CH628349A5

CH628349A5 - Thiazol derivatives and anthelmintic medicament containing them

Info

Publication number: CH628349A5
Application number: CH341981A
Authority: CH
Inventors: Michael Raymond Graves Leeming; John Kendrick Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-10-21
Filing date: 1981-05-25
Publication date: 1982-02-26

Abstract

The new derivatives of 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole or m-aminotetramisole are obtained by reacting the l or dl form of 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole with an acid or its functional equivalent as acylating agent and, when the racemic form of the starting thiazole is used, the dl product is resolved so as to obtain the laevorotatory form. The compounds obtained have anthelmintic properties.

Description

**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **. ** ATTENTION ** start of DESC field can contain end of CLMS **.

REVENDICATIONS 1. Formel et forme dl (racémique) de composés de formule: CLAIMS 1. Formal and dl (racemic) form of compounds of formula:

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou de leurs sels d'addition d'acides non toxiques. wherein R is a hydrogen atom or a methyl group, or their non-toxic acid addition salts.

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est sous la forme d'un sel d'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, acétique, lactique, tartrique ou citrique. 2. Compound according to Claim 1, characterized in that it is in the form of a hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, nitric, sulfuric, acetic, lactic, tartaric or citric acid salt.

3. Composition anthelminthique, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de formule (I) suivant la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide non toxique de ce composé, en association avec un diluant ou support non toxique. 3. Anthelmintic composition, characterized in that it contains as active ingredient a compound of formula (I) according to claim 1 or a non-toxic acid addition salt of this compound, in combination with a diluent or non-carrier. toxic.

La présente invention concerne des dérivés nouveaux de 6-(m aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1-b]-thiazole (m-aminotétramisole) destinés à la lutte contre des helminthes chez les animaux à sang chaud, leur procédé de préparation et un médicament qui les contient. The present invention relates to novel derivatives of 6- (m-aminophenyl) -2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazole (m-aminotetramisole) for the control of helminths in human beings. warm-blooded animals, their method of preparation and a medicament containing them.

L'invention concerne les formes 1 et dl (racémiques) des composés de formule: The invention relates to forms 1 and dl (racemic) of the compounds of the formula:

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques. wherein R is a hydrogen atom or a methyl group, and their non-toxic acid addition salts.

Des exemples de sels d'addition d'acides non toxiques comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, nitrates, sulfates, acétates, lactates, tartrates et citrates. Examples of non-toxic acid addition salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydrides, nitrates, sulfates, acetates, lactates, tartrates and citrates.

Les composés préférés sont la forme 1 et la forme dl du 6-{m (5.méthylisoxazole-3-carboxarnido)phényl}-2,3 5,6-tétrahydro-imi dazo-[2, 1 -b]-thiazole. Preferred compounds are form 1 and form d1 of 6- {m (5.methylisoxazole-3-carboxarnido) phenyl} -2.3 5,6-tetrahydro-imi dazo- [2, 1 -b] -thiazole.

On a découvert que les composés de l'invention sont beaucoup plus actifs que d'autres 6-{m-(isoxazolecarboxamido)phényl} 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1-b]-thiazoles étroitement apparentés, comprenant les analogues 5-éthylisoxazole-3-carboxamido et 5-phénylisoxazole-3-carboxamido et leurs isomères de position tels que le composé 3-méthylisoxazole-5-carboxamido. It has been found that the compounds of the invention are much more active than other 6- {m- (isoxazolecarboxamido) phenyl} 2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazoles closely related, including 5-ethylisoxazole-3-carboxamido and 5-phenylisoxazole-3-carboxamido analogs and their positional isomers such as the compound 3-methylisoxazole-5-carboxamido.

Les formes 1 sont plus actives que les formes dl. Forms 1 are more active than forms dl.

Ces composés peuvent être préparés par divers procédés, parmi lesquels on mentionne les suivants: 1) On peut les préparer par réaction du 6-(m-aminophenyl)- 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1-b]-thiazole (m-aminotétramisole) de formule: These compounds can be prepared by various methods, among which the following are mentioned: 1) They can be prepared by reacting 6- (m-aminophenyl) - 2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazole (m-aminotetramisole) of the formula:

avec un acide de formule: with an acid of formula:

ou avec son équivalent fonctionnel comme agent acylant, par exemple un halogénure d'acide, un ester activé ou un anhydride mixte du compose de tormule (lit). or with its functional equivalent as an acylating agent, for example an acid halide, an activated ester or a mixed anhydride of the formula compound (bed).

Des halogénures d'acide avantageux comprennent le chlorure et le bromure d'acide. On peut les préparer par des opérations classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le chlorure ou, respectivement, le bromure de thionyle. Preferred acid halides include the acid chloride and bromide. They can be prepared by conventional operations, for example by reaction of the free acid with the chloride or, respectively, the thionyl bromide.

Un ester activé avantageux est le succinimidoester de formule: An advantageous activated ester is the succinimidoester of formula:

Lâ encore, ce composé peut être préparé par des procédés classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le Nhydroxysuccinimide en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide. Un autre ester activé avantageux est le phtalimidoester. Again, this compound can be prepared by conventional methods, for example by reacting the free acid with Nhydroxysuccinimide in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide. Another advantageous activated ester is the phthalimidoester.

Des anhydrides mixtes convenables répondent à la formule: Suitable mixed anhydrides correspond to the formula:

dans laquelle R1 est un groupe alkyle en Cl à C6 ou un groupe alkoxy en C1 à C6, notamment un groupe tertiobutyle ou isobutoxy. wherein R1 is a C1 to C6 alkyl group or a C1 to C6 alkoxy group, in particular a tert-butyl or isobutoxy group.

