CN103588790A - 7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，属于化合物制备方法领域。该方法在反应器中加入二氯甲烷和亚磷酸三苯酯，在-5～-15℃下通入氮气至颜色淡黄，再滴加亚磷酸三苯酯至淡黄色消失，加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-对硝基苄基酯，降温至-10～-20℃，在反应器中滴加吡啶和二氯甲烷组成的混合液，反应20～30min，再加入异丁醇，升温至20～30oC，反应1～3小时得到的。本发明以7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯计，其摩尔收率达84.7％。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备方法领域，具体涉及一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法。
背景技术
7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯是制备抗生素头孢克洛的中间体，抗生素头孢克洛是第二代头孢类抗生素，在欧洲和美国被广泛使用。
由于采用不同原料和不同的工艺条件，使得该反应收率水平相差很大。US4,115,643介绍了对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物与PCl3、PCl5、异丁醇反应制备7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的方法，其摩尔收率为62.6%。US4,230,644公开了将氯气与亚磷酸三苯酯在二氯甲烷中-10oC下配制成氯气－亚磷酸三苯酯复合物，加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，-15oC下，一定时间内滴加吡啶和二氯甲烷混合溶剂，反应一段时间后，经浓盐酸处理，水洗、硫酸镁干燥，蒸干成油状物，在乙醇中结晶，制备7-苯氧基乙酰胺-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的方法，摩尔收率83.2%；还公开了由7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯与氯气－亚磷酸三苯酯复合物反应，接着与异丁醇反应，制备7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯盐酸盐的方法，其摩尔收率为24.1%。上述发明的摩尔收率较低，限制了7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，该制备方法得到的产物摩尔收率更高。
本发明提供一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，包括如下：
在反应器中加入二氯甲烷和亚磷酸三苯酯，形成氯气－亚磷酸三苯酯复合物，在-5～-15℃下通入氮气至颜色淡黄，再滴加亚磷酸三苯酯至淡黄色消失，加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-对硝基苄基酯，降温至-10～-20℃，在反应器中滴加吡啶和二氯甲烷组成的混合液，反应20～30min，再加入异丁醇，升温至20～30oC，反应1～3小时，得到7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。
优选的是，所述的氯气－亚磷酸三苯酯复合物中二氯甲烷和亚磷酸三苯酯的体积比为50：9。
优选的是，所述的通入氮气时的反应温度为-10oC。
优选的是，所述的吡啶和二氯甲烷的体积比为2.02：8。
优选的是，所述的氯气－亚磷酸三苯酯复合物的体积ml：对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯的质量g：异丁醇的体积ml优选为59：5.24：9.25。
本发明还提供上述制备方法得到的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，具有如下结构：
本发明的有益效果
本发明提供一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，该方法是将氯气与亚磷酸三苯酯在二氯甲烷中配制成氯气－亚磷酸三苯酯复合物，该复合物既可与7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的头孢环3位羟基进行氯化反应，又可在异丁醇作用下脱除7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的7位苯氧乙酰基，两步连续完成，工艺简单；反应产物在反应液中结晶析出，产品纯度高，有利于生产操作。实验结果表明：本发明以7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯计，其摩尔收率达84.7％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的红外光谱图；
图2为本发明实施例1制备的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的核磁氢谱图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而不是对本发明专利要求的限制。
本发明提供一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，包括如下：
在反应器中加入二氯甲烷和亚磷酸三苯酯，形成氯气－亚磷酸三苯酯复合物，在-5～-15℃下通入氮气至颜色淡黄，再滴加亚磷酸三苯酯至淡黄色消失，加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-对硝基苄基酯，降温至-10～-20℃，在反应器中滴加吡啶和二氯甲烷组成的混合液，反应20～30min，再加入异丁醇，升温至20～30oC，反应1～3小时，得到7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。
按照本发明，先将二氯甲烷和亚磷酸三苯酯加入反应容器中，配制成氯气－亚磷酸三苯酯复合物，所述的二氯甲烷和亚磷酸三苯酯的体积比优选为50：9；
然后在-5～-15℃下通入氮气，所述的通入氮气的时的反应温度优选为-10oC，至反应物的颜色淡黄停止通入氮气，再滴加亚磷酸三苯酯至淡黄色消失，然后加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-对硝基苄基酯，降温至-10～-20℃，优选-15℃；
