CN1183769A - α-(取代的烷基苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇衍生物,其制备和其用作抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的用途 - Google Patents

α-(取代的烷基苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇衍生物,其制备和其用作抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1183769A
CN1183769A CN96193789A CN96193789A CN1183769A CN 1183769 A CN1183769 A CN 1183769A CN 96193789 A CN96193789 A CN 96193789A CN 96193789 A CN96193789 A CN 96193789A CN 1183769 A CN1183769 A CN 1183769A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
hydroxyl
methyl
formula
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN96193789A
Other languages
English (en)
Inventor
P·W·布朗
K·H·灵
R·M·斯特姆
R·A·沃尔夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of CN1183769A publication Critical patent/CN1183769A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新的被取代的哌啶衍生物。更具体地说,本发明涉及式(Ⅰ)被取代的苯基4－取代的哌啶子基链烷醇衍生物,其立体异构体,对映体,外消旋混合物或可药用盐;其中R1是－CH3,－CH2OH,－COOH或－COO－(C1—6)烷基;A是氢或羟基。可将它们用作为抗组胺剂,抗变应性剂和支气管扩张药。

Description

α-(取代的烷基苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇 衍生物，其制备和其用作抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的用途
                  本发明背景
本发明涉及新的二苯基甲基哌啶衍生物。更具体地说，本发明涉及用作抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的4-二苯基甲基哌啶子基丁醇衍生物。
               本发明的概述
更具体的，本发明涉及式(I)化合物，其立体异构体，对映体，外消旋混合物或可药用盐
Figure A9619378900051
式(I)式中：R1是-CH3，-CH2OH，-COOH或-COO-(C1-6)烷基；A是氢或羟基。
本发明还提供了治疗病人变应性反应的方法，该方法包括向所述病人施用抗变应性或抗组胺有效量的式(I)化合物。
在本申请中，本文所用的术语：
(a)术语“烷基”是指一价基团(-R)。它们包括直链和支链的饱和脂族烃基，其具有指定数量的碳原子。例如术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子，优选地具有1-4个碳原子(“C1-4烷基”)和更优选地具有1-3个碳原子(“C1-3烷基”)的饱和的直链或支链烃基。在该术语范围内包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和2，3-二甲基-2-丁基等。
(b)符号-C(O)-或-CO-是指下式的羰基
术语-COOR包括那些烷氧基羰基，式中R是H或C1-6烷基或优选地是C1-3烷基，包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基等。还应该清楚，式中R是除了H以外的烷氧基羰基也被称之为酯；
(c)哌啶子基是指下式化合物：
Figure A9619378900062
(d)术语“卤”是指卤素，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“可药用盐”包括那些与酸反应产生的酸加成盐，酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸和诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、2-乙酰基氧苯甲酸这类有机羧酸或诸如甲磺酸、4-甲苯磺酸和萘磺酸的有机磺酸。当然也可使用对于药物领域来说公知的其它酸。术语“可药用盐”还可包括水合物。
式(I)化合物的立体异构体对于这些化合物的所有异构体来说是一个一般术语，这些异构体的差别仅在于其原子的空间取向上。它们包括几何(顺式/反式)异构体和多于一个手性中心和彼此不成镜象的化合物的异构体(非对映体或非对映异构体)。术语“对映体”是指互相成镜像并且不相同的两种立体异构体，它们是不可叠加的。术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子。正如IUPAC-IUB联合委员会的生物化学命名原则，Eur.J.Biochem.，138：第9-37(1984)所描述的，采用R/S的命名原则。手性物质既可以包含等量的R和S异构体，称之为“外消旋混合物”，也可以包含不等量的R和S异构体，称之为“旋光的”或“非外消旋混合物”。混合物可以按常规的本领域中公知的标准方法来拆分或分离，方法的实例包括如“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，J.Jacques，A.Collet，和S.H.Wilen，Wiley(1981)所述的在手性固定相上的色谱分离、旋光酯的使用，对由用于该目的的试剂所形成的加成盐的分级结晶，和酶催化拆分等。立体异构体的拆分是在中间体或式(I)最终产物阶段进行的。术语“拆分”是指将外消旋混合物分离成其旋光组分。另外，可用本领域普通熟练技术人员公知的对映选择或不对称合成的方法来制备对映体。术语“对映选择”或“不对称”是指生产旋光形式产物的能力。
应该清楚，式(I)的化合物可以各种立体异构体的构型存在。还应该清楚本发明的化合物包括以单一异构体或异构体混合物形式存在的式(I)化合物的各种结构和立体异构体的构型。
本发明的化合物可按各种方法制备，并且本发明的某些化合物可用来制备本发明的其它化合物。
式(I)化合物可以由本领域内的普通熟练的技术人员，采用下面专利中充分描述的步骤来合成，即1981年3月3日出版的美国专利US4254129和1981年3月3日出版的美国专利US4254130，这里引入本文作为参考文献。方案1