On peut les préparer par des procédés classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le chlorure d'alcanoyle ou, respectivement, le chloroformiate d'alkyle correspondant, par exemple le chlorure de pivaloyle ou le chloroformiate d'isobutyle, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Le m-aminotétramisole dl (racémique) ou 1 doit être utilisé comme matière première selon que l'on désire obtenir la forme dl ou, respectivement, la forme 1 du produit (I). Le dl-m-aminotétramisole peut être dédoublé en ses isomères d et 1 par le procédé décrit dans les brevets des Etats Unis d'Amérique No 3673205 et 3463786. En outre, la forme 1 du produit (I) peut être obtenue par dédoublement de la forme dl en ses antipodes dextrogyre et lévogyre. A cette fin, on peut utiliser le procédé décrit dans le brevet britannique Nos 1402689. They can be prepared by conventional methods, for example by reacting the free acid with alkanoyl chloride or, respectively, the corresponding alkyl chloroformate, for example pivaloyl chloride or isobutyl chloroformate, in the presence of a base such as triethylamine. The m-aminotetramisole dl (racemic) or 1 should be used as starting material depending on whether it is desired to obtain the dl form or, respectively, the form 1 of the product (I). Dl-m-aminotetramisole can be resolved into its d and 1 isomers by the method described in US Patents Nos. 3673205 and 3463786. Further, Form 1 of product (I) can be obtained by resolving of the form dl in its dextrorotatory and levorotatory antipodes. For this purpose, the method described in British Patent Nos. 1402689 can be used.

Bien que les composés de l'invention puissent être préparés par réaction du composé (II) avec l'acide libre (III), il est très avantageux d'utiliser l'acide sous la forme de son chlorure. Although the compounds of the invention can be prepared by reacting the compound (II) with the free acid (III), it is very advantageous to use the acid in the form of its chloride.

Lorsqu'on utilise la forme libre de l'acide (III), on doit généralement conduire la réaction en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide. When using the free form of the acid (III), the reaction should generally be carried out in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide.

Dans un procédé classique impliquant la réaction du composé aI) avec un chlorure d'acide du composé (III), le composé (II) est dissous dans un solvant aqueux tel qu'une solution aqueuse de méthanol, le pH est abaissé par exemple à 5 par addition d'acide chlorhydrique dilué, le mélange est refroidi et le chlorure d'acide est ajouté avec précaution. Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant plusieurs heures, on peut l'acidifier à l'acide chlorhydrique dilué et le laver avec un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène. Après séparation, on peut alcaliniser la phase aqueuse, par exemple à un pH égal à 8, par addition d'une base In a conventional process involving the reaction of the compound aI) with an acid chloride of the compound (III), the compound (II) is dissolved in an aqueous solvent such as an aqueous solution of methanol, the pH is lowered for example to By adding dilute hydrochloric acid, the mixture is cooled and the acid chloride is added cautiously. After stirring the reaction mixture at room temperature for several hours, it can be acidified with dilute hydrochloric acid and washed with a suitable solvent such as methylene chloride. After separation, the aqueous phase can be made alkaline, for example at a pH equal to 8, by adding a base

convenable telle qu'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac et l'extraire avec un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène. Après avoir séparé la phase organique, on peut la laver à l'eau à un pH égal à 6 pour enlever tout m-aminotétramisole n'ayant pas réagi et on peut l'évaporer à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré. Le cas échéant, on peut purifier le produit par une recristallisation dans un solvant convenable tel que l'acétone ou l'acétate d'éthyle ou par chromatographie sur silice dans du chlorure de méthylène contenant une petite quantité de méthanol. Si le produit purifié n'est pas sous une forme convenablement cristalline, on peut le reprendre dans l'méthanol et on peut faire passer du gaz chlorhydrique en excès dans la solution éthanolique pour transformer la base libre en son chlorhydrate.Le chlorhydrate cristallin peut être recueilli par concentration de la solution résultante sous pression réduite et, le cas échéant, on peut le recristalliser dans un solvant convenable tel que l'éthanol ou l'isopropanol. such as a concentrated aqueous ammonia solution and extract it with a suitable solvent such as methylene chloride. After separating the organic phase, it can be washed with water at a pH equal to 6 to remove any unreacted m-aminotetramisole and can be evaporated to dryness under reduced pressure to obtain the desired product. If desired, the product can be purified by recrystallization from a suitable solvent such as acetone or ethyl acetate or by chromatography on silica in methylene chloride containing a small amount of methanol. If the purified product is not in a suitably crystalline form, it can be taken up in methanol and excess hydrochloric gas can be passed through the ethanolic solution to convert the free base to its hydrochloride. The crystalline hydrochloride can be passed. collected by concentrating the resulting solution under reduced pressure and, if desired, it can be recrystallized from a suitable solvent such as ethanol or isopropanol.

A titre de variante, le chlorhydrate du produit peut être préparé directement de la manière indiquée ci-après. On dissout le composé (II) dans un solvant convenable tel qu'une solution aqueuse d'acétone, on abaisse le pH, par exemple à 5, par addition d'acide chlorhydrique dilué, on refroidit le mélange et on ajoute lentement le chlorure d'acide du composé (III), par exemple en 30 min. Le mélange résultant est ensuite agité à basse température, par exemple à 10"C, pendant 0,5 à 1 h et le précipité du chlorhydrate désiré est filtré, lavé avec un solvant convenable tel que l'acétone, et séché. As an alternative, the hydrochloride of the product can be prepared directly as indicated below. The compound (II) is dissolved in a suitable solvent such as an aqueous solution of acetone, the pH is lowered, for example to 5, by addition of dilute hydrochloric acid, the mixture is cooled and the chloride d. acid of compound (III), for example in 30 min. The resulting mixture is then stirred at low temperature, for example at 10 ° C, for 0.5 to 1 h and the desired hydrochloride precipitate is filtered, washed with a suitable solvent such as acetone, and dried.

2) Les formes dl (racémiques) des composés de l'invention peuvent aussi être préparées par cyclisation d'un composé de formule: 2) The dl (racemic) forms of the compounds of the invention can also be prepared by cyclization of a compound of formula:

dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe hydroxy et Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en Cl à C4, à condition que Y soit un atome d'hydrogène lorsque X est un groupe hydroxy. wherein X is a chlorine or bromine atom or a hydroxy group and Y is a hydrogen atom or an alkanoyl group Cl to C4, with the proviso that Y is a hydrogen atom when X is a hydroxy group.

Le groupe alcanoyle de choix est le groupe acétyle. The alkanoyl group of choice is the acetyl group.

Y est de préférence un atome d'hydrogène. Y is preferably a hydrogen atom.

X est avantageusement l'atome de chlore ou de brome. X is advantageously the chlorine or bromine atom.

