CN108727409A - 一种3-羟基头孢菌素的制备方法 - Google Patents
一种3-羟基头孢菌素的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108727409A CN108727409A CN201710270451.0A CN201710270451A CN108727409A CN 108727409 A CN108727409 A CN 108727409A CN 201710270451 A CN201710270451 A CN 201710270451A CN 108727409 A CN108727409 A CN 108727409A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- structural formula
- hydroxy
- preparation
- cephams
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 103
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 thiazoline enol ester Chemical class 0.000 claims description 26
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims description 4
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical class CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims 3
- UVJAWYKDJJXIMZ-BAFYGKSASA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound C1C(O)CS[C@@H]2CC(=O)N21 UVJAWYKDJJXIMZ-BAFYGKSASA-N 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-4-one Chemical class O=C1CC=NC=C1 MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 20
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 17
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QERPFDRCBSOYMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dipropylpyridin-4-amine Chemical compound CCCN(CCC)C1=CC=NC=C1 QERPFDRCBSOYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
- C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种3‑羟基头孢菌素的制备方法，包括磺酰化反应、烯胺化反应、溴代反应和闭环反应四步反应。本发明提供的方法具有高收率、低成本和低污染的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种3-羟基头孢菌素的制备方法。
背景技术
头孢菌素类抗生素是分子中含有头孢烯的半合成抗生素，属于β-内酰胺类抗生素，为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，与7-氨基头孢烷酸具有相似的杀菌机制，能够破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌，是一类高效、低毒、可临床广泛应用的重要抗生素，不仅具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，而且对人几乎没有毒性。
3-羟基头孢菌素是合成头孢菌素类抗生素的重要中间体，其制备方法主要是以青霉素G钾盐(PGK)为原料，进行扩环改造得到。现有技术对于3-羟基头孢菌素的合成，有以下报道：
(1)Yoshioka,M.等人在Pure Appl.Chem.，1987,59,1041中报道了以青霉素G钾盐为起始原料经过五步反应制备3-羟基头孢菌素的方法，其中以噻唑啉烯醇酯衍生物制备3-羟基头孢菌素步骤采用一锅法技术，一锅法产率约为70％。此方法需使用剧毒的甲基磺酰氯为磺酰化试剂；
(2)中国专利CN101525341报道了以噻唑啉烯醇酯衍生物为原料一锅法制备3-羟基头孢菌素的方法，以对甲苯磺酰氯为磺酰化试剂，收率达到75％以上，产品的纯度大于90％。此方法重复发现磺酰化反应速度慢、原料转化率较低、副反应多，产率较低。
因此，对3-羟基头孢菌素的制备方法做进一步改进是很有意义的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-羟基头孢菌素的制备方法，具有高收率、低成本、低污染的特点。
本发明提供一种3-羟基头孢菌素的制备方法，所述方法包括磺酰化、烯胺化、溴代和闭环四个反应步骤，如下所示：
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法包括：
(1)磺酰化反应：在水或有机溶液中，在-20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物，
所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羟基吡啶中的至少一种；
(2)烯胺化反应：在-30℃～10℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物；
(3)溴代反应：在-40℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物；
(4)闭环反应：在0～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素；
其中：R1为苄基或苄氧基；R2为对硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯甲基。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第一步磺酰化反应中，反应条件可以是：在水或有机溶液中，在-20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物。
优选的是，所述反应条件为：在水或有机溶液中，在-10℃～0℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物。
磺酰化反应中使用的催化剂可以是选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羟基吡啶中的至少一种。
优选的是，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶和4-二丙氨基吡啶中的至少一种。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第二步烯胺化反应中，反应条件可以是：在-30℃～10℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物。
优选的是，所述反应条件为：在-10℃～0℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物。
使用的碱，可以是本领域常用的碱。
优选的是，所述碱独立地选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺中的至少一种。
进一步优选的是，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶和吗啉中的至少一种。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第三步溴代反应中，反应条件可以是：在-40℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物。
优选的是，所述反应条件为：在-20℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物。
使用的碱，可以是本领域常用的碱。