Figure A9619378900081
步骤A：弗瑞德-克来福特酰化作用；步骤B：烷基化作用；步骤C：还原。方案1
式(I)的化合物一般可用下面的通用方案1合成，其中的R1是-CH3、-COOH或-COO-(C1-6烷基)。步骤A
式中的Z为氢、羟基或保护羟基的结构(3)的ω-卤苯基丁酮衍生物，可以通过将适当的其中Z为氢、羟基或保护羟基的式(2)苯基衍生物与适当的结构(6)ω-卤化合物，即卤-(CH2)3-C(＝O)-B进行反应而制备，其中B为卤素原子或羟基，卤素原子是Cl、Br或I，而ω-卤化合物是已知的或可按本领域中已知的方法制备的，所述反应是在如“Methoden der Organischen Chemie”(Houden-Weyl，，VII/2a第I部分，1973)；或在Friedel-Crafts and related reactions(Interscience，纽约，1963-1964)中公开的弗瑞德-克来福特酰化反应的一般条件下进行的，上述文献这里引入本文作为参考。反应通常是在溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯、硝基甲烷、1-硝基丙烷、二乙醚、乙腈、正己烷或二硫化碳的存在下，或者没有任何溶剂，而是在合适的路易斯酸例如氯化铁、碘、氯化锌、氯化铝和铁的存在下进行。反应最好是在采用二氯甲烷作为溶剂并且采用氯化铝或氯化铁作为催化剂的条件下进行。反应时间是在0.5-25小时的范围内改变，优选地为4-10小时，反应温度是在-15℃-100℃的范围内改变，优选地为-10℃-20℃。相应的结构(3)ω-卤苯基丁酮衍生物可通过水骤冷，接着按本领域中已知的萃取方法从反应区中回收。可用本领域中已知的方法，例如结晶和/或蒸馏方法提纯结构(3)的ω-卤苯基丁酮衍生物。步骤B
正如美国专利US4254130中所描述的，式(5)的二苯基甲基哌啶氧代丁基衍生物可通过用式(3)ω-卤烷基苯基丁酮衍生物烷基化式(4)4(α，α-二苯基)哌啶甲醇制备，式(3)中的卤是Cl、Br或I，而Z是氢或羟基或被保护的羟基。烷基化反应是在适当的溶剂中，优选地是在适当的非亲核碱的存在下，并且任选地是在催化量的碘化物源例如碘化钾或碘化钠的存在下进行。反应时间为约4-120小时，反应温度为约40℃至溶剂的回流温度。用于烷基化反应的合适的溶剂包括醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、或正丁醇；酮类溶剂，例如环己酮、甲基异丁基酮；烃类溶剂，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃，例如氯苯或二氯甲烷或二甲基甲酰胺。优选地，使用水和烃溶剂例如二甲苯的混合物。用于烷基化反应的合适的非亲核碱包括无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或有机碱，例如三烷基胺，如三乙胺或吡啶，或者可使用过量的式(4)的4(α，α-二苯基)哌啶甲醇。
所要求的式(I)化合物可在一步中通过还原由此产生的酮(5)，或者在二步中通过还原酮(5)，接着进行碱水解，或者在二步中通过碱水解，接着还原酮(5)来制备，如美国专利US4285957中所公开的，这将取决于所要求的化合物和所使用的还原剂。
例如，适当的结构(5)的二苯基甲基哌啶氧代丁基衍生物(其中R1是-CH3或-COO-(C1-6烷基))的还原是使用合适的诸如硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢钠或四甲基硼氢化铵的还原剂，在低级醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，或者在低级醇水溶液的存在下进行，反应温度在约0℃至溶剂的回流温度的范围内，反应时间为约0.5-8小时。优选地，反应是在使用硼氢化钠或硼氢化钾作为还原剂，在氢氧化钠的存在下，在醇的水溶液例如甲醇或乙醇的水溶液中进行。其它合适的还原剂是，例如三叔丁基氢化铝锂和二异丁基氢化铝。这些还原反应是在合适的溶剂二乙醚、四氢呋喃或二噁烷中进行，反应温度在约0℃至溶剂的回流温度范围内，反应时间为约0.5-8小时。
在用适当的结构(5)的二苯基甲基哌啶氧代丁基衍生物(其中R1是-CH3或-COO-(C1-6烷基))制备适当的结构(I)的二苯基甲基哌啶衍生物(其中R1是-CH3或-COO-(C1-6烷基))时，也可以采用催化还原，所述的催化还原反应是使用氢气，在合适的催化剂例如阮内镍、钯、铂或铑催化剂的存在下，在低级醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇或乙酸或其它的含水混合物中进行，或者通过使用异丙醇铝在异丙醇中进行。
在进行催化还原时，对于结构(I)的那些二苯基甲基哌啶衍生物(其中的R1是-CH3或-COO-(C1-6烷基))，优选采用硼氢化钠或硼氢化钾进行还原。
另外，例如使用(+)或(-)-B-氯二异松蒎烯甲硼烷对适当的结构(5)二苯基甲基哌啶氧代丁基衍生物(其中R1是-CH3或-COO-(C1-6烷基))进行手性还原，得到相应的结构(I)的(R)或(S)-二苯基甲基哌啶衍生物，其中的R1是-CH3或-COO-(C1-6烷基)。其它合适的手性还原剂是(R)或(S)-氧杂硼烷(oxazaborolidine)/BH3，钾9-O-(1，2：5，6-二-O)-异亚丙基-α-D-吡喃葡萄糖基)-9-硼双环(boratatabicyclo)[3.3.1]-壬烷、(R)和(S)-B-3-蒎烷基-9-硼双环[3.3.1]-壬烷、NB-Enantride、(R)-(+)和(S)-(-)-2，2’-二羟基-1，1’-联萘烷氧基氢化铝锂、(R)-(+)和(S)-(-)-2，2’-二羟基-6，6’-二甲基联苯甲硼烷-胺配合物、三[[(1S，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-基]甲基]铝、[[(1R，3R)-2，2-二甲基二环[2.2.1]-庚-3-基]甲基]氯化铍、(R)-BINAP-钌配合物/H2和6，6’-双(二苯基膦基)-3，3’-二甲氧基-2，2’，4，4’-四甲基-1，1’-联苯。
其中的R1是-COO-(C1-6烷基)的化合物可以用无机碱处理进行水解，得到相应的R1是-COOH的式(I)的二苯基甲基哌啶衍生物。
例如，可采用合适的非亲核碱，如本领域中已知的甲醇/甲醇钠来实现水解。本领域中用于酯裂解的其它已知方法包括使用甲醇中的碳酸钾、甲醇氨、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、甲醇中的氢氧化钠/吡啶、乙醇中的氰化钾和醇类水溶液中的氢氧化钠，而氢氧化钾是优选的。反应通常是在含水的低级醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-乙氧基乙醇或乙二醇或吡啶中进行的，反应温度在室温至溶剂的回流温度的范围内，反应时间为约0.5-100小时。
R1是-CH2OH的式(I)的二苯基甲基哌啶衍生物可通过还原R1是-COOH或-COO-(C1-6烷基)的相应衍生物来制备。
