CZ301441B6 - Zpusob a meziprodukt pro prípravu 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu - Google Patents
Zpusob a meziprodukt pro prípravu 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301441B6 CZ301441B6 CZ20020011A CZ200211A CZ301441B6 CZ 301441 B6 CZ301441 B6 CZ 301441B6 CZ 20020011 A CZ20020011 A CZ 20020011A CZ 200211 A CZ200211 A CZ 200211A CZ 301441 B6 CZ301441 B6 CZ 301441B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- ylcarbonyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- VGQAMTVAHXIOPQ-UHFFFAOYSA-N (4-benzylpiperazin-1-yl)-[5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-yl]methanone Chemical compound C=1C2=CC(N3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)=CC=C2OC=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VGQAMTVAHXIOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- LLPFWOJEDROZDL-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-benzofuran-2-yl)-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2O1 LLPFWOJEDROZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFHQUWEGXSOOD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrole-1-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C=O KKFHQUWEGXSOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGPAEHRRVKLUHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)Cl)=CC2=C1 FGPAEHRRVKLUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AOQFRIYIBWEWRT-UHFFFAOYSA-N methane;tetrachloromethane Chemical compound C.ClC(Cl)(Cl)Cl AOQFRIYIBWEWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Nekolikastupnový zpusob prípravy 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a jeho soli, který vychází z 3-R-6-hydroxybenzaldehydu, kde R je halogen a slouceniny vzorce X-CH.sub.2.n.-CO-Q, kde X je halogen, OH, reaktivní esterová skupina, imidazolidová skupina nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupina; Q je hydroxy nebo C.sub.1-6.n.alkoxy; a k cílovému produktu vede pres meziprodukt vzorce I, kde R je 1-piperazinyl, 4-R.sup.1.n.-piperazinyl nebo L, kde L má stejný význam jako X; a R' je 2-R.sup.2.n.-5-R.sup.3.n.-pyrrol-1-ylkarbonyl, 4-R.sup.4.n.-piperazin-1-yl-karbonyl, N,N-di(terc-butoxykarbonyl)aminokarbonyl, 1,4-dihydrobenzo[d]-[1,2]oxazin-3-ylkarbonyl nebo 3,4-dihydrobenzo-1-H-ftalazin-2-ylkarbonyl; R.sup.1.n., R.sup.4.n. je H, benzyl nebo jiná chránicí skupina; a R.sup.2.n., R.sup.3.n. je H nebo alkyl. Sloucenina, kterou je (5-brombenzofuran-2-yl)(2,5-dimethylpyrro-1-yl)methanon a (4-benzylpiperazin-1-yl)[5-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzofuran-2-yl]methanon a její soli.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu a meziproduktu pro přípravu !—[4—<5—kyanindol—3—yt)butylJ^4—(2— karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a jeho solí.
io
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy z německého patentového spisu DE 4 333 254 a DE 19 514 567. l-[4-(5-Kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-515 yl)piperazin je konkrétně popsán v německém patentovém spise číslo DE 4 333 254. Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny, které by byly zvláště vhodné jakožto meziprodukty pro přípravu léčiv a také přímo k výrobě léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy l-[4-(5~kyanindol-3-yl)butyl]^f-(2-karbamoylbenzofuran-5-yI)piperazinu a jeho soli. Při tomto způsobu se 3-R-6-hydroxybenzaldehyd, kde R znamená atom chloru, bromu nebo jodu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce 11
X-€H2-CO-Q (II), kde znamená
X atom chloru, bromu, jodu, volnou hydroxylovou skupinu, reaktivní esterovou skupinu, imidazolidovou skupinu, alkyl sulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aiylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,
Q skupinu hydroxylovou nebo OR a
R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za získání sloučeniny obecného vzorce IV
kde R znamená atom chloru, bromu nebo jodu a Q má výše uvedený význam, v takto získané sloučenině se skupina Q konvertuje na atom chloru, bromu, jodu nebo na reaktivní esterovou skupinu, imidazolidovou skupinu, alkyl sulfonyloxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