La cyclisation des composés de formule (VI), dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome et Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle, peut être conduite par chauffage de ces composés avec un excès d'une base qui n'hydrolyse pas la liaison amide, par exemple une solution aqueuse de carbonate de potassium, de triéthylamine ou de pyridine ou une solution diluée d'ammoniac. Cyclization of compounds of formula (VI), in which X is a chlorine or bromine atom and Y is a hydrogen atom or an alkanoyl group, can be carried out by heating these compounds with an excess of a base which does not hydrolyze the amide bond, for example an aqueous solution of potassium carbonate, triethylamine or pyridine or a dilute solution of ammonia.

On opère ordinairement à 30-100OC pendant 1 à 3 h. Habituellement, du chloroforme est présent en plus de la base, la phase chloroformique étant séparée après réaction et évaporée à sec en donnant le produit désiré. Là encore, la forme 1 peut être préparée par dédoublement du produit dl d'une manière classique. The operation is usually carried out at 30-100OC for 1 to 3 hours. Usually chloroform is present in addition to the base, the chloroform phase being separated after reaction and evaporated to dryness to give the desired product. Again, Form 1 can be prepared by resolving product d1 in a conventional manner.

Généralement, les composés dans lesquels X est un atome de chlore ou de brome sont préparés par réaction des composés correspondants dans lesquels X est un groupe hydroxy ou un groupe alcanoyloxy en Cl à C4, avec un agent d'halogénation convenable tel que le chlorure ou le bromure de thionyle. Il n'est pas essentiel d'isoler le produit halogéné; on peut le cycliser in situ pour former le produit désiré par réaction avec la base. Generally, the compounds in which X is a chlorine or bromine atom are prepared by reacting the corresponding compounds in which X is a hydroxy group or a C1-C4 alkanoyloxy group, with a suitable halogenating agent such as chloride or thionyl bromide. It is not essential to isolate the halogenated product; it can be cyclized in situ to form the desired product by reaction with the base.

La cyclisation des composés de formule (VI), dans laquelle X est un groupe hydroxy et Y est un atome d'hydrogène, peut être conduite par déshydratation dans des conditions douces. Le dicyclohexylcarbodiimide est un agent déshydratant que l'on peut utiliser. Cyclization of compounds of formula (VI), in which X is a hydroxy group and Y is a hydrogen atom, can be carried out by dehydration under mild conditions. Dicyclohexylcarbodiimide is a dehydrating agent which can be used.

Les composés de formule (VI) sont souvent obtenus et cyclisés sous la forme de leurs chlorhydrates ou de leurs bromhydrates. The compounds of formula (VI) are often obtained and cyclized in the form of their hydrochlorides or their hydrobromides.

Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux de l'art antérieur. On indique à titre d'exemple le procédé suivant: The compounds of formula (VI) can be prepared by methods analogous to those of the prior art. The following process is indicated by way of example:

(X = CIouBr) 3) Les sels d'addition d'acides non toxiques peuvent être préparés à partir de la base libre correspondante, par des opérations classiques. Les chlorhydrates peuvent, par exemple, être préparés comme décrit en 1 ci-dessus. (X = CIouBr) 3) The non-toxic acid addition salts can be prepared from the corresponding free base, by conventional operations. The hydrochlorides can, for example, be prepared as described in 1 above.

Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un diluant ou un support non toxique choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de solutions aqueuses ou en mélange avec la nourriture d'un animal ou comme supplément à cette nourriture. Pour l'administration parentérale, que l'on effectue de préférence par voie souscutanée ou intramusculaire, le véhicule peut être un véhicule aqueux tel que l'eau ou une solution isotonique de sel, ou non aqueux, par exemple le polyéthylèneglycol. The compounds of the invention can be administered alone, but they are generally administered in admixture with a diluent or a non-toxic carrier selected with consideration to the desired route of administration. For example, they can be administered orally in the form of aqueous solutions or in admixture with or as a supplement to animal food. For parenteral administration, which is preferably carried out subcutaneously or intramuscularly, the vehicle may be an aqueous vehicle such as water or an isotonic salt solution, or non-aqueous, for example polyethylene glycol.

L'administration parentérale d'une solution aqueuse est préférable, et les solutions de ce type contiennent ordinairement 1 à 20% en poids de composé actif. Parenteral administration of an aqueous solution is preferable, and solutions of this type ordinarily contain 1 to 20% by weight of the active compound.

Des doses convenables vont de 0,5 à 20 mg d'ingrédient actif par kilo de poids corporel de l'animal. Suitable doses range from 0.5 to 20 mg of active ingredient per kilogram of body weight of the animal.

Les composés sont également actifs lorsqu'on les administre par voie dermique, le composé actif étant absorbé à travers la peau de l'animal. The compounds are also active when administered dermally, the active compound being absorbed through the skin of the animal.

Les composés de l'invention sont particulièrement actifs contre des nématodes qui parasitent les poumons, I'estomac et l'intestin des ovins, des bovins et d'autres animaux domestiques. The compounds of the invention are particularly active against nematodes which parasitize the lungs, stomach and intestines of sheep, cattle and other domestic animals.

Ainsi, l'invention offre une composition anthelminthique contenant la forme 1 ou dl d'un composé de formule (I) comme défini cidessus ou d'un sel d'addition d'acide non toxique de ce composé et un diluant ou un support non toxique. Thus, the invention provides an anthelmintic composition containing form 1 or dl of a compound of formula (I) as defined above or of a non-toxic acid addition salt of this compound and a non-toxic diluent or carrier. toxic.

L'invention permet de détruire les helminthes chez un animal ou un être humain infecté, par administration à l'animal ou à l'être humain d'une quantité anthelminthique de la forme 1 ou dl d'un composé de formule (I) comme défini ci-dessus, d'un sel d'addition d'acide non toxique de ce composé ou d'une composition anthelminthique comme définie dans ce qui précède. The invention makes it possible to destroy helminths in an infected animal or human being, by administering to the animal or human being an anthelmintic amount of form 1 or dl of a compound of formula (I) such as defined above, of a non-toxic acid addition salt of this compound or of an anthelmintic composition as defined in the above.

L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. The invention is illustrated by the following examples, in which all temperatures are expressed in degrees Celsius.