优选的是，所述碱独立地选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺中的至少一种。进一步优选的是，所述碱选自吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶中的至少一种。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第四步闭环反应，反应条件可以是：在0～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素。
优选的是，所述反应条件为：在10～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素。
使用的盐酸，优选的是，浓度为5％～20％的盐酸。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，适合制备上述结构式V所示的3-羟基头孢菌素，其取代基：R1为苄基或苄氧基，R2为对硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯甲基。
优选的是，所述R1为苄基。
优选的是，所述R2为对硝基苄基。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，相比现有技术具有如下优势：
(1)采用一锅法制备方法，中间步骤不需要分离纯化，直接得到目标产物，收率可达75％以上，且产品纯度大于90％；
(2)磺酰化反应步骤速度快，转化率高，副反应少，反应液中产物含量相对较高，使得目标产物易于纯化，收率较高。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1
在反应瓶中加入150mL二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄基，R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入134mg催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加稀氨水反应。反应HPLC监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉2.0g，并向体系内滴加三乙胺2.23g。HPLC监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.83g，并向体系内滴加溴3.5g。保温反应至HPLC监测中间体Ⅲ反应完毕后，向体系内加入20mL10％盐酸和80mL甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物Ⅴ(R1为苄基，R2为对硝基苄基)7.9g。由化合物Ⅰ制备化合物Ⅴ的收率76％，HPLC纯度92％。
实施例2
在反应瓶中加入150mL二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄基，R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入134mg催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP),加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加2.67g三乙胺反应，反应HPLC监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉2.0g，并向体系内滴加三乙胺2.23g，HPLC监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.83g，向体系内滴加溴3.5g，保温反应至HPLC监测中间体Ⅲ反应完毕后，向体系内加入20mL10％盐酸和80mL甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物Ⅴ(R1为苄基，R2为对硝基苄基)8.2g。由化合物Ⅰ制备化合物Ⅴ的收率79％，HPLC纯度93％。
实施例3
在反应瓶中加入1500mL二氯甲烷和100g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄基，R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯44.1g，搅拌溶解，冷至-5℃～0℃，向体系内加入1.34g催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP),加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加2.6％浓度稀氨水170g进行磺酰化反应，反应20min原料反应完毕后，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉20.1g，并向体系内滴加三乙胺22.3g，HPLC监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶18.3g，向体系内滴加溴35.3g，并保温反应1小时。溴代反应完毕后，向体系内加入200mL5％盐酸和800mL甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌10～12小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物Ⅴ(R1为苄基，R2为对硝基苄基)83.2g。由化合物Ⅰ制备化合物Ⅴ的收率80％，HPLC纯度93％。
实施例4
在反应瓶中加入1500mL二氯甲烷和100g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄基，R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯44.1g，搅拌溶解，冷至-5℃～0℃，向体系内加入1.34g催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP),加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加26.7g三乙胺进行磺酰化反应，反应20min原料反应完毕后，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉20.1g，并向体系内滴加三乙胺22.3g，HPLC监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶18.3g，向体系内滴加溴35.3g，并保温反应1小时。溴代反应完毕后，向体系内加入200mL5％盐酸和800mL甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌10～12小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物Ⅴ(R1为苄基，R2为对硝基苄基)84.5g。由化合物Ⅰ制备化合物Ⅴ的收率82％，HPLC纯度92％。
实施例5
在反应瓶中加入150mL二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄氧基，R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.3g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入130mg催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加稀氨水反应。反应HPLC监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉1.93g，并向体系内滴加三乙胺2.15g。HPLC监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.77g，并向体系内滴加溴3.41g。保温反应至HPLC监测中间体Ⅲ反应完毕后，向体系内加入20mL10％盐酸和80mL甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物Ⅴ(R1为苄氧基，R2为对硝基苄基)7.7g。由化合物Ⅰ制备化合物Ⅴ的收率74％，HPLC纯度92％。
实施例6