takto získaná sloučenina se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce lil
R'-H (III), kde znamená
R' 2-R2-5-R3-pyrrol-t-ylkarbonylovou, 4-R4-piperazin-l~ylkarbonylovou, N,N-di(tercbutoxykarbonyl)aminokarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][ 1,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo~l-H“ftalazin-2-ylkarbonylovou skupinu, a R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I
CZ 30144Í B6
io kde znamená
R atom chloru, bromu nebo jodu,
R' 2-R2-5-R3-pyrrol-l-yl karbony lovou, 4-R4-piperazin-l-yl karbony lovou, N,N-dí(terc15 butoxykarbonyl)aminokarbonylovou, l,4-dihydrobenzo[d][l,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo
3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-yfkarbonylovou skupinu,
R4 atom vodíku, benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku;
v získané sloučenině obecného vzorce I se skupina R konvertuje na jinou skupinu R reakcí za katalýzy přechodovým kovem se sloučeninou obecného vzorce V
4-R-piperazin (V), kde znamená
R1 benzylovou skupinu nebo skupinu chránící aminoskupinu,
3o za získání sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
R 4 l<'-piperazinylovou skupinu,
R‘ 2-F<2-5-R--pyrrof-l-yl karbony lovou, 4-R4-piperazin-l-ylkarbonylovou, N,N-di(tercbutoxykarbonyl)aminokarbonylovou, 1,4-d ihydrobenzo[d][l,2]oxazin-3-ylkarbony lovou nebo 3,4-^dihydrobenzo-I-H-ftalazin-2-ylkarbonylovou skupinu,
R1 benzylovou skupinu nebo skupinu chránící aminoskupinu,
R4 atom vodíku, benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, a získaná sloučenina obecného vzorce I se
-2CZ 301441 B6
i) nejprve konvertuje zásaditou hydrolýzou na sloučeninu obecného vzorce VI
kde znamená
R 4-R -piperazinylovou skupinu,
R* benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, o
a/nebo na její adiční sůl s kyselinou, a sloučenina obecného vzorce VI se působením amoniaku konvertuje na sloučeninu obecného vzorce VII
(VII), kde znamená
R skupinu 4-Rl-piperaziny lovou,
Rl benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, nebo ii) přímo konvertuje za použití amoniaku na sloučeninu obecného vzorce VII
(VII), kde znamená
R 4-R-piperazinylovou skupinu,
R1 benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, a takto získaná sloučenina obecného vzorce VII se odstraněním chránící skupiny R1 konvertuje 35 na 5-(l-pÍperazinyl)benzofuran-2-karboxamid nebo na jeho adiční sůl s kyselinou a 5—(1—píperaziny!)benzofuran-2-karboxamid se nechává reagovat s 3-(4-chlorbutyl)_5-kyanindolom za získání l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^H2-karbamoy]benzofuran-5-yl)piperazÍnu, který se případně konvertuje na adiční sůl s kyselinou.
Předmětem vynálezuje dále také derivát benzofuranu obecného vzorce I
-3CZ 301441 B6
kde znamená
R -piperazinylovou skupinu, 4-R'-piperazinylovou skupinu nebo skupinu L,
R' R2-5-R3-pyrrol-l-ylkarbonylovou, 4-R4-piperazin-l-y (karbonylovou, N,N-di(tercbutoxykarbonyl)aminokarbonylovou, l,4-dihydrobenzo[d][1,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4_dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbony1ovou skupinu,
L tom chloru, bromu, jodu, volnou hydroxylovou skupinu, reaktivní esterovou skupinu, imidazolidovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,
R1, R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, ajeho soli.
Přednostním derivátem benzofuranu obecného vzorce I, je
a) 5-brombenzofuran-2-yl)(2,5-dimetylpyrrol-l~yl)methanon,
b) 4-benzylpiperazin-l-yl)[5-(4-benzylpiperazin-l-yl}-benzofuran-2-yl]methanon, nebojehosůl.
Vynález je založen na vyvinutí nových sloučenin, které se mohou používat zvláště jako meziprodukty pro výrobu léčiv ale současně se také mohou používat přímo pro výrobu léčiv. Těmito novými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli. Sloučeniny obecného vzorce 1 definované výše jsou důležitými meziprodukty pro výrobu léčiv, jako například l—[4— (5-kyanindol-3-yl)butylJ—4—(2-karbamoylbenzoťuran-5-yl)piperazinu a samy také mají farmakologické vlastnosti. Vykazují například působení na centrální nervový systém.