Exemple 1: Partie A Chlorure d'acide du 3-carboxy-5-méthylisoxazole On fait refluer 14,6 g de 3-carboxy-5-méthylisoxazole avec 100 ml de chlorure de thionyle pendant 1 h. On évapore ensuite le mélange réactionnel à sec sous pression réduite pour éliminer le chlorure de thionyle en excès. On ajoute ensuite du toluène et on évapore de nouveau le mélange à sec sous pression réduite pour obtenir le chlorure d'acide brut (16 g) que l'on utilise directement dans l'étape suivante sans autre purification. Example 1: Part a 3-Carboxy-5-methylisoxazole acid chloride 14.6 g of 3-carboxy-5-methylisoxazole are refluxed with 100 ml of thionyl chloride for 1 hour. The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure to remove the excess thionyl chloride. Toluene is then added and the mixture is again evaporated to dryness under reduced pressure to obtain the crude acid chloride (16 g) which is used directly in the next step without further purification.

Partie B dl-6-Im- (5-méthylisoxazole-3-carboxamidoJphényl) 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo -[2, l I-b]-thiazole On refroidit à 09C une solution de 1,0 g de dl-6-(m aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1-b]-thiazole dans une solution aqueuse de méthanol (7 ml de méthanol/3 ml d'eau) acidifiée à un pH égal à 5 par addition d'acide chlorhydrique 2N et on la maintient à cette température tout en y ajoutant par portions, en 10 min, le chlorure d'acide préparé dans la partie A (1,3 g). Le mélange résultant est agité à 0 C pendant 1 h, puis à la température ambiante (25"C) pendant environ 16 h. On ajoute ensuite 5 ml d'acide chlorhydrique 2N et on lave la solution au chlorure de méthylène.Après séparation, on alcalinise la phase aqueuse à un pH égal à 8 par addition d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac et on l'extrait au chlorure de méthylène. Après séparation, on lave la phase organique avec de l'eau à un pH égal à 6 pour éliminer toute la matière première imidazo-[2,1-b]-thiazolique n'ayant pas réagi, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré, à savoir le dl-6-}-m- (5-méthylisoxazole-3-carboxamido)phényl}-2,3,5,6-tétrahydro-imi- dazo-[2,1-b]-thiazole. On fait recristalliser le produit dans l'acétone (rendement 0,7 g; point de fusion 122-124"C). Part B dl-6-Im- (5-methylisoxazole-3-carboxamidoJphenyl) 2,3,5,6-tetrahydro-imidazo - [2, l Ib] -thiazole A solution of 1.0 g of dl is cooled to 09C. -6- (m aminophenyl) -2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazole in an aqueous solution of methanol (7 ml of methanol / 3 ml of water) acidified to a pH equal to 5 by addition of 2N hydrochloric acid and it is maintained at this temperature while adding thereto in portions, over 10 min, the acid chloride prepared in part A (1.3 g). The resulting mixture is stirred at 0 C for 1 h, then at room temperature (25 ° C) for about 16 h. 5 ml of 2N hydrochloric acid are then added and the solution is washed with methylene chloride. After separation, the aqueous phase is basified to a pH equal to 8 by adding a concentrated aqueous ammonia solution and it is extracted with methylene chloride. After separation, the organic phase is washed with water at a pH equal to 6 to remove all the unreacted imidazo- [2,1-b] -thiazolic raw material, it is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to obtain the desired product, namely dl-6 -} - m- (5-methylisoxazole-3-carboxamido) phenyl} -2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazole. The product is recrystallized. in acetone (yield 0.7 g; mp 122-124 ° C).

Analyse pour C16H16N402S: Calculé: C 58,51 H 4,91 N 17,06% Trouvé: C 57,95 H 4,90 N 16,76% Partie C Monochlorhydrate de dl-6-(m-(5-méthylisoxazole- 3carboxamla'o)phényl}-2,3,5,6-tétrnhyaro-imidazo-J21-bfrthiazole On fait passer du gaz chlorhydrique en excès dans 10 g de dl-6 {m-(5-méthylisoxazole-3-carboxamido)phényl}-2,3,5,6-tétrahydro- imidazo-[2,1-b]-thiazole (préparé comme dans la partie B) dans 150 ml d'éthanol, puis on concentre la solution sous pression réduite. Analysis for C16H16N402S: Calculated: C 58.51 H 4.91 N 17.06% Found: C 57.95 H 4.90 N 16.76% Part c Dl-6- (m- (5-methylisoxazole- 3carboxamla'o) phenyl} -2,3,5,6-tetrnhyaro-imidazo-J21-bfrthiazole monohydrochloride Excess hydrochloric gas is passed through 10 g of dl- 6 {m- (5-methylisoxazole-3-carboxamido) phenyl} -2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazole (prepared as in part B) in 150 ml of ethanol, then the solution is concentrated under reduced pressure.

Le monochlorhydrate désiré se sépare par cristallisation dans la solution; on le filtre et on le fait recristalliser dans du méthanol (rendement : 9,3 g; point de fusion : 259-261"). The desired monohydrochloride crystallizes out from solution; filtered and recrystallized from methanol (yield: 9.3 g; melting point: 259-261 ").

Analyse pour ClHl6N402S HCI: Calculé: C 52,66 H 4,69 N 15,35% Trouvé: C 52,30 H 4,73 N 15,48% Par recristallisation du monochlorhydrate dans un mélange de méthanol et d'éther à 1:1, on obtient le monochlorhydrate monohydraté fondant à 115-120"C en se décomposant. Analysis for ClH16N402S HCl: Calculated: C 52.66 H 4.69 N 15.35% Found: C 52.30 H 4.73 N 15.48% By recrystallization of the monohydrochloride from a 1: 1 mixture of methanol and ether, the monohydrochloride monohydrate, melting at 115-120 ° C., is obtained with decomposition.