例如，适当的R1是-CH2OH的结构(5)的二苯基-甲基哌啶氧代丁基衍生物的还原是使用例如合适的还原剂如氢化铝锂或乙硼烷，在醚类溶剂例如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷中进行的，还原反应的温度在约0℃至溶剂的回流温度的范围内，反应时间为约0.5-8小时。
另外，单个的式(I)二苯基甲基哌啶衍生物的(R)和(S)异构体可按公知和本领域中普通熟练的技术人员所掌握的技术和方法来制备。
例如，可将式(I)二苯基甲基哌啶衍生物的(R)和(S)异构体的混合物进行手性色谱分离，得到相应的单个式(I)的(R)-二苯基甲基哌啶衍生物和式(I)的(S)-二苯基甲基哌啶衍生物。
另外，单个的式(5)二苯基甲基哌啶氧代丁基衍生物的(R)和(S)异构体和式(I)的二苯基甲基哌啶衍生物可按公知和本领域中普通熟练技术人员所掌握的技术和方法来制备，如下文所述：“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，Jacques，Collet和Wilen，Wiley(1981)。
这类方法中的一种包括：使式(I)的二苯基甲基哌啶衍生物的(R)和(S)异构体的混合物与适当的手性酸反应，从而得到相应的非对映的酸加成盐的混合物。单个的结构(I)的二苯基甲基哌啶化合物的(R)-手性酸加成盐和结构(I)的二苯基甲基哌啶化合物的(S)-手性酸加成盐可通过重结晶得到，并且单个的结构(I)手性(R)-二苯基甲基哌啶化合物和结构(I)手性(S)-二苯基甲基哌啶化合物可通过将单个的结构(I)的二苯基甲基哌啶化合物的(R)-手性酸加成盐和结构(I)的二苯基甲基哌啶化合物的(S)-手性酸加成盐进行碱化，以从酸加成配合物中游离出哌啶氮。合适的手性酸的实例是酒石酸(+)，(-)、O，O’-二苯甲酰酒石酸(+)，(-)、O，O’-二-对-甲苯甲酰酒石酸(+)，(-)、2-硝基-二羟基苯基吡咯烷二酮酸(tartranilic acid)(+)，(-)、扁桃酸(+)，(-)、苹果酸(+)，(-)、2-苯氧基丙酸(+)、氢化阿托酸(+)，(-)、N-乙酰基亮氨酸(-)，(+)、N-(α-甲基苄基)琥珀酰胺(+)，(-)、N-(α-甲基苄基)-邻氨甲酰苯甲酸(+)，(-)、樟脑-10-磺酸(+)、3-溴-樟脑-9-磺酸(+)，(-)、樟脑-3-磺酸(+)、奎尼酸(+)，(-)、二-O-异亚丙基-2-氧-L-古洛糖酸(-)、拉沙洛西(-)、1，1’-联萘基-2，2’-磷酸(+)，(-)、chloestenone磺酸。
另外，单一式(I)的二苯基甲基哌啶衍生物的(R)和(S)异构体的制备可以通过使式(I)二苯基甲基哌啶衍生物的(R)和(S)异构体的混合物与适当的有机手性酸反应，从而得到相应的非对映的酸酯的混合物。单个的结构(I)(R)-二苯基甲基哌啶化合物的手性酯和结构(I)(S)-二苯基甲基哌啶化合物的手性酯可通过重结晶或色谱得到，并且单个的结构(I)手性(R)-二苯基甲基哌啶化合物和结构(I)手性(S)-二苯基甲基哌啶化合物可通过将结构(I)的(R)-二苯基甲基哌啶化合物的手性酯和结构(I)的(S)-二苯基甲基哌啶化合物的手性酯进行水解而得到。
应该清楚，在本发明所描述的化合物上的每个羟基任选地是被保护或未被保护的。合适的保护基团的选择和使用对于本领域中的普通熟练技术人员来说是公知的，并且在“有机化学的保护基团”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中作了描述，这里引入本文作为参考。例如，对于存在的羟基官能基的合适的保护基，包括醚类，例如甲醚、环己醚、异丙醚、叔丁醚、或甲氧基甲醚、四氢吡喃基、四氢噻吩呋喃基、2-苯基氢硒基乙醚、邻硝基苄醚、三甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三苄基甲硅烷基醚、异丙基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三苄基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚；和酯，例如乙酸乙酯、乙酰丙酸酯(CH3COCH2CH2CO2-)、新戊酸酯((CH3)3CCO2-)、苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、碳酸甲酯、碳酸对硝基苯酯、碳酸对硝基苄酯、硫代碳酸S-苄酯和N-苯基氨基甲酸酯，次膦酸酯(phosphinates)，例如二甲基膦酰酯((CH3)2P(O)O-)，磺酸酯，例如甲磺酸酯或甲磺酰基(-OSO2CH3)或甲苯磺酸酯或甲苯磺酰基(-OSO2C6H4-对-CH3)。
结构(4)的4(α，α-二苯基)哌啶甲醇对于本领域的普通熟练的技术人员来说易于获得，在1981年3月3日的美国专利US4254129、1981年3月3日的美国专利US4254130、1981年4月25日的美国专利US4285958和1985年10月29日的美国专利US4550116中进行了描述。
式(2)的衍生物可以从市场上购得，并且由本领域熟练的技术人员易于制备。
另外，本领域内熟练的技术人员采用1993年10月28日公开的PCT申请WO93/21156或1995年1月5日公开的PCT申请WO95/00480中公开的方法，可以合成式(I)的化合物，该文献这里引入本文作为参考。
下面的实施例说明了方案1描述的典型的合成方法。应当清楚这些实施例只是说明性的，而不是以任何方式对本发明进行限制。正如本文中所使用的，下列术语具有所指明的含义：“g”是指克；“mmol”是指毫摩尔；“mL”是指毫升；“bp”是指沸点；“mp”是指熔点；“℃”是指摄氏度；“Pa”是指帕斯卡；“uL”是指微升；“ug”是指微克；和“uM”是指微摩尔；“TLC”是指薄层色谱；“M”是指(体积)摩尔浓度；“N”是指当量，“[α]D 20”是指在1分米比色杯中20℃下钠D线的特定旋光率；“GC”是指气相色谱分析；“Rr”是指保留系数和“RPM”是指每分钟的转速。
               实施例1
      4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]
               -1-羟基丁基]-α-甲基苯基乙酸乙酯步骤1：2-苯基丙酸乙酯
向一个装有冷凝器和顶部硫酸镁干燥管的圆底烧瓶中加入2-苯基丙酸(1.51mol，226g)，浓硫酸(3.32g，0.033mol)和无水乙醇(1L)。回流加热所得的溶液22.5小时。真空浓缩所述溶液，得到油(277g)。向该油中加入1升新鲜的乙醇，并再回流加热所得的溶液19.6小时。在室温下，向反应物中加入乙醇钠(占乙醇重量的21％，30mL)。然后加冰醋酸(2g)，以建立微酸性的PH。通过吸滤过滤从浆料中除去固体。在旋转蒸发器上真空浓缩滤液。向残留物中加入庚烷(400mL)，并真空浓缩该溶液，以除去所保留的痕量的乙醇，得到油状的2-苯基丙酸乙酯(276.7g)。
步骤2：4-(4-氯-1-氧代丁基)-α-甲基苯基乙酸乙酯
