CH624941A5

CH624941A5 -

Info

Publication number: CH624941A5
Application number: CH388580A
Authority: CH
Inventors: Graham John Durant; Charon Robin Ganellin; Geoffrey Robert Owen; Rodney Christopher Young
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1975-05-21
Filing date: 1980-05-19
Publication date: 1981-08-31
Also published as: IL49528A; SE419544B; DK145541B; DK145541C; SE7605620L; IE44062B1; AT356131B; JPS51141865A; US4333946A; ATA361576A; US4276301A; DK206576A; CA1076581A; AU503525B2; FR2311536A1; US4098898A; DE2621834A1; NL7605405A; IE44062L; CH626883A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Alkylaminoderivaten der Formel

HetCH2Z(CH2)2NH-C

/ \

CHNCL

in welcher die Symbole die im Anspruch definierten Bedeutungen haben, sowie von ihren Salzen.

Die tautomeren Formen der Alkylaminoderivate der allgemeinen Formel I sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. 5 Die Bezeichnungen «niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkylamino- und niederer Alkyldiaminorest» bedeuten Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Bei einer bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bedeutet y vorzugsweise eine Amino-, io Allyl- oder Trifluoroäthylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel (CH2)nOH oder (CH2)nNH2. Z ist vorzugsweise ein Schwefelatom und Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol- oder Isothiazolgrup-i5 pe, z.B. die 4-Methyl-5-imidazolyl- oder die 2-Thiazolylgrup-pe.

Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel I sind: l-Nitro-2-hydrazino-2-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthylamino}-äthylen, 20 l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-2-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthylamino}-äthylen, l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-2-{2-[(2-thiazolyl)-methylthio]-äthylamino}-äthylen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus 25 Aminen der allgemeinen Formel II,

HetCH2Z(CH2)2NH2

(II)

in der Het und Z die in der allgemeinen Formel I angegebene 30 Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel II ist aus den GB-PSen 1 305 547 und 1 338 169 bekannt.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in der Regel das Amin der allgemeinen Formel II mit 35 einer Verbindung der allgemeinen Formel III

CHNOg

II

40 C

A-TS NH-Y

(III)

in der A einen niederen Alkylrest bedeutet und Y die in der 45 allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können ihrerseits durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV

50

CHN0,

A-S/C\-A

(IV)

in der A die in der allgemeinen Formel III angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel YNH2, in der Y die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, erhalten werden. Statt einer Verbindung der allgemeinen 60 Formel IV kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel IV-a

CHNO„

65

NHY (I)

A-S

A

SO-A

(IV-a)

3

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eingesetzt werden. In bestimmten Fällen, vorzugsweise wenn Y in der allgemeinen Formel I eine Aminogruppe, einen Ami-noalkyl- oder Hydroxyalkylrest bedeutet, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV vorzugsweise zuerst mit dem Amin der allgemeinen Formel II zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V

CHNO-

II 2

c

HetCH2Z(CH2)2NH// ^S-A (V)

in der Het, Z und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel YNH2, in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umgesetzt.

Die beschriebenen Herstellungsverfahren können durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:

f»2

II + DNH_-> « c * c

/\ /\

BNH SA BNH NHD

in dem entweder B eine Gruppe der allgemeinen Formel HetCH2Z(CH2)2 und D den Rest Y oder B den Rest Y und D eine Gruppe der allgemeinen Formel HetCH2Z(CH2)2 bedeuten.

Die Salze der Verbindungen werden nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Basen der allgemeinen Formel I, z.B. durch Umsetzen der Base mit einer Säure in einem niederen aliphatischen Alkohol oder unter Verwendung eines Anionenaustauscherharzes hergestellt. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure.

Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten, als Rezeptoren bekannten Stellen. Die biologischen Rezeptoren, die von den allgemein als «Antihistaminika» bekannten Verbindungen, wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, blockiert werden, werden von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427) als Histamin H1-Rezeptoren bezeichnet. Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die «Antihistaminika» nicht inhibiert. Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb. (Nature, Bd. 236 (1972), S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb. Histamin H2-Rezeptoren nennt. Histamin ^-Rezeptoren sind also solche Histaminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamin blockiert werden. Verbindungen, die Histamin H2-Rezeptoren blockieren, werden Histamin H2-Antagonisten genannt. Sie wirken z.B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und auf das cardiovaskuläre System, z.B. als Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin Hj- und H2-Antagonisten nützlich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren die Histamin-H2-Rezeptoren. Sie hemmen z. B. die durch Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan narkotisierten Ratten bei intravenösen Dosen von

0,5 bis 256 ^Mol/kg (Testverfahren im vorstehenden Bericht von Ash und Schild). Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin Hj-Rezeptoren verursacht werden, wie z.B. die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, werden durch die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gehemmt.

Diese Verbindungen hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion.

Ausserdem haben die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen antiphlogistische Wirkung, wie im Rattenpfotentest nachgewiesen wurde. Die Messung des Blutdrucks von narkotisierten Ratten zeigt, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen die gefässerweiternde Wirkung des Histamins hemmen. Die Aktivität der Verbindungen zeigt sich an der 50prozentigen Hemmung der Magensäuresekretion bei der narkotisierten Ratte und an der 50prozentigen Hemmung der Histamin-induzierten Tachycardie am isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens.

Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in üblichen Darreichungsformen verabfolgt, die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel enthalten. Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Kaolin, Zucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem verhältnismässig breiten Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g eingesetzt. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Injektionspräparat, als wässrige oder nicht-wässrige Suspension verabreicht werden.

Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen der Bestandteile in der gewünschten Form hergestellt. Sie können oral oder parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 1500 mg betragen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

l-Nitro-2-hydrazino-2-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthylamino}-äthylen

Eine Lösung von 4,7 g l-Nitro-2-methylthio-2-{2-[(4-me-thyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthylamino}-äthylen (vgl. DE-OS 2 423 813) in 200 ml warmem Äthanol wird mit 1,5 g Hydrazinhydrat versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g der Titelverbindung vom F. 141,5 bis 142,5 °C.

Beispiel 2

l-Nitro-2-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthylamino}-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-äthylen

Eine Suspension von 3,6 g l-Nitro-2-methylsulfinyl-2-me-thylthioäthylen in 150 ml Methanol wird bei 0 °C langsam mit einer Lösung von 4,0 g 2,2,2-Trifluoroäthylamin (hergestellt aus dem Hydrochlorid und Kaliumhydroxid in 45 ml Methanol und 5 ml Wasser) versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Raumtemperatur gerührt, danach eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Nicht gelöste Bestandteile werden abfiltriert, die Lösung wird eingedampft und der Rückstand in wenig Chloroform wieder aufgenommen. Bei Zugabe von Hexan fällt ein orange-farbener kristalliner Feststoff aus. Dieser wird in 25 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 2,1 g4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol in 25 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (15:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 2,4 g der Titelverbindung erhalten. Die Verbindung erthält 0,5 Mol Äthanol im Kristall; F. 161 °C (Zers.)

Beispiel 3 l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthyIamino)-2-[2-(2-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-äthylen Gemäss Beispiel 2 wird durch Umsetzung von 2-[(2-Ami-noäthyI)-thiomethyl]-thiazol mit dem Produkt der Umsetzung von 2,2,2-TriQuoroäthylamin und l-Nitro-2-methylsulfinyl-2-methylthio-äthylen die Titelverbindung erhalten, die aus Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. F. 119 bis 120 °C.

Beispiel 4

Die Umsetzung von 4-(4-Aminobutyl)-imidazol mit 1 -Nitro-2-methylthio-2- (2,2,2-trifluoroäthyl)-amino-

äthylen (siehe Beispiel 2) gibt l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-2-[4-(4-imidazolyl)-butylamino]-äthylen.

Beispiel 5

s Gemäss Beispiel 2 ergibt die Umsetzung von 2,2,2-Trifluo-roäthylamin mit l-Nitro-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen und dann mit folgenden Aminen:

a) 3-Chlor-2-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-pyridin,

b) 3-Brom-2-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-pyridin,

io c) 3-Hydroxy-2-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-pyridin,

d) 3-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-isothiazol,

e) 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyI]-oxazoI,

f) 3-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-isoxazol,

g) 3-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-l,2,4-triazol und 15 h) 2-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-l,3,4-thiadiazol die folgenden Produkte:

a) l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-2-{2-[(3-chlor-2-pyridyl)-methylthio]-äthylamino}-äthylen,

b) l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-2-{2-[(3-brom-20 2-pyridyl)-methylthio]-äthylamino}-äthylen,

c) l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-2-{2-[(3-hydroxy-2-pyridyl)-methylthio]-äthylamino}-äthylen,

d) l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-2-[2-(3-isothia-zolyl-methylthio)-äthylamino]-äthyIen,

25 e) l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-2-{2-[(4-methyl-5-oxazolyl)-methyIthio]-äthylamino}-äthylen,

f) l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-2-[2-(3-iso-xazolyl-methylthio)-äthyIamino]-äthylen,

g) l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-2-{2-[3-(l,2,4-30 triazoIyl)-methylthio]-äthylamino}-äthylen und h) l-Nitro-2-(2,2,2-trifluoroäthylamino)-2-{2-[2-(l,3,4-thiadiazolyl)-methylthio]-äthylamino}-äthylen.

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het Imidazol, Pyridin, Thiazol oder Isothiazol ist, wobei diese Ringe durch Methyl, Hydroxyl, Chlor oder Brom substituiert sein können.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Alkylaminoderivaten der allgemeinen Formel I

GHN°2

HetCH2Z(CH2)2iIH-C"

NHY (I)

in der Y eine Aminogruppe, einen niederen Alkylamino-, niederen Dialkylamino- oder niederen Alkoxyrest, eine Phenyl-äthyl-, Imidazolyläthyl-, Allyl- oder Trifluoroäthylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel (CH2)nR, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, Het eine gegebenenfalls durch mindestens einen niederen Alkylrest, eine Hydroxyl-oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imid-azol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Tri-azol-, oder Thiadiazolgruppe und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, einen niederen Alkoxy- oder niederen Alkylamino-rest bedeutet und n eine Zahl von 1 bis 12 ist, und ihre Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHSO_

**

BNH

SA

mit einem Amin der allgemeinen Formel DNH2 umsetzt, wobei A einen niederen Alkylrest bedeutet, und entweder B eine Gruppe der allgemeinen Formel HetCH2Z(CH2)2 und D den Rest Y oder B den Rest Y und D eine Gruppe der allgemeinen Formel HetCH2Z(CH2)2 darstellt, und Het, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ihre Salze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Het 4-Methyl-5-imidazolyl oder 2-Thiazolyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y Amino, Trifluoräthyl,-(CH2)nOH oder-(CH2)nNH2 ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y Amino, Niederalkoxy, Phenyläthyl, Imidazolyläthyl, Trifluoräthyl oder -(CH2)nR ist, wobei n eine Zahl von 1 bis 11 und R Hydroxyl, Niederalkoxy oder Amino bedeuten.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass n eine Zahl von 1 bis 7 und R Hydroxyl oder Niederalkoxy bedeuten.