在反应瓶中加入150mL二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄基，R2为间硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入134mg催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加稀氨水反应。反应HPLC监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉2.0g，并向体系内滴加三乙胺2.23g。HPLC监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.83g，并向体系内滴加溴3.5g。保温反应至HPLC监测中间体Ⅲ反应完毕后，向体系内加入20mL10％盐酸和80mL甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物Ⅴ(R1为苄基，R2为间硝基苄基)7.9g。由化合物Ⅰ制备化合物Ⅴ的收率76％，HPLC纯度92％。
实施例7
在反应瓶中加入150mL二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄基，R2为对甲氧基苄基)和对甲苯磺酰氯4.6g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入139mg催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加稀氨水反应。反应HPLC监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉2.08g，并向体系内滴加三乙胺2.31g。HPLC监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.89g，并向体系内滴加溴3.65g。保温反应至HPLC监测中间体Ⅲ反应完毕后，向体系内加入20mL10％盐酸和80mL甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物Ⅴ(R1为苄基，R2为对甲氧基苄基)7.6g。由化合物Ⅰ制备化合物Ⅴ的收率74％，HPLC纯度91％。
实施例8
在反应瓶中加入150mL二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄基，R2为二苯甲基)和对甲苯磺酰氯4.13g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入125mg催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加稀氨水反应。反应HPLC监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉1.88g，并向体系内滴加三乙胺2.09g。HPLC监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.71g，并向体系内滴加溴3.31g。保温反应至HPLC监测中间体Ⅲ反应完毕后，向体系内加入20mL10％盐酸和80mL甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物Ⅴ(R1为苄基，R2为二苯甲基)7.8g。由化合物Ⅰ制备化合物Ⅴ的收率75％，HPLC纯度92％。
对比实施例1
本对比实施例按照专利CN101525341实施例1所述的反应条件进行操作。
在反应瓶中加入150mL二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄基，R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内缓慢滴加稀氨水反应，反应HPLC跟踪，2h后转化率不再增加，至15h仍有少量原料Ⅰ剩余，且有小杂质峰出现。分去水层，降温至-10℃～0℃，加入吗啉2.0g，并向体系内滴加三乙胺2.23g，HPLC监测中间体Ⅱ反应完毕后，降温至-30℃～-15℃，加入吡啶1.83g，并向体系内滴加溴3.5g，保温反应至HPLC监测中间体Ⅲ反应完毕后，将反应体系加到20mL10％盐酸和80mL甲醇的混合溶剂中，0℃～10℃继续搅拌6～7小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物Ⅴ(R1为苄基，R2为对硝基苄基)4.7g。由化合物Ⅰ制备化合物Ⅴ的收率为45％，HPLC纯度91％。
对比实施例2
本对比实施例按照专利CN101525341实施例2所述的反应条件进行操作。
在反应瓶中加入150mL四氢呋喃和10g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄基，R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至5℃～10℃，向体系内缓慢通入氨气反应，反应HPLC跟踪，20min后转化率不再增加，至1h仍有少量原料Ⅰ剩余，且有小杂质峰出现。减压除去四氢呋喃，加入二氯甲烷150mL并用无水硫酸镁干燥，降温至-20℃～-10℃，加入吗啉2.0g，并向体系内滴加三乙胺2.23g，HPLC监测中间体Ⅱ反应完毕后，降温至-45℃～-20℃，加入吡啶1.83g，并向体系内滴加溴3.5g，保温反应至HPLC监测中间体Ⅲ反应完毕后，将反应体系加到16mL15％盐酸和80mL甲醇的混合溶剂中，10℃～20℃继续搅拌5～6小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物Ⅴ(R1为苄基，R2为对硝基苄基)4.8g。由化合物Ⅰ制备化合物Ⅴ的收率为46％，HPLC纯度92％。
Claims (10)
1.一种3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于所述方法包括：
(1)磺酰化反应：在水或有机溶液中，在-20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物，
所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羟基吡啶中的至少一种；
(2)烯胺化反应：在-30℃～10℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物；
(3)溴代反应：在-40℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物；
(4)闭环反应：在0～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素；
其中：R1为苄基或苄氧基；R2为对硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯甲基。
2.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于所述R1为苄基，所述R2为对硝基苄基。
3.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(1)中，催化剂选自4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶和4-二丙氨基吡啶中的至少一种。
4.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。
5.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(1)中，在水或有机溶液中，在-10℃～0℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物。
6.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(2)中，在-10℃～0℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物。
7.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(3)中，在-20℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物。
8.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(2)和步骤(3)中，所述碱独立地选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺中的至少一种。
9.按照权利要求8所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶和吗啉中的至少一种；
步骤(3)中，所述碱选自吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶中的至少一种。
10.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(4)中：