Figure A9619378900152
向一个装有冷凝器和顶部硫酸镁干燥管的圆底烧瓶中加入氯化铝(458g，3.44mol)和二氯甲烷(200mL)。以250RPM搅拌所得的浆料，并通过冰/水浴冷却至2℃。在40分钟内，向冷浆料中加入4-氯丁酰氯(210mL，1.87mol)，和二氯甲烷(20mL)，以使浆料的温度保持在15℃以下。再次使浆料冷却到2℃，在70分钟内，通过另外的漏斗加入2-苯基丙酸乙酯(276.7g，1.55mol)，以使溶液的温度保持在15℃以下。加入二氯甲烷(100mL)进行漂洗。在80分钟内使溶液温热到室温。在3.3小时内将溶液从22℃加热到42℃。
向4L烧杯中加入冰(1.5Kg)。在搅拌下，向该冰中倒入一半的二氯甲烷(500mL)。搅拌10分钟，再加入第二部分二氯甲烷(100mL)。通过装填在粗烧结玻璃漏斗中的助滤剂板吸滤过滤有机溶液和水溶液。分离有机相和水相，用二氯甲烷(200mL)萃取水相。向有机层中加入二氯甲烷。按类似的方式处理另一半未经骤冷的二氯甲烷溶液。
在不高于90℃的温度下，在25mm Hg(3.33kPa)下，真空浓缩合并的有机层，得到棕色的油和固体(465.4g)。向混合物中加入乙醇(300mL)。将所得的溶液装入一个装有顶部搅拌器，回流冷凝器(顶部有干燥管)和气体喷雾管的圆底烧瓶中。向搅拌的溶液中喷入无水氯化氢(22.25g，0.61mol)。在搅拌的同时，在3.75小时内将所述溶液加热到56℃。在56℃下，在100分钟时间内，向溶液中加入乙醇钠(占无水乙醇的21重量％；835g，2.58mol乙醇钠)。于52℃下，在15分钟时间内加热所得的液体/固体浆料。通过冰/水浴使所述溶液冷却至20℃以下。向该浆料中加入冰醋酸(25.5mL，0.445mol)(用等体积的水将PH分部分地稀释到5.0-5.2)。加入庚烷(250mL)，并使浆料在室温下静置过夜。
通过装填在粗烧结玻璃漏斗中的助滤剂板进行吸滤过滤。用庚烷/无水乙醇(400mL，2/1(v/v))冲洗滤饼。在110mm Hg(14.3kPa)95℃下，在旋转蒸发器上浓缩合并的滤液和洗液，得到棕色液体和固体残留物(433g)。在未经校正的1mm Hg真空下通过爆沸保护(bump guard)和克莱森蒸馏头(Claisen head)装置闪蒸(flash distill)残留物。在顶部温度为40-175℃下，收集馏出液，得到淡黄色油(346.7g)。清除蒸馏罐。通过内径为1英寸，长为53英寸，装有316不锈钢高古德洛(HighGoodloe)773的柱，在真空下闪蒸提纯由此生成的油状物，为3-(环丙基羰基)-α-甲基苯基乙酸乙酯和4-(环丙基羰基)-α-甲基苯基乙酸乙酯的混合物。在顶部温度为146-147℃下，收集所需的4-(环丙基羰基)-α-甲基苯基乙酸乙酯对位衍生物(95.9g)。
向装有顶部浆式搅拌器，多孔端气体喷雾管和装有硫酸镁干燥管的回流冷凝器的圆底烧瓶中加入4-(环丙基羰基)-α-甲基苯基乙酸乙酯(73.89g，0.300mol)，混合二甲苯(400mL)和无水乙醇(90mL)。在15分钟时间内，从演示瓶中向搅拌的溶液中喷入氯化氢气体气体(36.68g，1.061mol，无水的99％)。用玻璃塞子代替喷雾管。在搅拌下加热溶液，使温度在45分钟内从40℃上升到79℃。再在79℃下保持该温度15分钟。用装有冷凝器和温度计的简单蒸馏头代替回流冷凝器。在顶部温度(80-138℃)时蒸馏并收集。使黄色溶液冷却至室温，在12mmHg(1.6kPa)75℃下，通过旋转式蒸发器蒸除二甲苯溶剂。保留下的是一种黄色固体4-(4-氯-1-氧代丁基)-α-甲基苯基乙酸乙酯(87.4g)。
步骤3：4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]
-1-氧代丁基]-α-甲基苯基乙酸乙酯
Figure A9619378900171
向装有水冷回流冷凝器和在出口处接有硫酸钙干燥管的单颈圆底烧瓶内的4(α，α-二苯基)-哌啶甲醇(15.8g，59.0mmol)的二甲苯(27mL)的溶液中加入4-(4-氯-1-氧代丁基)-α-甲基苯基乙酸乙酯(7.6g，26.9mmol)。在140℃下，搅拌加热反应混合物5.5小时。使反应浆液冷却至室温，并加入二甲苯(15mL)。于50℃下加热经稀释的反应浆液，并加入冰醋酸(1.52g，25.3mmol)。使反应混合物冷却至室温，经吸滤过滤。用二甲苯(25mL)洗涤滤饼，将滤液的洗液加到原始滤液中。
在室温下搅拌滤液，在70分钟时间内，加入37％盐酸水溶液(3.02g，30.6mmol)，从而得到稠的固体/液体浆料。向所述浆料中加入无水的2B乙醇(3mL)，搅拌所得的浆料10分钟。通过吸滤过滤收集固体，用新鲜的二甲苯(20mL)和庚烷(10mL)洗涤滤饼。在47℃的真空炉中干燥滤饼过夜，得到11.05g淡褐色固状的粗4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α-甲基苯基乙酸乙酯。
按下面实施例4，步骤3所描述的方法，还原由此生成的4-(4-氯-1-氧代丁基)-α-甲基苯基乙酸乙酯，得到相应的4-(4-氯-1-羟基丁基)-α-甲基苯基乙酸乙酯。
            实施例2
4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]
     -1-羟基丁基]-α-甲基苯基乙酸
Figure A9619378900181
向甲醇(30mL)，50％氢氧化钠水溶液(4.30g，53.8mmol)和水(3.5g)的溶液中加入4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α-甲基苯基乙酸酯(6.00g，10.5mmol)。回流加热1.75小时。加入水(6mL)溶解所得的固体。使反应混合物冷却至41℃，并加入硼氢化钠(0.22g，5.82mmol)。在40℃下搅拌反应混合物1.83小时。向溶液中加入丙酮(1.65mL，22.5mmol)，并在40℃下搅拌约约0.5小时，在室温下搅拌过夜。加热溶液至32℃，加入37％盐酸水溶液(6.66g，67.6mmol)和5％盐酸水溶液(7.10g，9.7mmol)，以使溶液的PH降至2.0。
加入水(24g)，加热所得的溶液至37℃。缓慢地使该溶液冷却至-20℃，并通过吸滤过滤收集固体。用冷水(10mL)冲洗滤饼，在52℃下真空干燥滤饼70分钟，得到白色固体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α-甲基苯基乙酸水合物(5.85g)。将由此生成的水合物(5.00g)加入到丙酮(15mL)和水(0.56g)的溶液中。在室温下搅拌所得的混合物，直到几乎所有的固体被溶解为止。通过助滤剂吸滤过滤溶液，得到无色溶液，用丙酮(2mL)漂洗。用丙酮(13mL)将滤液转移到单颈圆底烧瓶中。搅拌并回流加热。缓慢地向回流溶液中加入乙酸乙酯(30mL)，在加入12mL乙酸乙酯后，出现第二种液相。在室温下搅拌液体/液体混合物过夜。回流下预加热混合物一小时，并冷却至40℃。用移液吸管移去上清液溶剂相。加入新鲜的丙酮(30mL)，回流加热溶液。在45分钟内，向回流溶液中加入乙酸乙酯(30mL)。用刮刀破碎固体。再在回流下加热所得的浆料一小时，然后冷却至室温。通过吸滤过滤收集固体，用乙酸乙酯(10mL)冲洗滤饼。在55℃的真空炉中干燥滤饼，并打开炉在空气中干燥过夜，得到无水白色固体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α-甲基苯基乙酸(3.09g，63％)。