Ve všech výše a dále uvedených sloučeninách mají použité obecné symboly výše uvedený výz35 nam, pokud není uvedeno jinak.
Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně srozumitelný. Jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „azylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, a také zejména alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxy karbony love skupiny. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrytová skupina; aralkanoylové jako feny lacety lová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonyfové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlor-ethoxykarbonyIová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jod-ethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako skupina karbo-4CZ 301441 B6 benzoxy karbony lová (CBZ), 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfony lová skupina jako skupina 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami chránícími aminoskupinu jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ nebo Fmoc.
Sloučeniny obecného vzorce í mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoisomemích formách. Obecný vzorce Ϊ zahrnuje všechny tyto formy.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako je Houben10 Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známé a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Ve sloučenině obecného vzorce H znamená Q s výhodou atom chloru nebo bromu, avšak také může znamenat atom jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu, jako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxy2o skupina) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina, nebo p-tolylsulfonyloxyskupina, 1-naftalensulfonyloxyskupina nebo 2-naftalensulfonyloxyskupina). Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená R s výhodou atom bromu nebo 4benzylpiperazinylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou jako takové známy a pokud nejsou známy, mohou se připravovat podobně jako známé sloučeniny.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkylací aminů. Sloučeniny se mohou navzájem vázat bez pří30 tomnosti rozpouštědla, pokud se reakce provádí vhodně v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je však také možná reakce těchto sloučenin v přítomnosti inertního rozpouštědla.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachor35 methan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, díisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát. Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Příznivá může být přísada činidla vázajícího kyselinu, jako jsou například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo jiné soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin se slabými kyselinami, s výhodou soli draselné, sodné nebo vápenaté, nebo přísada organických zásad, jako jsou triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek aminové složky. Reakční doba je podle zvolených podmínek několik minut až 14 dní a reakční teplota je 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 ^C.
Ve sloučenině obecného vzorce V znamená Q’ zvláště atom chloru nebo bromu avšak také může znamenat atom jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu, jako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina, nebo p-tolylsulfonyloxyskupina, 1-naftalensulfonyloxyskupina nebo 2-naftalensulfonyloxyskupina).
-5CZ 301441 B6
Ve sloučenině obecného vzorce IV znamená R zvláště atom bromu nebo 4-benzylpiperazinylovou skupinu.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkylaci fenolů.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou jako takové známy a pokud nejsou známy, mohou se připravovat podobně jako známé sloučeniny. Cyklizace se provádí o sobě známými způsoby.
Odštěpování skupiny chránící aminoskupinu ze sloučeniny obecného vzorce I se provádí podle použité chránící skupiny účelně kyselinou trifluoroctovou nebo peroxochlorovodí kovou, avšak také použitím jiných silných anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo silných organických karboxylových kyselin, jako jsou kyselina trichlor15 octová nebo jako jsou sulfonové kyseliny, například kyselina benzensulíbnová nebo p-toluensulfonová. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla se hodí s výhodou organické, například karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina octová, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, dále také alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropylakohol, je také voda. Kromě toho se může používat směsí uvedených rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se používá s výhodou v nadbytku bez přísady dalšího rozpouštědla, kyseliny peroxochlorovodíkové ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny peroxochlorovodíkové v poměru 9:1. Reakční teplota je s výhodou přibližně 0 až přibližně 50 PC, s výhodou 15 až 30 °C.
Skupina BOC se odštěpuje s výhodou zpracováním trifluoroctovou kyselinou v díchlormethanu nebo přibližně 3 až 5M kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo benzylová skupi30 na) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlíku). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R' N, N-di-( terc-buty loxy karbony I)am i nokarbonylovou skupinu se s výhodou připravují reakcí nechráněné aminokarbonylové sloučeniny, kde R znamená 4-R'-piperazinylovou skupinu nebo L; L má význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce 1; a R1 znamená benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu; s (BOC)2O v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan za přísady zásady, jako je například diethy lamin a s výhodou katalytického množství di methy lam inopyridinu.