在10～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素，所述盐酸的浓度为5％～20％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710270451.0A CN108727409A (zh) | 2017-04-24 | 2017-04-24 | 一种3-羟基头孢菌素的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710270451.0A CN108727409A (zh) | 2017-04-24 | 2017-04-24 | 一种3-羟基头孢菌素的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108727409A true CN108727409A (zh) | 2018-11-02 |
Family
ID=63933795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710270451.0A Pending CN108727409A (zh) | 2017-04-24 | 2017-04-24 | 一种3-羟基头孢菌素的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108727409A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4079181A (en) * | 1975-02-17 | 1978-03-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Certain 7-oxo-4-thio-2,6-diazabicyclo-3,2,0-hept-2-ene compounds |
| US4332722A (en) * | 1975-02-17 | 1982-06-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor |
| CN101525341A (zh) * | 2009-04-01 | 2009-09-09 | 浙江东邦药业有限公司 | 一种3-羟基头孢化合物的制备方法 |
| CN102140103A (zh) * | 2011-01-24 | 2011-08-03 | 石家庄柏奇化工有限公司 | 以青霉素g/k为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法 |
| CN105693748A (zh) * | 2015-10-10 | 2016-06-22 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法 |
| CN107056817A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-08-18 | 浙江沙星药业有限公司 | 7‑苯乙酰氨基‑3‑羟基‑3‑头孢环‑4‑羧酸对硝基苄基酯的制备方法 |
-
2017
- 2017-04-24 CN CN201710270451.0A patent/CN108727409A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4079181A (en) * | 1975-02-17 | 1978-03-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Certain 7-oxo-4-thio-2,6-diazabicyclo-3,2,0-hept-2-ene compounds |
| US4332722A (en) * | 1975-02-17 | 1982-06-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor |
| CN101525341A (zh) * | 2009-04-01 | 2009-09-09 | 浙江东邦药业有限公司 | 一种3-羟基头孢化合物的制备方法 |
| CN102140103A (zh) * | 2011-01-24 | 2011-08-03 | 石家庄柏奇化工有限公司 | 以青霉素g/k为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法 |
| CN105693748A (zh) * | 2015-10-10 | 2016-06-22 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法 |
| CN107056817A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-08-18 | 浙江沙星药业有限公司 | 7‑苯乙酰氨基‑3‑羟基‑3‑头孢环‑4‑羧酸对硝基苄基酯的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4504658A (en) | Epimerization of malonic acid esters | |
| EP0005889A1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2471795B1 (en) | Method for preparing prasugrel | |
| NZ204386A (en) | Intermediates in preparation of 1-sulpho-2-oxoazetidines | |
| KR100671881B1 (ko) | 세팜 유도체로부터의 페남 유도체 제조방법 | |
| HU176446B (en) | Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides | |
| CN103183686A (zh) | 7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法 | |
| CN108727409A (zh) | 一种3-羟基头孢菌素的制备方法 | |
| CN106749335A (zh) | 一种卤代氧头孢类中间体的制备方法和应用 | |
| JP4535530B2 (ja) | ３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法 | |
| CN1321975C (zh) | 4－[(4－氧代－3－溴)丁基]苯甲酰－l－谷氨酸二乙酯及制备和应用 | |
| JPH04225985A (ja) | セフアロスポリン化合物 | |
| HU213267B (en) | Process for producing stereospecific cefepime-dihydrochloride-hydrate at ph 5-7,5 | |
| EP2520578A1 (en) | Process for purification of cephalosporins | |
| JPS60202891A (ja) | デスアセチル‐７‐アミノセフアロスポラニツクアシツドから３‐エステルメチルセフアロスポリン類を製造する解媒方法 | |
| PT92890A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CA1113454A (en) | ALKOXYLATED .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION | |
| CN110283129A (zh) | 一种合成全碳基取代嘧啶衍生物的方法 | |
| WO2006018807A1 (en) | Crystalline forms of cefdinir | |
| CN108976198A (zh) | 一种3-(4-吡啶)吲哚类化合物的合成方法 | |
| JPH0334982A (ja) | セファロスポリン化合物の還元 | |
| PT93352A (pt) | Processo para a preparacao de compostos beta-lactamicos | |
| KR100400497B1 (ko) | 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법 | |
| CN102775410B (zh) | 一种替比培南匹伏酯的制备方法 | |
| KR100378731B1 (ko) | 결정성 세푸록심 악세틸 에스테르의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20181102 |