           实施例3
4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]
       -1-羟基丁基]-2-甲基苯乙醇
Figure A9619378900191
在氮气氛下，在搅拌下，缓慢地向氢化铝锂(18mmol)的四氢呋喃(60mL)的悬浮液中加入4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α-甲基苯基乙酸乙酯(4mmol)的四氢呋喃(50mL)悬浮液。搅拌混合物，回流加热约3小时，加入四氢呋喃(30mL)。回流加热4小时，使其静置过夜(约16小时)。在氮气氛下搅拌混合物，小心地加入水(2mL)，接着加入氢氧化钠水溶液(10％，2mL)，水(2mL)和硫酸钠(4g)。温热混合物至50-55℃并搅拌45分钟，过滤并用四氢呋喃洗涤固体和该物质。合并滤液，在真空下蒸发。用乙醇中重结晶残留物，得到4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-2-甲基苯乙醇。
           实施例4、5和6
4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]
-1-羟基丁基]-α-甲基-羟基苯基乙酸乙酯
4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]
-1-羟基丁基]-α-甲基-3-羟基苯乙酸
4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]
-1-羟基丁基]-2-甲基-2-(3-羟基苯基)乙醇
上述物质可以由本领域内的普通熟练的技术人员根据上面实施例1，2和3描述的方法来制备，只是使用2-(3-羟基苯基)丙酸作为原料，而不使用2-苯基丙酸。羟基可以被保护，最好使用甲氧基甲基醚基团来保护。
2-(3-羟基苯基)丙酸
2-(3-甲氧基苯基)丙酸乙酯可以由本领域中普通熟练的技术人员按照Sedgeworth等人，在J.Chem.Soc.Perk T1(12)，2677-2687(1985)中描述的方法来制备，该文献在这里引入本文作为参考。按照在“Protective Groups In organic chemistry”中公开的本领域公知的方法，再使2-(3-甲氧基苯基)丙酸乙酯脱除保护基并进行水解，该文献在这里引入本文作为参考。
            实施例74-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]1-(4-异丙基苯基)丁醇
       步骤1：1-氯-4-(4-异丙基苯基)丁酮
在有氮气鼓泡器的圆底烧瓶中，搅拌氯化铝(501.52g，3.76mol)和二氯甲烷(1.4L)。通过冰/乙醇浴使所得的浆料冷却至-10℃。在45分钟的时间内加入4-氯丁酰氯(546.05g，3.87mol)，以使该浆料溶液的温度保持在-3℃以下。使所得的溶液冷却至-10℃，在80分钟内加入枯烯(477mL，3.43mol)，使溶液的温度保持在约-10℃。
向4L烧杯中装入冰(1Kg)，在搅拌下倒入一半的上述亚甲基反应混合物。搅拌混合物30分钟。分离有机相和水相。用水(500mL)冲洗有机相，然后用1％的碳酸氢钠水溶液(500mL)冲洗。按类似的方式，处理另一半未经骤冷的二氯甲烷溶液。合并有机相，并进行真空浓缩。在收集到1.3L二氯甲烷溶液后，向残留物中加入庚烷(400mL)，以完成异丙酮的干燥。在真空下除去庚烷，得到黄色油。向该油中加入甲醇(700mL)，将所述溶液在-20℃下贮存16小时。通过倾析从上层清液中分离出所得的固体。加入庚烷(100mL)，破碎庚烷浆料中的固体。通过吸滤过滤收集浆料，用己烷(300mL)冲洗滤饼。在室温下，真空(1mm Hg，0.13kPa)干燥滤饼固体，得到1-氯-4-(4-异丙基苯基)丁酮(561.43g，73％)。
           步骤2：
4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]
-1-(4-异丙基苯基)丁酮
Figure A9619378900221
在装有氮气鼓泡器的圆底烧瓶中搅拌4(α，α-二苯基)哌啶甲醇盐酸盐(131.0g，0.43mol)，碳酸钾(71.3g，0.52mol)和水(200.0g)。向混合物中加入1-氯-4-(4-异丙基苯基)丁酮(129.3g，0.58mol)的温热二甲苯(70mL)溶液。加入二甲苯(70mL)进行漂洗。在300 RPM下加热混合物至80℃30分钟，然后在300 RPM下加热到100℃1小时，接着在200 RPM下加热18小时。
加入二甲苯(150mL)，在92℃下搅拌所得的混合物2小时。使混合物沉降，移去底部水相。每次用140mL水冲洗有机相三次，在搅拌，沉降和倾析操作时，每次均加热到90℃以上。通过在大气压下蒸馏除一些二甲苯溶剂，在蒸馏罐中保留下约180mL二甲苯。冷却溶液至40℃，加入庚烷(400mL)。在-20℃下贮存溶液18小时，得到液体/固体浆料。通过吸滤过滤收集固体，用庚烷(400mL)进行冲洗。在室温下，真空(1mm Hg，0.13kPa)干燥固体，得到白色粉末4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-(4-异丙基苯基)丁酮(179.16g，0.39mol，91％)。
       步骤3：
4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]
-1-(4-异丙基苯基)丁醇
Figure A9619378900231
向乙醇/水(126mL，90/10)的溶液中加入4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-(4-异丙基苯基)丁酮(22.78g，50mmol)。在回流下搅拌加热该溶液。加入硼氢化钠(12％，24.4mmol)和氢氧化钠(40％)的水溶液。再用水(10mL)进行漂洗。在加入完成后，再回流加热25分钟。向回流溶液中加入水(84g)。使混合物缓慢地冷却至室温。通过吸滤过滤收集白色固体，在室温下用水(60mL)冲洗滤饼并在92℃下用水(115mL)冲洗滤饼。在空气中干燥固体三天，得到21.76g固体。将所得的化合物(21.00g)装入已装有乙醇水溶液(150mL，90/10)的锥形烧瓶中。回流加热溶液，然后通过槽纹过滤纸进行趁热过滤。用热乙醇水溶液(25mL，90/10)洗涤过滤纸。合并滤液，将其转移到500mL单颈圆底烧瓶中。进行回流加热。加入水(36mL)得到一些固体。向回流混合物中加入无水乙醇(30mL)，使得大部分固体溶解。使该混合物冷却至室温，然后冷却至冰/水浴温度。通过吸滤过滤收集所产生的白色固体，用乙醇/水(20mL，50/50)冲洗滤饼，然后再用冷的乙醇/水(24mL，50/50)进行冲洗。在空气中干燥固体过夜，得到17.50g(77％)的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-(4-异丙基苯基)丁醇。