Báze obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adični sůl $ kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství báze a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methan55 sulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-6CZ 301441 B6 toluensulfcnová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět za použití zásad (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli.
Sloučenin obecného vzorce I se také může používat jako meziproduktů pro výrobu léčiv, zejména léčiv, která působí na centrální nervový systém. Odpovídající léčiva jsou popsána v německém patentovém spise DE 43 33 254. Z nich jsou zvláště významné l-[4-(5“kyanindol-3-yi)butyl]4-{2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin a jeho soli.
3-(4-Chlorbutyl)-5-kyanindol použitý jako výchozí látka pro přípravu l-[4~(5-kyanindol-315 yl)butyl]-4-<2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a jeho soli způsobem podle vynálezu je popsán v německém patentovém spise DE 41 01 686.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-5-brombenzofuran-2-ylmethanon
Zavede se 0,3 g hydridu sodného (60% suspenze v parafinovém oleji) do 10 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml 2,5-dimethylpyrrolu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách (5 minut). Míchá se při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny, přičemž se získá červenavá suspenze. Přidá se 1,3 g 5brombenzofuran-2-karbonylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu po kapkách při teplotě 25 °C (5 minut) a reakční směs se následně míchá po dobu dvou hodin. Přidá se 100 ml dokonale deionizované vody a následně 100 ml ethylacetátu. Oddělená organická fáze se promyje dvakrát vždy 100 ml vody a zkoncentruje se ve vakuu. Po chromatografií na silikagelu (eluční činidlo systém heptan/ethylacetát 4:1) poskytuje zbylý olej 700 mg žlutých krystalů (výtěžek 44 % teorie) o teplotě tání 115 až 116 °C.
Příklad 2
XVy · AAAA
L)i-terc-butyl-N-{5-brombenzofuran-2-karbonyl)imidodikarbonát
-7CZ 301441 B6
Zavede se 12 g 5-brombenzofuran-2-karboxamidu, 23,5 ml BOC2O, 600 mg DMAP a 8 ml triethylaminu do 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě 20 °C. V průběhu tříhodinové endotermické reakce se vytvoří čirý oranžový roztok. Roztok se ohřeje na teplotu 25 °C a zpracuje se 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, promyje dvakrát 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se zkoncentruje, čímž se vytvoří směs oleje a krystalů (22 g, výtěžek 40 % teorie). Po překrystalování surového produktu ze 160 ml ethanolu se získá 9,0 g žlutých krystalů o teplotě tání 138 až 139 °C.
Claims (3)
- PATENTOVÉ ROKYL Způsob přípravy !-[4~(5-kyanindol-3--yl)butylpt-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)píperazinu a jeho soli, vyznačující se tím, že se 3-R-6~hydroxybenzaldehyd, kde R znamená atom chloru, bromu nebo jodu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIX-CH>—CO-Q (II), kde znamenáX atom chloru, bromu, jodu, volnou hydroxylovou skupinu, reaktivní esterovou skupinu, imidazolidovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,Q skupinu hydroxylovou nebo OR aR alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za získání sloučeniny obecného vzorce IV kde R znamená atom chloru, bromu nebo jodu a Q má výše uvedený význam, v takto získané sloučenině se skupina Q konvertuje na atom chloru, bromu, jodu nebo na reaktivní esterovou skupinu, imidazolidovou skupinu, alkyl su Ifony loxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;takto získaná sloučenina se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIR'-H (III), kde znamenáRr 2R2-5-R-pyrrol-l-y Ikarbony lovou, 4-R4-piperazin-l-ylkarbonylovou, N,N-di(terc~ butoxykarbonyl)aminokarbonylovou, l ,4~dihydrobenzo[d][l ,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo- l-H-ftalazin-2-y Ikarbony lovou skupinu, a R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam,-8CZ 301441 B6 (I), za získání sloučeniny obecného vzorce I kde znamená R atom chloru, bromu nebo jodu,R' 2-R2-5-R3-pyrrol-1 -ylkarbonylovou, 4-R4 piperazin-1 -ylkarbonylovou, N,N-dí(tercbutoxykarbonyl)aminokarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][ 1,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovou skupinu, íoR4 atom vodíku, benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku;v získané