Claims (3)
PATENTANSPRÜCHEPATENT CLAIMS
1. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als Wirkstoff ein Gemisch von Diaminodiphenylsulfon und 2,4-Diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.1. Pharmaceutical preparation containing as active ingredient a mixture of diaminodiphenyl sulfone and 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidine.
2. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis Diaminodiphenylsulfon: 2,4-Diami-no-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin 1:1 bis 100:1 ist.2. Preparation according to claim 1, characterized in that the molar ratio of diaminodiphenylsulfone: 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidine is 1:1 to 100:1.
3. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis Diaminodiphenylsulfon: 2,4-Diami-no-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin 10:1 bis3. Preparation according to Claim 1, characterized in that the molar ratio of diaminodiphenyl sulfone: 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidine is 10:1 to
20:1 ist.20:1 is.
Die Resultate sind in Tabelle I zusammengefasst.The results are summarized in Table I.
Tabelle ITable I
Konstanten für die scheinbare Dauervermehrungsgeschwindigkeit (steady state generation rate) für M. lufu bei 31 °C bei Anwesenheit verschiedener Inhibitoren.Apparent steady state generation rate constants for M. lufu at 31°C in the presence of various inhibitors.
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Die Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Präparat, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es als Wirkstoff ein Gemisch von Diaminodiphenylsulfon (DDS) und 2,4-Diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin (Brodimoprim) enthält.The invention relates to a new pharmaceutical preparation which is characterized in that it contains a mixture of diaminodiphenyl sulfone (DDS) and 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidine (brodimoprim) as the active ingredient.
Es ist bekannt, DDS zur Behandlung der Lepra zu verwenden. Überraschend wurde gefunden, dass ein Gemisch von DDS und Brodimoprim gegenüber Lepraerregern eine im Vergleich zur Wirkung der Einzelkomponenten synergistisch erhöhte Wirkung entfaltet.It is known to use DDS to treat leprosy. Surprisingly, it was found that a mixture of DDS and brodimoprim against leprosy pathogens developed a synergistically increased effect compared to the effect of the individual components.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfin-dungsgemässe Präparat die Wirkstoffe im Molverhältnis DDS : Brodimoprim = 1:1 bis 100:1, insbesondere 10:1 bis 20:1.In a preferred embodiment, the preparation according to the invention contains the active substances in a molar ratio of DDS:brodimoprim=1:1 to 100:1, in particular 10:1 to 20:1.
Die ausgeprägte synergistische Wirkung der erfindungs-gemässen Wirkstoffkombination von DDS und Brodimoprim gegen Lepraerreger wird aus den nachstehend beschriebenen Versuchen deutlich:The pronounced synergistic effect of the active ingredient combination of DDS and brodimoprim according to the invention against leprosy pathogens becomes clear from the experiments described below:
Eine mit 0,25 Gewicht/Vol.-% Rinderserumalbumin (Fraktion V) modifizierte Dubos-Davis-Nährlösung wurde mit Mycobacterium lufu von einer 4-6 Wochen alten Gottsacker-Schrägkultur beimpft. Um eine einheitliche Suspension zu erhalten, wurden die Bakterien in 5 ml Medium homogenisiert, die Suspension wurde dann mit 15 ml Medium verdünnt und 4 Minuten bei 150 g zentrifugiert. Ein Teil des Überstandes wurde für das elektronische Auszählen und der Rest für das Ansetzen der Kulturen verwendet. Die Suspension wurde auf etwa 105 Zellen/ml verdünnt und 50 ml-Portionen wurden in 300 ml Erlenmeyer-Kulturflaschen gegeben, die einen Magnetrührer enthielten. Der Hemmstoff wurde zugesetzt und die Kulturen bei 31 °C gehalten. Vor der Entnahme von Proben zum Auszählen wurden die Kulturen 1 Minute kräftig magnetisch gerührt. Die Auszählung wurde mit einem Coulter-Counter vorgenommen. Zur Bestimmung der Gesamtkeimzahl wurden Kulturproben mit partikelfreier Kochsalz (0,85%)-Formaldehyd (0,2%)-Lö-sung verdünnt, so dass eine Zahl von 500-20 000 Organismen erhalten wurde. Zur Bestimmung der Lebendkeimzahl wurden 0,5 ml-Proben von Zeit zu Zeit entnommen, in 50 ml frische Nährlösung gegeben und bei 31 °C inkubiert. Die Kulturen wurden nach 8 Tagen - wie oben beschrieben - mit dem Coulter Counter ausgezählt.Dubos-Davis broth modified with 0.25% w/v bovine serum albumin (fraction V) was inoculated with Mycobacterium lufu from a 4-6 week old Gottsacker slant. In order to obtain a uniform suspension, the bacteria were homogenized in 5 ml medium, the suspension was then diluted with 15 ml medium and centrifuged at 150 g for 4 minutes. A portion of the supernatant was used for electronic counting and the remainder for culture initiation. The suspension was diluted to approximately 10 5 cells/mL and 50 mL aliquots were placed in 300 mL Erlenmeyer culture flasks containing a magnetic stirrer. Inhibitor was added and cultures maintained at 31°C. Cultures were vigorously magnetically stirred for 1 minute before sampling for counting. Counting was done with a Coulter counter. To determine the total bacterial count, culture samples were diluted with a particle-free sodium chloride (0.85%)/formaldehyde (0.2%) solution so that a number of 500-20,000 organisms was obtained. To determine the number of viable bacteria, 0.5 ml samples were taken from time to time, placed in 50 ml fresh nutrient solution and incubated at 31°C. The cultures were counted after 8 days - as described above - with the Coulter Counter.
Die Veränderung der Wachstumsraten der Kulturen in Gegenwart der einzelnen Hemmstoffe wurde ermittelt. Dazu wurde die Geschwindigkeitskonstante kapp [Sek.-1] für die beobachtete Vermehrungsgeschwindigkeit erster Ordnung, in Abwesenheit und Gegenwart der Hemmstoffe, aus der Steigung der Wachstumskurven nach der Gleichung log N = kapp t/2.303 + log N0 bestimmt, wobei N die Anzahl der Mikroorganismen in einem definierten Kulturvolumen, t die Zeit in Sekunden und N0 die Anzahl der Keime zum Zeitpunkt t = 0 ist.The change in growth rates of the cultures in the presence of each inhibitor was determined. For this purpose, the rate constant kapp [sec-1] for the first-order growth rate observed, in the absence and presence of the inhibitors, was determined from the slope of the growth curves according to the equation log N = kapp t/2.303 + log N0, where N is the number of Microorganisms in a defined culture volume, t is the time in seconds and N0 is the number of germs at time t = 0.