Analyse pour Cl6HI6N402S HCI H2O: Calculé: C 50,19 H 5,00 N 14,63% Trouvé: C 51,06 H 5,09 N 14,12% Exemple 2: dl-6-{m-(isoxazole-3-carboxamido)phényl}-2,3,5,6-tétrakydro-imi- dazo-[2,1-b]-thiazole En suivant un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 1 (partie B), on prépare le dl-6-(m-(isoxazole-3-carboxamido)phényl) 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1-b]-thiazole (fondant à 1 14-1 115 C) à partir du chlorure d'acide du 3-carboxyisoxazole et de dl-6-(m aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1-b]-thiazole. Analysis for Cl6HI6N402S HCl H2O: Calculated: C 50.19 H 5.00 N 14.63% Found: C 51.06 H 5.09 N 14.12% Example 2: dl-6- {m- (isoxazole-3-carboxamido) phenyl} -2,3,5,6-tetrakydro-imidazo- [ 2,1-b] -thiazole Following a procedure similar to that of Example 1 (part B), dl-6- (m- (isoxazole-3-carboxamido) phenyl) 2,3,5 is prepared , 6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazole (melting point 1 14-1 115 C) from the acid chloride of 3-carboxyisoxazole and dl-6- (m aminophenyl) -2, 3,5,6-Tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazole.

Analyse pour C15H14N4O2S: Calculé: C 57,32 H 4,46 N 17,83% Trouvé: C 57,60 H 4,55 N 17,19% Le chlorure d'acide est préparé comme dans la partie A de l'exemple 1 à partir de l'acide libre correspondant et de chlorure de thionyle. Analysis for C15H14N4O2S: Calculated: C 57.32 H 4.46 N 17.83% Found: C 57.60 H 4.55 N 17.19% The acid chloride is prepared as in part A of Example 1 from the corresponding free acid and thionyl chloride.

Exemple 3: Monochlorhydrate monohydraté de dl-6-{m-(isoxazole- 3-carboxamido)phényl}-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1-b]-thiazole Le composé ci-dessus est préparé comme indiqué dans la partie C de l'exemple 1 par passage de gaz chlorhydrique en excès dans une solution éthanolique du produit de l'exemple 2. Example 3: Dl-6- {m- (isoxazole- 3-carboxamido) phenyl} -2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazole monohydrochloride monohydrate The above compound is prepared as indicated in part C of Example 1 by passing excess hydrochloric gas through an ethanolic solution of the product of Example 2.

Analyse pour C00H14N4O2SHClH2O: Calculé: C 48,85 H 4,61 N 15,20% Trouvé: C 48,21 H 4,46 N 14,95% Exemple 4: 1-6-m- (5-méthylisoxazole-3-carboxamido)phényl-2,3,5,6-tétrahydro- imidazo-[2,1-b]-thiazole En suivant le mode opératoire de la partie B de l'exemple 1, on prépare le 1-6-{m-(5-méthylisoxazole-3-carboxamido)phényl}- 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1-b]-thiazole fondant à 120 C à partir du chlorure d'acide du 3-carboxy-5-méthylisoxazole et de 1-6-(m aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2, l-b]-thiazole. Analysis for C00H14N4O2SHClH2O: Calculated: C 48.85 H 4.61 N 15.20% Found: C 48.21 H 4.46 N 14.95% Example 4: 1-6-m- (5-methylisoxazole-3-carboxamido) phenyl-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo- [2,1-b] -thiazole Following the procedure of part B of Example 1, 1-6- {m- (5-methylisoxazole-3-carboxamido) phenyl} - 2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazole, flux is prepared at 120 C from the acid chloride of 3-carboxy-5-methylisoxazole and 1-6- (m aminophenyl) -2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2, lb] -thiazole.

Analyse pour Cl6Hl6N402S: Calculé: C 58,52 H 4,91 N 17,06% Trouvé: C 57,94 H 4,98 N 16,78% Rotation optique [D26 = -79,7 . Analysis for Cl6Hl6N402S: Calculated: C 58.52 H 4.91 N 17.06% Found: C 57.94 H 4.98 N 16.78% Optical rotation [D26 = -79.7.

Exemple 5: Partie A Préparation du 3'-acétyl-5-méthyl-3-isoxazolecarboxanilide 1/4 hydraté Example 5: Part a Preparation of 3'-acetyl-5-methyl-3-isoxazolecarboxanilide 1/4 hydrate

On ajoute une solution de 14,5 g de chlorure de 5-méthyl3-isoxazolecarbonyle dans 30 ml d'acétone à une solution de 13,8 g de m-aminoacétophénone dans 280 ml d'acétone en présence de 21,0g de carbonate de potassium anhydre. On agite le mélange pendant V2 h, puis on le dilue à l'eau. On filtre le produit précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. A solution of 14.5 g of 5-methyl3-isoxazolecarbonyl chloride in 30 ml of acetone is added to a solution of 13.8 g of m-aminoacetophenone in 280 ml of acetone in the presence of 21.0 g of carbonate of anhydrous potassium. The mixture is stirred for 2 h, then diluted with water. The precipitated product is filtered, washed with water and dried.

Rendement: 20,5 g (83%); point de fusion: 188-190 C. Yield: 20.5 g (83%); melting point: 188-190 C.

Analyse pour C13H02N2O3 1/4H2O: Calculé: C 62,77 H 5,03 N 11,26% Trouvé: C 62,77 H 5,00 N 10,89% Partie B Préparation du 3'-bromacétyl-5-méthyl-3-isoxazolecarboxanilide 1/2 hydraté Analysis for C13H02N2O3 1 / 4H2O: Calculated: C 62.77 H 5.03 N 11.26% Found: C 62.77 H 5.00 N 10.89% Part b Preparation of 3'-bromacetyl-5-methyl-3-isoxazolecarboxanilide 1/2 hydrate

On ajoute une solution de 12,5 g de brome dans 60 ml de chloroforme à une suspension de 19 g de 3'-acétyl-5-méthyl3-isoxazolecarboxanilide V4 hydraté dans 190 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant V2 h et on le dilue à l'éther de diéthyle. On filtre le produit et on le sèche. A solution of 12.5 g of bromine in 60 ml of chloroform is added to a suspension of 19 g of 3'-acetyl-5-methyl3-isoxazolecarboxanilide V4 hydrated in 190 ml of chloroform. The mixture is stirred for 2 h and diluted with diethyl ether. The product is filtered and dried.

Rendement: 21,0 g (84%); point de fusion: 172-174 C. Yield: 21.0 g (84%); melting point: 172-174 C.