在反应器中滴加吡啶和二氯甲烷组成的混合液，所述的吡啶和二氯甲烷的体积比优选为2.02：8，所述的滴加时间优选为30～50min，更优选为40min，滴加完成后反应20～30min，优选25min，再继续在反应器中加入异丁醇，升温至20～30oC，反应1～3小时，所述的反应温度优选为25℃，反应时间优选为2h，得到的反应溶液经过滤、用二氯甲烷淋洗滤质、真空干燥，即得到7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。所述的氯气－亚磷酸三苯酯复合物的体积ml：对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯的质量g：异丁醇的体积ml优选为59：5.24：9.25。
上述制备方法的反应过程为：
本发明的方法是将氯气与亚磷酸三苯酯在二氯甲烷中配制成氯气－亚磷酸三苯酯复合物，该复合物既可与7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的头孢环3位羟基进行氯化反应，又可在异丁醇作用下脱除7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的7位苯氧乙酰基，两步连续完成，工艺简单；反应产物在反应液中结晶析出，产品纯度高，有利于生产操作。
本发明还提供上述制备方法得到的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，具有如下结构：
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述。
实施例中涉及到的原料均为市售产品。
实施例1
将50ml二氯甲烷和9ml亚磷酸三苯酯加入到反应器内，形成氯气－亚磷酸三苯酯复合物，-10oC通入氯气，至颜色淡黄停止通气，滴加0.27ml亚磷酸三苯酯至黄颜色消失，加入5.24g对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯，降温至-15oC，40分钟内滴加由2.02ml吡啶和8ml二氯甲烷组成的混合液，反应25分钟，之后加入9.25ml异丁醇，升温至25oC，反应2小时，过滤，用二氯甲烷淋洗滤质，真空干燥，得3.38g7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，摩尔收率84.7%，熔点180～181oC。
图1为本发明实施例1制备的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的红外光谱图；图2为本发明实施例1制备的7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的核磁氢谱图，溶剂为二甲亚砜。从图1和图2可以看出，本发明成功的制备得到了7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。
实施例2
将50ml二氯甲烷和9ml亚磷酸三苯酯加入到反应器内，形成氯气－亚磷酸三苯酯复合物，-5oC通入氯气，至颜色淡黄停止通气，滴加0.27ml亚磷酸三苯酯至黄颜色消失，加入5.24g对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯，降温至－10oC，30分钟内滴加由2.02ml吡啶和8ml二氯甲烷组成的混合液，反应20分钟，之后加入9.25ml异丁醇，升温至20oC，反应3小时，过滤，用二氯甲烷淋洗滤质，真空干燥，得3.38g7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，摩尔收率84.66%。熔点180～181oC。
实施例3
将50ml二氯甲烷和9ml亚磷酸三苯酯加入到反应器内，形成氯气－亚磷酸三苯酯复合物，-15oC通入氯气，至颜色淡黄停止通气，滴加0.27ml亚磷酸三苯酯至黄颜色消失，加入5.24g对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯，降温至－20oC，50分钟内滴加由2.02ml吡啶和8ml二氯甲烷组成的混合液，反应30分钟，之后加入9.25ml异丁醇，升温至30oC，反应1小时，过滤，用二氯甲烷淋洗滤质，真空干燥，得3.38g7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，摩尔收率84.66%。熔点180～181oC。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (6)
1.一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于，包括如下：
在反应器中加入二氯甲烷和亚磷酸三苯酯，形成氯气－亚磷酸三苯酯复合物，在-5～-15℃下通入氮气至颜色淡黄，再滴加亚磷酸三苯酯至淡黄色消失，加入7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯-对硝基苄基酯，降温至-10～-20℃，在反应器中滴加吡啶和二氯甲烷组成的混合液，反应20～30min，再加入异丁醇，升温至20～30oC，反应1～3小时，得到7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯。
2.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于，所述的氯气－亚磷酸三苯酯复合物中二氯甲烷和亚磷酸三苯酯的体积比为50：9。
3.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于，所述的通入氮气时的反应温度为-10oC。
4.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于，所述的吡啶和二氯甲烷的体积比为2.02：8。
5.根据权利要求1所述的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法，其特征在于，所述的氯气－亚磷酸三苯酯复合物的体积ml：对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-羟基头孢-4-羧酸酯的质量g：异丁醇的体积ml优选为59：5.24：9.25。
6.权利要求1-5任何一项所述的制备方法得到的一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯，具有如下结构：
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