           实施例8
4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]
-1-(4-异丙基-3-羟基苯基)丁醇
上述物质可以由本领域的普通熟练技术人员根据上述实施例7描述的方法制备，只是使用3-异丙基苯酚作为原料，而不使用枯烯。羟基可以被保护，但优选使用-o-甲氧基甲基基团。
3-异丙基苯酚可以从市场上买到。
本发明的化合物可以用作抗组胺剂，抗变应性剂和支气管扩张药，这些在1981年3月3日批准的美国专利US4254129和1981年3月3日批准的美国专利US4254130中进行了充分的描述。
上述化合物可以单独使用，也可以与可药用载体或赋形剂结合的药物组合物的形式，使用可药用载体或赋形剂的比例由所选择的化合物的溶解性和化学性质，所选择的用药途径和标准的药物实践经验来确定。本发明的化合物(其本身是有效的)，为了稳定性，结晶的容易程度和增加的溶解性等目的，可以以其可药用的酸加成盐的形式配制和给药。
本发明的化合物可以以口服、肠胃外，例如皮下、静脉内、肌内、腹膜内；鼻内滴注或粘膜施用，例如鼻、咽喉和支气管，例如以含本发明化合物小颗粒的喷雾或干粉形式的气溶胶喷雾剂的形式施用。对于制剂领域内的熟练技术人员来说，易于选择适当的剂型和给药方式，这种选择取决于所选择的化合物的具体性质，欲治疗的疾病，疾病的程度和其它有关的情况而定。
可以将本发明的化合物封装在明胶胶囊中或者压制成片剂。对于口服给药治疗，可以将所述化合物与赋形剂混合，并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂和口香糖等形式使用。这些制剂应含有至少4％的本发明化合物作为活性组分，但是，根据具体情况含量可以改变，通常的用量在4-约70％单位重量范围内。组合物中存在的化合物的量以可获得合适的剂量来考虑的。根据本发明，优选的组合物和制剂的制备是使口服剂量单位形式包含5.0-300mg本发明的化合物。
片剂、丸剂、胶囊和锭剂等也可以含有一种或多种下列辅药：粘合剂，例如微结晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel和玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotex；glidants，例如胶态二氧化硅；并且也可使用甜味剂，例如蔗糖或糖精，或者调味剂，例如薄菏、水扬酸甲酯或橙色调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质以外，还可含有液体载体，例如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可含有可以改变剂量单位物理形态的其它各种物质，例如涂层。因此，片剂或丸剂可以被涂上糖、紫胶片或其它肠内涂覆剂。糖浆中除了含有本发明化合物外，还可以含有蔗糖作为甜味剂和含有某些防腐剂，染料和着色剂和调料。在制备这些各种组合物时所使用的物质在其用量上应该是药物纯的，无毒性的。
对于肠胃外给药治疗，包括局部用药而言，可将本发明的化合物掺入到溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1％的本发明化合物，但是，其重量范围可以在0.1-约50％内改变。这类组合物中本发明化合物的用量是以可获得合适的剂量来考虑的。根据本发明，优选的组合物和制剂的制备是使肠胃外剂量单位含有5.0-100mg的本发明化合物。
溶液或悬浮液也可包含一种或多种下列辅剂：灭菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。这些肠胃外给药制剂可以被封装在安瓿、可弃注射器或由玻璃或塑料制成的多倍剂量的管形瓶中。
式(I)新化合物的用药量将取决于病人和给药的方式，可以以任何的有效量使用。新化合物的用量可以在很大的范围内改变，只要可提供有效量为约0.01-60mg/Kg病人体重的单位剂量即可，从而达到所要求的效果。例如，所需的抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的效果可以通过使用单位剂量形式，例如每天服1-4次含有1-200mg的本发明新化合物的片剂来得到。
在作气溶胶使用时，可将溶液或悬浮液形式的本发明化合物与合适的推进剂，例如烃类推进剂如丙烷，丁烷或异丁烷，在必要或需要时还与常规辅助剂一起装在加压的气溶胶容器中。化合物也可以非加压形式例如喷雾器或雾化器形式给药。
本文所使用的术语“病人”是指温血动物，鸟和哺乳动物，例如人、猫、狗、马、羊、牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和几内亚猪。
在另一个实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物与一种或多种惰性载体混合或者结合的组合物。这些组合物作为测定标准，作为整装运输的方便方式或药物组合物的形式是有用的。式(I)化合物的可测定量通过本领域中熟练技术人员来公知的或已掌握的标准测定方法和技术易于测定。
式(I)化合物的可测定量通常为组合物重量的约0.001-约75％。惰性载体可以是任何物质，只要它们不降解式(I)化合物或者不与式(I)化合物进行共价反应即可。合适的惰性载体的实例是水；含水缓冲剂，例如在高压液相色谱(HPLC)分析中通常使用的那些物质；有机溶剂，例如乙腈、乙酸乙酯和己烷等；和可药用载体或赋形剂。
更具体地说，本发明提供了含有有效量式(I)化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂混合或者说结合的药物组合物。
有效量的式(I)化合物是指在向病人单独或组合剂量给药时的用量是有效的，可提供所需的抗组胺剂，抗变应性剂或支气管扩张药的效果，这种效果在未进行这类治疗时是人们不能期望获得的。
式(I)化合物的有效量，例如其有效抗变应性量或者有效抗组胺量，对作为本领域熟练技术人员的住院医生来说，采用已知技术和观察类似情况下的结果很容易确定。在确定有效量或剂量时，住院医生要考虑到许多因素，包括(但不是对其限制)：哺乳动物的种类；其(体形)大小，年龄和一般健康状况；病人个体的反应；施用的特定化合物；用药方式；施用制剂的生物利用率特性；所选择的剂量制度；使用的辅助医疗疗法和其它有关的情况。
治疗病人是指防止或减轻病人疾病或病症。
对适合用作治疗剂和用作治疗剂的大多数类化合物来说，某些小类和某些特定的化合物比其它化合物更优选。在这种情况下，优选地是A是H，更优选地是A是H，而R1是-CH3或-COOH。