Analyse pourC13H,1BrN203 V2H2O: Calculé: C 46,90 H 3,61 N 8,43% Trouvé: C 46,63 H 3,57 N 7,99% Partie C Préparation du bromhydrate de 3'-[2-(2-imino- 3-thiazolidinyl) acétylj-5-méthyl-3-isoxazolecarboxanilide Analysis forC13H, 1BrN203 V2H2O: Calculated: C 46.90 H 3.61 N 8.43% Found: C 46.63 H 3.57 N 7.99% Part c Preparation of 3 '- [2- (2-imino-3-thiazolidinyl) acetylj-5-methyl-3-isoxazolecarboxanilide hydrobromide

On ajoute une solution de 20 g de 3'-bromacétyl-5-méthyl3-isoxazolecarboxanilide 1/2 hydraté dans 400 ml d'acétone à une solution sous agitation de 6,5 g de 2-amino-2-thiazoline dans 400 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 1/2 h et on filtre le produit, on le lave à l'acétone et on le sèche. A solution of 20 g of 3'-bromacetyl-5-methyl3-isoxazolecarboxanilide 1/2 hydrate in 400 ml of acetone is added to a solution with stirring of 6.5 g of 2-amino-2-thiazoline in 400 ml of 'acetone. The mixture is stirred for 1/2 h and the product is filtered, washed with acetone and dried.

Rendement: 25,9 g (95%); point de fusion : 275-277 C. Yield: 25.9 g (95%); melting point: 275-277 C.

Analyse pour C16H16N4O3S.HBr: Calculé: C 45,17 H 4,13 N 12,88% Trouvé: C 45,18 H 4,00 N 13,17% Partie D Préparation du chlorhydrate de 3'-[1-hydroxy-2-(2-imino- 3-thiazolidinyl)éthyll-5-méthyl-3-isoxazolecarboxanilide Analysis for C16H16N4O3S.HBr: Calculated: C 45.17 H 4.13 N 12.88% Found: C 45.18 H 4.00 N 13.17% Part D Preparation of 3 '- [1-hydroxy-2- (2-imino-3-thiazolidinyl) ethyl-5-methyl-3-isoxazolecarboxanilide hydrochloride

On ajoute 11,5 g de borohydrure de sodium à une suspension sous agitation de 23,0 g de bromhydrate de 3'-[2-(2-imino 3-thiazolidinyl)acétyl]-5-méthyl-3-isoxazolecarboxanilide dans 230 ml d'alcool méthylé à usage industriel. On agite le mélange pendant V2 h, on le dilue à l'eau et on le filtre. Le produit brut obtenu est dissous dans 240 ml d'acétone et une solution acétonique de gaz chlorhydrique est ajoutée à la solution obtenue. La substance solide est filtrée, lavée à l'acétone et séchée. 11.5 g of sodium borohydride are added to a suspension with stirring of 23.0 g of 3 '- [2- (2-imino 3-thiazolidinyl) acetyl] -5-methyl-3-isoxazolecarboxanilide hydrobromide in 230 ml. methylated alcohol for industrial use. The mixture is stirred for 2 h, diluted with water and filtered. The crude product obtained is dissolved in 240 ml of acetone and an acetone solution of hydrochloric gas is added to the solution obtained. The solid substance is filtered off, washed with acetone and dried.

Rendement: 15,0 g (90%); point de fusion : 206-208"C. Yield: 15.0 g (90%); melting point: 206-208 "C.

Analyse pour C,6Ht8N403S-HCI: Calculé: C 50,20 H 4,96 N 14,64% Trouvé: C 50,19 H 5,17 N 15,04% Partie E Préparation du monochlorhydrate monohydraté de dl-6-{m-(5-méthyl- isoxazole-3-carboxamido)phényl}-2,3,5,6-tétrakydro-imidazo- [2,1-bl-thiazole Analysis for C, 6Ht8N403S-HCl: Calculated: C 50.20 H 4.96 N 14.64% Found: C 50.19 H 5.17 N 15.04% Part E Preparation of dl-6- {m- (5-methyl-isoxazole-3-carboxamido) phenyl} -2,3,5,6-tetrakydro-imidazo- [2,1-bl-thiazole monohydrochloride monohydrate

On ajoute 3,8 g de chlorhydrate de 3'-[1-hydroxy-2-(2-imino 3-thiazolidinyl)éthyl]-5-méthyl-3-isoxazolecarboxanilide à 12 ml de chlorure de thionyle sous agitation à 5"C. On agite le mélange à 5-10"C pendant V2 h et on évapore la solution à sec à 25"C sous vide. 3.8 g of 3 '- [1-hydroxy-2- (2-imino 3-thiazolidinyl) ethyl] -5-methyl-3-isoxazolecarboxanilide hydrochloride is added to 12 ml of thionyl chloride with stirring at 5 "C The mixture is stirred at 5-10 ° C for 2 hrs and the solution evaporated to dryness at 25 ° C in vacuo.

Le résidu résultant est agité à 60"C avec un mélange de chloroforme et de solution aqueuse de carbonate de potassium pendant 1 h. La phase chloroformique est séparée et évaporée à sec. La substance solide obtenue est dissoute dans 200 ml d'acétone et une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétone est ajoutée à la solution obtenue. Le produit est filtré, lavé à l'acétone et séché; rendement = 2,6 g (68%). D'après le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge, le produit est identique à celui de la partie C de l'exemple 1. The resulting residue is stirred at 60 ° C. with a mixture of chloroform and aqueous potassium carbonate solution for 1 h. The chloroform phase is separated and evaporated to dryness. The solid substance obtained is dissolved in 200 ml of acetone and one. solution of hydrochloric acid in acetone is added to the resulting solution. The product is filtered, washed with acetone and dried; yield = 2.6 g (68%). From the nuclear magnetic resonance spectrum and the infrared spectrum, the product is identical to that of part C of Example 1.