InhibitorInhibitor
Versuch 1 k [Sek-1.10-6]Attempt 1 k [Sek-1.10-6]
Versuch 2 k [Sek-1.10-6]Experiment 2 k [Sek-1.10-6]
Kontrollwertcontrol value
7,697.69
8,988.98
DDS (0,2 iiM/ml)DDS (0.2 iiM/ml)
5,765.76
6,226.22
Brodimoprim (10 juM/ml)Brodimoprim (10 juM/ml)
7,707.70
8,908.90
DDS (0,2 jxM/ml) +DDS (0.2 µM/ml) +
00
-0,50-0.50
Brodimoprim (10 (xM/ml)Brodimoprim (10 (xM/ml))
(Gesamtkeim(total germ
(Lebendkeim(live germ
zahl)number)
zahl)number)
Die Tabellenwerte zeigen, dass in Gegenwart der erfin-dungsgemässen Wirkstoffkombination kein Wachstum der 20 Mikroorganismen und sogar eine Reduktion der Lebendkeimzahl in der Kultur beobachtet wurde, wogegen das Kulturwachstum - wenn auch in verlangsamter Weise - fort-schritt, wenn die Wirkstoffe einzeln anwesend waren.The table values show that in the presence of the active ingredient combination according to the invention, no growth of the 20 microorganisms and even a reduction in the number of viable bacteria in the culture was observed, whereas the culture growth progressed - albeit at a slower rate - when the active ingredients were present individually.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate 25 enthalten die erwähnte Wirkstoffkombination bevorzugt zusammen mit einem verträglichen pharmazeutischen Träger. Dieser Träger kann ein für die enterale, perkutane oder parenterale Verabreichung geeignetes organisches oder anorganisches Trägermaterial sein, wie z.B. Wasser, Gelatine, 30 Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,The pharmaceutical preparations according to the invention contain the combination of active substances mentioned, preferably together with a compatible pharmaceutical carrier. This carrier may be any organic or inorganic carrier material suitable for enteral, percutaneous or parenteral administration, such as water, gelatin, acacia gum, lactose, starch, magnesium stearate,
Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline ünd dergleichen. Darüber hinaus können die pharmazeutischen Präparate weitere pharmazeutisch wertvolle Stoffe enthalten, wie fiebersenkende Mittel, schmerzstillende Mittel, entzün-35 dungshemmende Mittel und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulaten, Lösungen, Sirupen, Suspensionen, Elixiren und dergleichen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral, z. B. in Form 40 von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, oder lokal, in Form von Lösungen, Suspensionen, Salben, Pudern, Aerosolen und dergleichen, erfolgen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netz-45 mittel, Emulgatoren, Salze, um den osmotischen Druck zu variieren, und Puffersubstanzen.Talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, vaseline and the like. In addition, the pharmaceutical preparations can contain other pharmaceutically valuable substances, such as antipyretic agents, analgesic agents, anti-inflammatory agents and the like. The pharmaceutical preparations can be administered orally, for example, in the form of tablets, capsules, pills, powders, granules, solutions, syrups, suspensions, elixirs and the like. However, administration can also be parenteral, e.g. B. in the form of sterile solutions, suspensions or emulsions, or locally, in the form of solutions, suspensions, ointments, powders, aerosols and the like. The pharmaceutical preparations can be sterilized and/or contain ingredients such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts to vary the osmotic pressure and buffering substances.
Die erfindungsgemässen Präparate können zur Behandlung der Lepra, auch der DDS-resistenten Lepra, Verwendung finden. Die Präparate eignen sich besonders bei der 50 nicht ärztlich überwachten Therapie der Lepra und zur Vermeidung der Resistenzentwicklung bei DDS-Monotherapie.The preparations according to the invention can be used for the treatment of leprosy, including DDS-resistant leprosy. The preparations are particularly suitable for the treatment of leprosy without medical supervision and for avoiding the development of resistance in DDS monotherapy.
Zur therapeutischen Anwendung können die erfindungsgemässen Präparate in täglichen Dosen von 50-100 mg DDS und einer entsprechenden Menge Brodimoprim beim Er-55 wachsenen verabreicht werden.For therapeutic use, the preparations according to the invention can be administered to adults in daily doses of 50-100 mg DDS and a corresponding amount of brodimoprim.
Die Dosis kann als Einzeldosis oder in mehreren über den Tag verteilten Teildosen verabreicht werden. Vorzugsweise wird eine Tablette täglich verabreicht.The dose can be administered as a single dose or in multiple divided doses throughout the day. Preferably one tablet is administered daily.
Ein Beispiel einer typischen Dosierungsform ist die fol-60 gende:An example of a typical dosage form is as follows:
Tablette:Tablet:
DDSDDS
Brodimoprim 65 PRIMOJEL (Stärke-Derivat) Povidone K 30 (Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat TotalgewichtBrodimoprim 65 PRIMOJEL (starch derivative) Povidone K 30 (polyvinylpyrrolidone magnesium stearate total weight
50 mg 15050mg 150
33
4 34 3
210 mg210 mg