Claims (22)

1.下式化合物，其立体异构体，对映体，外消旋混合物或可药用盐
Figure A9619378900021
式中：R1是-CH3，-CH2OH，-COOH或-COO-(C1-6)烷基；A是氢或羟基。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是H。
3.根据权利要求1的化合物，其中A是OH。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是-CH3。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是-CH2OH。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1是-COOH。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1是-COO-(C1-6)烷基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1是-COO-(C1-3)烷基。
9.根据权利要求1的化合物，其中化合物是4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基-丁基]-α-甲基苯基乙酸。
10.根据权利要求1的化合物，其中化合物是4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α-甲基苯基乙酸乙酯。
11.根据权利要求1的化合物，其中化合物是4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-2-甲基苯乙醇。
12.根据权利要求1的化合物，其中化合物是4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-(4-异丙基苯基)丁醇。
13.一种组合物，包含可测定量权利要求1化合物与一种或多种惰性载体的混合或者结合。
14.一种药物组合物，包含有效抗变应性量的权利要求1化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂的混合或结合。
15.一种药物组合物，包含有效抗组胺量的权利要求1化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂的混合或结合。
16.一种治疗病人变应性反应的方法，该方法包括向所述病人施用抗变应性有效量的权利要求1的化合物。
17.一种治疗病人变应性反应的方法，该方法包括向所述病人施用抗组胺有效量的权利要求1的化合物。
18.用作药物的权利要求1-12的化合物。
19.用作有效的抗变应性化合物的权利要求1-12的化合物。
20.用作有效的抗细胺化合物的权利要求1-12的化合物。
21.权利要求1-12化合物在制备治疗变应性反应疾病的药物中的应用。
22.下式化合物，包括其立体异构体，对映体，外消旋混合物或可药用盐的制备方法式中：R1是-CH3，-CH2OH，-COOH或-COO-(C1-6)烷基；A是氢或羟基；包括还原下式化合物的步骤：
Figure A9619378900041
CN96193789A 1995-05-08 1996-04-16 α-(取代的烷基苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇衍生物,其制备和其用作抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的用途 Pending CN1183769A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43653595A 1995-05-08 1995-05-08
US08/436,535 1995-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1183769A true CN1183769A (zh) 1998-06-03