Exemple 6: Préparation du monochlorhydrate monohydraté de dl-6-{m-(5-méthyl isoxazole-3-carboxamido)phényl}-2,3,5,6-tétrakydro-imidazo- [2,1-bl-thiazole On agite 14,5 g de dl-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro imidazo-[2,1-b]-thiazole dans 100 ml d'acétone et on ajoute 25 ml d'eau et 27 ml d'acide chlorhydrique 2,5N pour obtenir une solution claire de pH égal à 5 environ. Example 6: Preparation of dl-6- {m- (5-methyl isoxazole-3-carboxamido) phenyl} -2,3,5,6-tetrakydro-imidazo- [2,1-bl-thiazole monohydrochloride monohydrate Stir 14.5 g of dl-6- (m-aminophenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo- [2,1-b] -thiazole in 100 ml of acetone and 25 ml of water and 27 ml of d 2.5N hydrochloric acid to obtain a clear solution of pH equal to approximately 5.

On agite cette solution et on la refroidit à 5"C et on y ajoute en % h à 5-10"C une solution de 14,5 g de chlorure de 5-méthyl3-isoxazolecarbonyle dans 30 ml d'acétone. On agite le mélange résultant à 10"C pendant lAL h et on filtre la substance solide précipitée, on la lave à l'acétone et on la sèche. This solution is stirred and cooled to 5 ° C and added thereto. % h at 5-10 "C is a solution of 14.5 g of 5-methyl3-isoxazolecarbonyl chloride in 30 ml of acetone. The resulting mixture is stirred at 10 ° C for 1 h and the precipitated solid is filtered off, it is washed with acetone and dried.

Rendement: 21 g (87,5%); point de fusion: 118-121"C (décomposition). Yield: 21 g (87.5%); melting point: 118-121 "C (decomposition).

Le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre infrarouge et l'analyse par chromatographie en couche mince montrent que le produit est identique à celui de la partie C de l'exemple 1. The nuclear magnetic resonance spectrum, the infrared spectrum and the analysis by thin layer chromatography show that the product is identical to that of part C of Example 1.

Exemple 7: On prépare une composition aqueuse de composition suivante, apte à être administrée par injection à des êtres humains ou à des animaux: - Monochlorhydrate de dl-6-m-(5-méthylisoxazole- 3-carboxamido)phényl}-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2, l-b]-thiazole: jusqu'à 10% en poids/volume - Méthadioxole ou polyéthylèneglycol 300: jusqu'à 50% en poids/volume - Eau: complément à 100%. Example 7: An aqueous composition of the following composition, suitable for administration by injection to humans or animals is prepared: - dl-6-m- (5-methylisoxazole- 3-carboxamido) phenyl} -2,3,5 monohydrochloride , 6-tetrahydro-imidazo- [2, lb] -thiazole: up to 10% w / v - Methadioxole or polyethylene glycol 300: up to 50% by weight / volume - Water: supplement to 100%.

La composition peut être préparée en mélangeant les ingrédients et elle peut être administrée en une ou plusieurs doses. The composition can be prepared by mixing the ingredients and it can be administered in one or more doses.

La quantité de l'ingrédient actif varie naturellement en fonction de la réponse à la dose et du poids de l'animal, mais elle se situe généralement dans la plage de 0,5 à 20 mg/kg de poids corporel, et elle est, par exemple, égale à 2,5 mg/kg. The amount of the active ingredient will naturally vary depending on the dose response and the weight of the animal, but it is generally in the range of 0.5 to 20 mg / kg of body weight, and it is, for example, equal to 2.5 mg / kg.

Exemple 8: L'administration des composés de l'invention à des animaux peut avantageusement être effectuée par incorporation de ces composés à des mélanges alimentaires. La dose usuelle est de 0,5 à 20 mg/kg de poids corporel par jour, c'est-à-dire 250 mg à 10 g/d pour un bovidé de 500 kg. Si l'on suppose que cet animal consomme 5 kg de supplément nutritionnel par jour, la quantité indiquée de substance active peut être mélangée avec 5 kg d'un supplément nutritionnel. Example 8: The administration of the compounds of the invention to animals can advantageously be carried out by incorporating these compounds into food mixtures. The usual dose is 0.5 to 20 mg / kg of body weight per day, that is to say 250 mg to 10 g / d for a bovid of 500 kg. Assuming that this animal consumes 5 kg of nutritional supplement per day, the indicated amount of active substance can be mixed with 5 kg of nutritional supplement.

L'activité des composés a été détenninée de la manière indiquée ci-après dans un essai systématique d'infection triple chez la souris contre une infection concurrente à Nematospiroides dubîus, Syphacia obvelata et Hymenolepsis nana. Des souris albinos pesant 20 g sont infectées et traitées conformément au mode opératoire suivant. En choisissant commejour 0 le jour de l'infection initiale, on infecte des souris avec 2000 oeufs de H. nana le jour 0 et 100 larves de N. dubius le cinquième jour, puis on les met en contact avec une colonie infectée par Syphacia pendant 4 d. Les souris sont ensuite traitées avec le composé d'essài par groupes de quatre une fois parjour le 14e jour ou pendant 3 d consécutifs, à savoir du 14e au 16ejour par voie orale ou sous-cutanée. On pratique l'autopsie des souris le 19e jour et on recherche les vers. Les résultats obtenus sont comparés avec ceux que l'on obtient pour un essai témoin sans traitement et sans infection (12 animaux par groupe). Pour N. dubius, on effectue des comptages totaux et on exprime l'activité par la réduction du pourcentage. On évalue les infections dues aux autres parasites, à savoir Syphacia (0-3) et H. nana (0-3) et on exprime l'activité en comparant les notes moyennes attribuées à chaque groupe.Le polyèthylèneglycol constitue le véhicule typique utilisé dans la préparation des composés d'essai en vue de l'administration, tandis qu'on utilise des solutions aqueuses pour les substances hydrosolubles et que des substances insolubles à la fois dans le polyéthylèneglycol et dans l'eau peuvent être traitées au broyeur à billes dans une solution aqueuse à 1% de Tween 80. Les concentrations utilisées en milligrammes/kilo peuvent, par exemple, atteindre 12,5. The activity of the compounds was determined as indicated below in a systematic trial of triple infection in mice against concurrent infection with Nematospiroides dubius, Syphacia obvelata and Hymenolepsis nana. Albino mice weighing 20 g are infected and treated according to the following procedure. Choosing as day 0 on the day of initial infection, mice were infected with 2000 H. nana eggs on day 0 and 100 N. dubius larvae on day 5, then contacted with a colony infected with Syphacia for 4 d. The mice are then treated with the test compound in groups of four once a day on the 14th day or for 3 consecutive days, namely from the 14th to the 16th day orally or subcutaneously. The mice were autopsied on the 19th day and looked for worms. The results obtained are compared with those obtained for a control test without treatment and without infection (12 animals per group). For N. dubius, total counts are made and activity is expressed as the percentage reduction. Infections due to other parasites, namely Syphacia (0-3) and H. nana (0-3) are assessed and activity is expressed by comparing the mean scores assigned to each group. Polyethylene glycol is the typical vehicle used in preparation of test compounds for administration, while aqueous solutions are used for the water soluble substances and substances insoluble in both polyethylene glycol and in water can be processed with a ball mill in a 1% aqueous solution of Tween 80. The concentrations used in milligrams / kilogram can, for example, reach 12.5.