sloučenině obecného vzorce I se skupina R konvertuje na jinou skupinu R reakcí za katalýzy přechodovým kovem se sloučeninou obecného vzorce V4-R-piperazin (V), kde znamenáR1 benzy lovou skupinu nebo skupinu chránící aminoskupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce I kde znamenáR 4-R-piperazinylovou skupinu,R1 2-R2-5-R3-pyrrol-l-ylkarbonylovou, 4-R4-piperazin-l-ylkarbonylovou, N,N-di(tercbutoxykarbonyl)aminokarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][ 1,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovou skupinu,Rl benzylovou skupinu nebo skupinu chránící aminoskupinu,R4 atom vodíku, benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, a získaná sloučenina obecného vzorce I sei) nejprve konvertuje zásaditou hydrolýzou na sloučeninu obecného vzorce VI-9CZ 301441 B6 (VI), kde znamenáR 4-R-piperazinylovou skupinu,R1 benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, a/nebo na její adiční sůl s kyselinou, a sloučenina obecného vzorce VI se působením amoniaku 10 konvertuje na sloučeninu obecného vzorce VII kde znamená 15R skupinu 4-R-piperazinylovou,R1 benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, nebo ii) přímo konvertuje za použití amoniaku na sloučeninu obecného vzorce VII (Vil),R 4-R-piperazinylovou skupinu,Rl benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, a takto získaná sloučenina obecného vzorce VII se odstraněním chránící skupiny R* konvertuje na 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid nebo na jeho adiční sůl s kyselinou a 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid se nechává reagovat s 3-{4-chlorbutyl)-5-kyanindolem za získání 1-[4-<5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoy]benzofiiran-5-YÍ)piperazinu, který se případně konvertuje na adiční sůl s kyselinou.
- 2. Derivát benzofuranu obecného vzorce IR*G),-10CZ 301441 B6 kde znamenáR 1-piperazinylovou skupinu, 4-R^piperazinylovou skupinu nebo skupinu L,R’ 2'R2-5-R3-pyrrol-1-yIkarbonylovou, 4-R4-pi perazin-l-yl karbony lovou, N,N-di(tercbutoxykarbonyl)aminokarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][l ,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovou skupinu,L atom chloru, bromu, jodu, volnou hydroxylovou skupinu, reaktivní esterovou skupinu, io imidazolidovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,R1, R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a l až 6 atomy uhlíku, a jeho soli.
- 3. Derivát benzofuranu podle nároku 2 obecného vzorce I, kterým jea) (5-brombenzofuran-2-ylX2,5-dimetyIpyrrol-l-yl)methanon,b) (4-benzylpiperazin-l-yí) [5-(4_benzylpiperazin-l-yl)benzofuran-2_yI]methanon, nebo jeho sůl.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19932314A DE19932314A1 (de) | 1999-07-10 | 1999-07-10 | Benzofuranderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200211A3 CZ200211A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CZ301441B6 true CZ301441B6 (cs) | 2010-03-03 |
Family
ID=7914351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020011A CZ301441B6 (cs) | 1999-07-10 | 2000-06-29 | Zpusob a meziprodukt pro prípravu 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6531503B1 (cs) |
| EP (1) | EP1194426B1 (cs) |
| JP (1) | JP4908706B2 (cs) |
| KR (1) | KR100709378B1 (cs) |
| CN (1) | CN1178934C (cs) |
| AR (1) | AR024671A1 (cs) |
| AT (1) | ATE273973T1 (cs) |
| AU (1) | AU767413B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0012329B8 (cs) |
| CA (1) | CA2378603C (cs) |
| CZ (1) | CZ301441B6 (cs) |
| DE (2) | DE19932314A1 (cs) |
| DK (1) | DK1194426T3 (cs) |
| ES (1) | ES2226884T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047275B (cs) |
| HU (1) | HU229135B1 (cs) |
| IL (2) | IL147494A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02000316A (cs) |
| MY (1) | MY122667A (cs) |
| NO (1) | NO328209B1 (cs) |
| PL (1) | PL196477B1 (cs) |
| PT (1) | PT1194426E (cs) |
| RU (1) | RU2278862C2 (cs) |
| SI (1) | SI1194426T1 (cs) |
| SK (1) | SK287360B6 (cs) |
| TR (1) | TR200200017T2 (cs) |
| UA (1) | UA73310C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001004112A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201085B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| UA107657C2 (uk) | 2009-03-10 | 2015-02-10 | Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед | Похідні бензофурану |
| EP2566862B1 (en) | 2010-05-06 | 2015-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators |
| MX2012012902A (es) | 2010-05-06 | 2012-12-17 | Bristol Myers Squibb Co | Analogos heteroarilo biciclicos como moduladores de receptor acoplado a la proteina g gpr119. |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| CN105308024B (zh) * | 2013-06-10 | 2017-10-27 | 安斯泰来制药株式会社 | 二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2724915A (en) * | 1955-11-29 | Snow remover | ||
| WO1979000426A1 (en) * | 1977-12-23 | 1979-07-12 | Hoechst Ag | Cyclic diamine n,n'-disubstituted and process for preparing the same |
| WO1994029290A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Pfizer Inc. | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
-
1999
- 1999-07-10 DE DE19932314A patent/DE19932314A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-29 SK SK6-2002A patent/SK287360B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CA CA2378603A patent/CA2378603C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 UA UA2002021055A patent/UA73310C2/uk unknown
- 2000-06-29 PL PL353157A patent/PL196477B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 ES ES00949229T patent/ES2226884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 PT PT00949229T patent/PT1194426E/pt unknown
- 2000-06-29 IL IL14749400A patent/IL147494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-29 TR TR2002/00017T patent/TR200200017T2/xx unknown
- 2000-06-29 DK DK00949229T patent/DK1194426T3/da active
- 2000-06-29 US US10/030,471 patent/US6531503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 SI SI200030518T patent/SI1194426T1/xx unknown
- 2000-06-29 DE DE50007501T patent/DE50007501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AT AT00949229T patent/ATE273973T1/de active
- 2000-06-29 EP EP00949229A patent/EP1194426B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 JP JP2001509722A patent/JP4908706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 WO PCT/EP2000/006089 patent/WO2001004112A2/de active IP Right Grant
- 2000-06-29 CZ CZ20020011A patent/CZ301441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CN CNB008093083A patent/CN1178934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 AU AU62665/00A patent/AU767413B2/en not_active Ceased
- 2000-06-29 BR BRPI0012329A patent/BRPI0012329B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 MX MXPA02000316A patent/MXPA02000316A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 HU HU0201903A patent/HU229135B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 RU RU2002102234/04A patent/RU2278862C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 KR KR1020017015565A patent/KR100709378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-06 MY MYPI20003075A patent/MY122667A/en unknown
- 2000-07-07 AR ARP000103465A patent/AR024671A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-06 IL IL147494A patent/IL147494A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-09 NO NO20020095A patent/NO328209B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-07 ZA ZA200201085A patent/ZA200201085B/en unknown
- 2002-11-29 HK HK02108676.2A patent/HK1047275B/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2724915A (en) * | 1955-11-29 | Snow remover | ||
| WO1979000426A1 (en) * | 1977-12-23 | 1979-07-12 | Hoechst Ag | Cyclic diamine n,n'-disubstituted and process for preparing the same |
| WO1994029290A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Pfizer Inc. | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2159238C2 (ru) | Бензофураны и способ их получения | |
| CZ301441B6 (cs) | Zpusob a meziprodukt pro prípravu 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu | |
| EP1495000A1 (en) | Alpha, omega-dicarboximide derivatives as useful uro-selective a1a adrenoceptor blockers | |
| SK112799A3 (en) | Oxazolidinones, preparation method and use thereof, pharmaceutical compositions | |
| US6646136B1 (en) | Chroman derivatives | |
| CZ20021822A3 (cs) | Způsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou přechodovým kovem | |
| CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ293843B6 (cs) | Derivát @@}@@oxocyklohexylBbenzamidu a způsob jeho přípravy | |
| US20010039351A1 (en) | Novel process | |
| US20010031876A1 (en) | Novel process | |
| MXPA01008647A (en) | Novel process of preparing a benzothiazolone compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140629 |
