Ri die obige Bedeutung besitzt, zur Reaktion gebracht so und gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer physiologisch (Vi ) annehmbaren Säure in ein Säureadditionssalz umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Carbon-ss säure der Formel II, worin x-y und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, die mit Trifluoressigsäure oder Schwefelsäure gebildeten Säureanhydride, ferner Säure-chloridhydrochloride, Azide und aktive Ester, vorzugsweise die Pentachlorphenylester, verwendet werden. «0 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, in 1-Stellung methyliert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, die eine A9-

65 Doppelbindung aufweist, diese Doppelbindung zur Einfachbindung hydriert wird.
5. Verwendung von gemäss Anspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel I, worin x-y für eine

(VIII)

3

619 708

-CH=C—

Grappe und R für Wasserstoff stehen, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin x-y für eine

N X.

I

-NH - C y„

Y./1

(VI)

-CHz-CH-

Gruppe und R für eine Methylgruppe stehen, dadurch gekenn- io zeichnet, dass die erstgenannten Verbindungen entsprechend methyliert und hydriert werden.

15

-NH-CH2-CH-(CH2)n-OR3 OH

(VII)