Les activités des composés de l'invention contre l'helminthe N. The activities of the compounds of the invention against helminth N.

dubius, lorsqu'on utilise la méthode ci-dessus, sont les suivantes: dubius, when using the above method, are as follows:

Dose Dose (mg/kg) 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78 0,39 Produit de la partie B de I'exemple 1, réduction % 100 99 72 - - (voie sous-cutanée) Produit des exemples 1, partie C, 5 et 6, réduction - 99 79 68 - - % (voie sous-cutanée) Produit des exemples 1, partie C, 5 et 6, réduction - - 100 98 56 31 % (voie orale) Produit de l'exemple 2, réduction % (voie sous- 100 89 65 39 - - cutanée) Produit de l'exemple 3, réduction % (voie sous- 96 88 100 - - - cutanée) Produit de l'exemple 4, réduction % (voie sous- 100 100 100 - - - cutanée) Dose Dose (mg / kg) 12.5 6.25 3.12 1.56 0.78 0.39 Product of part B of example 1, reduction% 100 99 72 - - (subcutaneous) Product of examples 1, part C, 5 and 6, reduction - 99 79 68 - -% (subcutaneous) Product of examples 1, part C, 5 and 6, reduction - - 100 98 56 31% (oral) Product of example 2, reduction% (sub- 100 89 65 39 - - cutaneous route) Product of example 3, reduction% (sub- 96 88 100 - - - cutaneous route) Product of example 4,% reduction (sub- 100 100 100 - - - cutaneous)

Claims

CLAIMS 1. Formal and dl (racemic) form of compounds of formula:

wherein R is a hydrogen atom or a methyl group, or their non-toxic acid addition salts.

2. Compound according to Claim 1, characterized in that it is in the form of a hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, nitric, sulfuric, acetic, lactic, tartaric or citric acid salt.

3. Anthelmintic composition, characterized in that it contains as active ingredient a compound of formula (I) according to claim 1 or a non-toxic acid addition salt of this compound, in combination with a diluent or non-carrier. toxic.

The present invention relates to novel derivatives of 6- (m-aminophenyl) -2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazole (m-aminotetramisole) for the control of helminths in human beings. warm-blooded animals, their method of preparation and a medicament containing them.

The invention relates to forms 1 and dl (racemic) of the compounds of the formula:

wherein R is a hydrogen atom or a methyl group, and their non-toxic acid addition salts.

Examples of non-toxic acid addition salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydrides, nitrates, sulfates, acetates, lactates, tartrates and citrates.

Preferred compounds are form 1 and form d1 of 6- {m (5.methylisoxazole-3-carboxarnido) phenyl} -2.3 5,6-tetrahydro-imi dazo- [2, 1 -b] -thiazole.

It has been found that the compounds of the invention are much more active than other 6- {m- (isoxazolecarboxamido) phenyl} 2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazoles closely related, including 5-ethylisoxazole-3-carboxamido and 5-phenylisoxazole-3-carboxamido analogs and their positional isomers such as the compound 3-methylisoxazole-5-carboxamido.

Forms 1 are more active than forms dl.

These compounds can be prepared by various methods, among which the following are mentioned: 1) They can be prepared by reacting 6- (m-aminophenyl) - 2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2,1-b] -thiazole (m-aminotetramisole) of the formula:

with an acid of formula:

or with its functional equivalent as an acylating agent, for example an acid halide, an activated ester or a mixed anhydride of the formula compound (bed).

Preferred acid halides include the acid chloride and bromide. They can be prepared by conventional operations, for example by reaction of the free acid with the chloride or, respectively, the thionyl bromide.

An advantageous activated ester is the succinimidoester of formula:

Again, this compound can be prepared by conventional methods, for example by reacting the free acid with Nhydroxysuccinimide in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide. Another advantageous activated ester is the phthalimidoester.

Suitable mixed anhydrides correspond to the formula:

wherein R1 is a C1 to C6 alkyl group or a C1 to C6 alkoxy group, in particular a tert-butyl or isobutoxy group.

They can be prepared by conventional methods, for example by reacting the free acid with alkanoyl chloride or, respectively, the corresponding alkyl chloroformate, for example pivaloyl chloride or isobutyl chloroformate, in the presence of a base such as triethylamine. The m-aminotetramisole dl (racemic) or 1 should be used as starting material depending on whether it is desired to obtain the dl form or, respectively, the form 1 of the product (I). Dl-m-aminotetramisole can be resolved into its d and 1 isomers by the method described in US Patents Nos. 3673205 and 3463786. Further, Form 1 of product (I) can be obtained by resolving of the form dl in its dextrorotatory and levorotatory antipodes. For this purpose, the method described in British Patent Nos. 1402689 can be used.

Although the compounds of the invention can be prepared by reacting the compound (II) with the free acid (III), it is very advantageous to use the acid in the form of its chloride.

When using the free form of the acid (III), the reaction should generally be carried out in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide.

In a conventional process involving the reaction of the compound aI) with an acid chloride of the compound (III), the compound (II) is dissolved in an aqueous solvent such as an aqueous solution of methanol, the pH is lowered for example to By adding dilute hydrochloric acid, the mixture is cooled and the acid chloride is added cautiously. After stirring the reaction mixture at room temperature for several hours, it can be acidified with dilute hydrochloric acid and washed with a suitable solvent such as methylene chloride. After separation, the aqueous phase can be made alkaline, for example at a pH equal to 8, by adding a base

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