Family

ID=23732797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96193789A Pending CN1183769A (zh) 1995-05-08 1996-04-16 α-(取代的烷基苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇衍生物,其制备和其用作抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的用途

Country Status (16)

Country Link
US (4) US20020016467A1 (zh)
EP (1) EP0871614A1 (zh)
JP (1) JPH11504650A (zh)
KR (1) KR19990008406A (zh)
CN (1) CN1183769A (zh)
AR (1) AR002293A1 (zh)
AU (1) AU705427B2 (zh)
CA (1) CA2216877A1 (zh)
HU (1) HUP9801254A3 (zh)
IL (1) IL118161A0 (zh)
MX (1) MX9708612A (zh)
NO (1) NO309649B1 (zh)
NZ (1) NZ306319A (zh)
TW (1) TW412527B (zh)
WO (1) WO1996035667A1 (zh)
ZA (1) ZA963483B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100396668C (zh) * 2000-08-08 2008-06-25 奥索-麦克尼尔药品公司 非-咪唑芳氧基哌啶

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6730791B2 (en) 1998-07-02 2004-05-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
DK1091938T3 (da) * 1998-07-02 2011-02-07 Aventisub Ii Inc Antihistamin piperidinderivativer og mellemprodukter til fremstilling af disse
AU2007200674C1 (en) * 1998-07-02 2011-02-24 Aventisub Llc Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
US9891216B2 (en) * 2014-04-02 2018-02-13 Chembio Diagnostic Systems, Inc. Immunoassay methods utilizing trapping conjugate

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965257A (en) * 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
ZA728544B (en) * 1972-01-28 1974-02-27 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
IT1205685B (it) * 1987-05-26 1989-03-31 Erregierre Spa Processo per la preparazione di alfa-(alchilfenil)-4-(idrossi difenilmetil)-1-piperidina butanolo
US4863931A (en) * 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
AU699559B2 (en) * 1993-06-25 1998-12-10 Aventisub Ii Inc. Novel intermediates for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
US6174216B1 (en) * 1999-08-03 2001-01-16 Mattel, Inc. Stretchable two-headed toy figure

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100396668C (zh) * 2000-08-08 2008-06-25 奥索-麦克尼尔药品公司 非-咪唑芳氧基哌啶

Also Published As

Publication number Publication date
CA2216877A1 (en) 1996-11-14
JPH11504650A (ja) 1999-04-27
NO975130D0 (no) 1997-11-07
US20020016467A1 (en) 2002-02-07
HUP9801254A2 (hu) 1998-08-28
HUP9801254A3 (en) 1998-09-28
IL118161A0 (en) 1996-09-12
US20030065186A1 (en) 2003-04-03
NZ306319A (en) 1999-08-30
NO975130L (no) 1998-01-06
TW412527B (en) 2000-11-21
KR19990008406A (ko) 1999-01-25
MX9708612A (es) 1998-02-28
WO1996035667A1 (en) 1996-11-14
ZA963483B (en) 1996-11-13
US20050239834A1 (en) 2005-10-27
AU5486096A (en) 1996-11-29
EP0871614A1 (en) 1998-10-21
NO309649B1 (no) 2001-03-05
AU705427B2 (en) 1999-05-20
AR002293A1 (es) 1998-03-11
US20040167169A1 (en) 2004-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1028103C (zh) 哌啶基苯并咪唑类化合物的制备方法
CN1066445C (zh) 芳酰基哌啶衍生物
CN1067067C (zh) 杂环速激肽受体拮抗物
CN1148849A (zh) 抗组胺哌啶衍生物，其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法
CN1135209A (zh) 新的氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯及其制备方法
CN1430599A (zh) 苯基甘氨酸衍生物
CN1040985C (zh) 苯并氮杂䓬类化合物的制备方法
CN1228775A (zh) 作为时间生物学药物的苯并呋喃和苯并吡喃
CN1039491C (zh) 四氢咔唑化合物及其制备方法和应用
CN1195348A (zh) 新的噁唑烷酮衍生物,它们的制备方法和含有这些化合物的药剂
CN1278729A (zh) 5－HT再摄取抑制剂与h5－HT1B拮抗剂或部分激动剂的组合物
CN1379755A (zh) 取代的2－二烷基氨基烷基联苯衍生物
CN1213016C (zh) 制备富含对映体的中间体的拆分方法
CN1183769A (zh) α-(取代的烷基苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇衍生物,其制备和其用作抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的用途
CN1044238C (zh) 制备亚苄基衍生物的方法
CN1276911C (zh) 具有β2－受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法
CN1578782A (zh) 硅化合物
CN1075072C (zh) 噁唑烷酮衍生物及其制法和用途
EP0458697B1 (fr) Trifluorométhylphényltétrahydropyridines N-substituées, procédé pour leur préparation, intermédiaires du procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
CN1268889A (zh) 新方法
CN102648179B (zh) 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物的前药
CN1265091A (zh) 氨乙基苯氧基乙酸衍生物及用于缓解尿结石症的疼痛和促进排石的药物
CN1127250A (zh) 2，3-桥连的1，4-二氢吡啶类化合物及其制法和其药用
CN1067068C (zh) 用作速激肽受体拮抗剂的杂环取代的哌嗪酮衍生物
CN1188405C (zh) 新的吗啉代苯甲酰胺盐

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication