CZ401998A3 - Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny - Google Patents
Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ401998A3 CZ401998A3 CZ984019A CZ401998A CZ401998A3 CZ 401998 A3 CZ401998 A3 CZ 401998A3 CZ 984019 A CZ984019 A CZ 984019A CZ 401998 A CZ401998 A CZ 401998A CZ 401998 A3 CZ401998 A3 CZ 401998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methylthien
- enyl
- hydrochloride
- pharmaceutical composition
- hydrochloric acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se vztahuje kbezvodé krystalické formě hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, její přípravě a použití coby terapeutického činidla.
Dosavadní stav techniky
U.S. Patent 5,010,090 popisuje skupinu nových sloučenin, které vykazují inhibiční vlastnosti vůči absorpci gama-aminomáselné kyseliny (označované jako GABA absorpce) a které jsou tedy užitečné pro terapeutické použití při léčení epilepsie a dalších nemocí vztahujících se ke GABA absorpci.
V tomto vynálezu je R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotová kyselina označována jejím generickým jménem - Tiagabine (INN).
V U.S. Patentu 5,354,760 je popsán Tiagabine hydrochlorid ve formě monohydrátu.
Metoda pro transdermální podávání R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny a jejích farmaceuticky akceptovatelných derivátů je popsána vWO 95/31976.
Podstata vynálezu
Monohydrát, který je stabilní za normální pokojové teploty v suchu a chladu však vykazuje nižší stabilitu při zvýšené teplotě. Monohydrát ztrácí vodu při vyšší teplotě počínaje teplotou 50 °C, což vede ke ztrátě veškeré vody při teplotě tání 80-85 °C. Vlastnosti monohydrátu jsou velmi nevhodné při formulaci této látky. Alternativní produkt, který je popsán vU. S. Patentu 5,010,090 (sloupec 8, řádka 62) může být připraven pouze po namáhavé a intenzivní práci dle popisu, s využitím ethylacetátem.
Kromě toho analýzy ukázaly, že produkty vyráběné tímto procesem obsahují nechtěné množství krystalizačního rozpouštědla.
Pro izolaci produktu mohou být použity také jiná organická rozpouštědla, ovšem organická rozpouštědla často tvoří klatráty, to jest solváty tiagabine hydrochloridu a příslušného organického rozpuštědla.
Tato rozpouštědla jsou nechtěná, protože jsou buď lidem toxická nebo mohou budit interakce-reakce s dalšími složkami farmaceutického preparátu, což vede k nízké stabilitě dávkové formy.
Dále bylo zjištěno, že sloučenina je velmi rozpustná v použitých organických rozpouštědlech, což je velmi nepohodlné při práci ve velkém měřítku.
Nyní bylo zjištěno, že za určitých podmínek může být z vodného roztoku získána bezvodá forma, což dovoluje vznik této formy selektivně a ve vysoké čistotě a s vysokou návratností.
Bezvodá forma Tiagabine hydrochloridu není hygroskopická a je termicky stabilní za normálních podmínek skladování.
Bezvodá forma podle tohoto vynálezu je velmi dobře použitelná pro farmaceutické preparáty a je stabilní za normálních výrobních podmínek.
Anhydrát Tiagabine hydrochloridu je charakterizován určitým práškovým X-ray difraktogramem a typickým IČ spektrem v krystalech KBr. Profil anhydrátu v diferenciální skanovací kalorimetrii (DSC) je typický, vykazující pouze jeden pík, naznačující bod tání sloučeniny při teplotách 190 až 200 °C.
Tento vynález také zajišťuje výrobu krystalického bezvodého Tiagabine hydrochloridu, což zahrnuje krystalizaci Tiagabine hydrochloridu z vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny s koncentrací ne menší než 0,55 M chlorovodíkové kyseliny, přednostně o koncentraci nikoliv nižší než 1,3 MHC1.
Roztok Tiagabinu a chlorovodíku se normálně vytvoří při 50 °C.
Krystalizace může být iniciována očkováním, ovšem očkování může být také vypuštěno a krystalizace může nastartovat spontánně.
Krystaly mohou být izolovány konvenčními způsoby jako je filtrace nebo centrifugace. Krystaly mohou být před sušením promyty vodou nebo ředěnou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž sušení může být provedeno buď za sníženého tlaku nebo při normálním tlaku při teplotě pokojové nebo při teplotě zvýšené.
Nyní bylo zjištěno, že bezvodá forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, získaná podle tohoto vynálezu vyřeší problémy, vyvolané monohydrátovou formou při výrobě medicinálních produktů. Tento vynález také zajišťuje farmaceutické přípravky zahrnující bezvodou krystalickou formu hydrochloridu R(-)-N-(4,4di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obvykle adaptovány pro orální podávání, ovšem formulace určené pro rozpouštění pro parenterální a transdermální podávání nebo pro podávání s trvalým uvolňováním jsou také v rámci tohoto vynálezu.
Přípravek je obvykle přítomen jako jednotkový dávkový přípravek, obsahující 0,1 až 3000 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu pro orální podávání. Typické dávky pro léčení epilepsie by se pohybovaly v rozmezí 1,0 až 500 mg, s výhodou 1 až 1000 denně a výhodněji mezi 1 až 100 mg denně, a to buď jedenkrát nebo rozdělené do 2 až 3 dávek při orálním podávání.
Preferovaná dávková forma zahrnuje v tuhé formě tablety nebo kapsle, v kapalné formě pak roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo kapsle plněné těmito kapalnými formami, dále zahrnuje náplasti pro transdermální podávání nebo formu sterilních roztoků určených pro injekce.
• · • ·· · · · · · · ·· ·
Λ · · · · · · ···· a ····· · · · ··· ··· • · · · · · · ···· ·· · · *·· ·· · ·
Přípravek podle tohoto vynálezu může být formulován konvenčními metodami galenické farmacie.
Konvenční excipienty jsou takové farmaceuticky akceptovatelné organické nebo anorganické nosičové látky vhodné pro parenterální nebo orální aplikace, které nereagují škodlivě s aktivní látkou.
Příklady těchto nosičů jsou voda, vodné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, syrup, arašídový olej, olivový olej, želatina, laktóza, terra alba, sacharóza, agar, pektin, akácie, amylóza, stearát hořečnatý, mastek, kyselina křemičitá, kyselina stearová, monoglyceridy mastných kyselin a diglyceridy, estery mastných kyselin a pentaerythritolu, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon.
Farmaceutické přípravky mohou být podle potřeby sterilizovány a míchány s pomocnými látkami jako jsou pojivá, lubricanty, prezervativa, desintegranty, stabilizátory, smáčecí činidla, emulgátory, sůl pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry a/nebo barvící látky a pod., které nereagují škodlivě s aktivní látkou.
Pro parenterální aplikace jsou obzvláště vhodné inj ektovatelné roztoky nebo suspenze, s výhodou vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěné v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.
Pro orální podávání jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle, mající mastkový a/nebo cukerný nosič nebo pojivo a pod., přičemž nosičem je s výhodou laktóza a/nebo obilný škrob a/nebo bramborový škrob. Může být použit syrup, elixír a pod., tam kde mohou být použity slazené vehikuly.
Typická tableta, která může být připravena konvenčními tabletovacími technikami,
| obsahuje: | |
| Síla Tablety, mg | 8 |
| Celková hmotnost tablety, mg | 320 |
| Anhydrát Tiagabine hydrochloridu | 8,35 |
| Polyethylenglykol 6000, NF | 16,0 |
| Laktóza, bezvodá, NF | 279 |
| β-tokoferol, Ph.Eur. | 0,800 |
| Mastek, Ph.Eur. | 16,0 |
• · · · · · · • · · · ···· ·· · ·
Vynález také zajišťuje způsoby léčení nemocí odvozených od GABA absorpce u savců, včetně lidí, přičemž tyto metody zahrnují podávání účinného množství bezvodé krystalické formy hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny.
Vynález dále zajišťuje farmaceuticky akceptovatelnou bezvodou krystalickou formu hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny pro terapeutické použití při léčení epilepsie a dalších nemocí vztahujících se ke GABA absorpci.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Tiagabine hydrochlorid monohydrát (100 g) byl rozpuštěn v 700 ml 0,2 N chlorovodíkové kyseliny při 55 °C. Koncentrace chlorovodíkové kyseliny byla adjlistována na 1,3 N přídavkem konc. kyseliny chlorovodíkové. Krystalizace produktu započala spontánně během přídavku kyseliny. V míchání bylo pokračováno 17 h při 50 °C. Produkt byl zfiltrován a sušen ve vakuu za vzniku 95 % tiagabine hydrochloridu.
Karl Fisher (K.F.) < 1 % vody,
X-Ray: vyhovuje bezvodé krystalické formě
Příklad 2
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Tiagabine hydrochlorid byl při 55 °C rozpuštěn v 7 ml 0,25 N HCl na gram tiagabinu. Roztok byl adjustován na 0,8 N pomocí konc. chlorovodíkové kyseliny. Pak bylo do roztoku přidáno 0,5 g/1 očkovacích krystalků a roztok byl míchán 18 h při 52 °C. Produkt byl zfiltrován a sušen při laboratorní teplotě (výtěžek 85 %).
X-Ray vyhovuje bezvodé krystalické formě
Příklad 3 • · • · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Tiagabine hydrochlorid monohydrát (75 g) byl rozpuštěn při 65 °C v 613 ml vody. Roztok byl zfiltrován a bylo přidáno 37 g konc. kyseliny chlorovodíkové naředěné se 115 ml vody. Roztok byl ochlazen na 52 °C a míchán přes noc. Suspenze byla před filtrováním produktu ochlazena na 40 °C. Filtrační koláč byl dvakrát promyt 55 g vody a poté sušen ve vakuu při 30 °C.
K.F.: 0 °C vody
X-Ray: vyhovuje bezvodé krystalické formě
DSC: začátek 193 °C
HPLC: 99,9 % čistota
Příklad 4
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Tiagabine hydrochlorid monohydrát (10 g) byl míchán se 100 ml IN chlorovodíkové kyseliny při 70 °C. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a míchána přes noc za vzniku suspenze jemných krystalů. Produkt byl zfiltrován a promyt vodou, poté byl sušen ve vakuu při 40 °C. Výtěžek: 9 g - 95 %
HPLC čistota: 99,9 %
DSC (začátek): 197,8 °C
Termální gravimetrická analýza (TGA): 0,15 % ztrát hmoty do 160 °C
X-Ray: vyhovuje bezvodé krystalické formě
Příklad 5
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Do 11 baňky bylo dáno 50 g ethylesteru tiagabinu, 750 ml vody a 11 g konc. chlorovodíkové kyseliny. Směs byla zahřívána 2 h k refluxu a poté bylo oddestilováno 400 ml ethanolu/vody během 4 h. Zbylý roztok byl míchán za refluxu přes noc. Poté byl ochlazen na 55 60 °C a bylo přidáno 37,5 g konc. chlorovodíkové kyseliny během 5 min. Roztok byl ochlazen na 50-52 °C a byl míchán při této teplotě 18 h. Vzniklá sraženina byla zfiltrována a byla promyta s • · ·· ·· · ·· ·· • · · · « ··· · ·· · ··· ··· · · · · ' · ····· * · · ······ • · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· ml vody. Produkt byl sušen ve vakuu při laboratorní teplotě za vzniku 40,5 g Tiagabine hydrochloridu.
Výtěžek: 86 %
K.F.: 0,4 % vody
X-Ray: vyhovuje bezvodé krystalické formě
Příklad 6
Tiagabine hydrochlorid (bezvodý)
Do 11 baňky bylo dáno 50 g ethylesteru tiagabinu, 575 ml vody a 25 g konc.
9W[rMan?
xftf^r^oTltl&ve1 tys^Im^. Smes^ýla^hS^ána11 ř K Ltc1reAuxtř) a^bí^S^^^^^stilovmS ethanolu/vody během 4 h. Reakční směs byla ochlazena na 88 °C a bylo přidáno 23,5 g konc. chlorovodíkové kyseliny během 5 min. Roztok byl postupně ochlazen na laboratorní teplotu (22 °C) a byl míchán při této teplotě 18 h. Vzniklá sraženina byla zfiltrována a byla promyta s 20 ml vody. Produkt byl sušen ve vakuu při laboratorní teplotě za vzniku 42,0 g Tiagabine hydrochloridu.
Výtěžek: 90 %,
K.F.: 0,1 % vody
X-Ray: vyhovuje bezvodé krystalické formě
Průmyslová využitelnost
Vynález popisuje přípravu bezvodé krystalické formy hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, kterou lze výhodně použít do farmaceutických přípravků, určených pro léčení epilepsie a dalších nemocí spojených s GABA absorpcí.
PATENT OVÉ
Claims (9)
- NÁROKY1. Bezvodá krystalická forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny.
- 2. Bezvodá krystalická forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny podle nároku 1,vyznačující se tím, že je prakticky bez vázaných organických rozpouštědel.
- 3. Způsob výroby bezvodé krystalické formy hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2yl)but-3-enyl)-nipekotové kyseliny, zahrnujícía) rozpouštění tiabagine hydrochloridu ve vodném roztoku chlorovodíkové kyseliny,b) srážení tiabagine hydrochloridu z vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny, vyznačující se tím, že roztok vodné chlorovodíkové kyseliny má alespoň 1,3 M.
- 4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství krystalické soli podle nároků 1 a 2 společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo ředidlem.
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že jev dávkové jednotce obsahující asi 1,0 až 15000 mg aktivních složek.
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že se používá pro léčení indikací vyvolaných nemocemi spojenými s GABA absorpcí.
- 7. Použití krystalické soli podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického přípravku na léčení indikací vyvolaných epilepsií a dalšími nemocemi spojenými sGABA absorpcí.
- 8. Způsob léčení indikací vyvolaných nemocemi spojenými sGABA absorpcí u savců, vyznačující se t í m, že zahrnují podávání účinného množství krystalické soli pode lnároku 1.
- 9. Způsob léčení indikací vyvolaných nemocemi spojenými sGABA absorpcí u savců, vyznačující se t í m, že zahrnují podávání farmaceutického přípravku podle nároku 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK66196 | 1996-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ401998A3 true CZ401998A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ295578B6 CZ295578B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=8096101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984019A CZ295578B6 (cs) | 1996-06-14 | 1997-06-03 | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0906309B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000511909A (cs) |
| CN (1) | CN1636565A (cs) |
| AR (1) | AR008236A1 (cs) |
| AT (1) | ATE223405T1 (cs) |
| AU (1) | AU723267B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709725A (cs) |
| CZ (1) | CZ295578B6 (cs) |
| DE (1) | DE69715196T2 (cs) |
| DK (1) | DK0906309T3 (cs) |
| ES (1) | ES2181002T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9904035A3 (cs) |
| IL (1) | IL127469A (cs) |
| NO (1) | NO316889B1 (cs) |
| PL (1) | PL190858B1 (cs) |
| PT (1) | PT906309E (cs) |
| RU (1) | RU2177478C2 (cs) |
| UA (1) | UA52661C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997047619A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975266B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
| IE970588A1 (en) | 1997-08-01 | 2000-08-23 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
| JP2001511450A (ja) * | 1997-08-01 | 2001-08-14 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | チアガビンを含有する制御放出性の医薬組成物 |
| CN1314684C (zh) * | 2003-12-24 | 2007-05-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法 |
| GB0402118D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Merck Sharp & Dohme | Polymorphic forms of a GABAA agonist |
| WO2005092886A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous form of tiagabine |
| US20080064727A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-03-13 | Cephalon, Inc. | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| DK58291D0 (da) * | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
-
1997
- 1997-03-06 UA UA98126589A patent/UA52661C2/uk unknown
- 1997-06-03 DK DK97927006T patent/DK0906309T3/da active
- 1997-06-03 PT PT97927006T patent/PT906309E/pt unknown
- 1997-06-03 JP JP10501077A patent/JP2000511909A/ja not_active Ceased
- 1997-06-03 CN CNA2004100926232A patent/CN1636565A/zh active Pending
- 1997-06-03 CZ CZ19984019A patent/CZ295578B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 RU RU99100703/04A patent/RU2177478C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 AU AU31653/97A patent/AU723267B2/en not_active Expired
- 1997-06-03 ES ES97927006T patent/ES2181002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 PL PL330424A patent/PL190858B1/pl unknown
- 1997-06-03 WO PCT/DK1997/000244 patent/WO1997047619A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-03 IL IL12746997A patent/IL127469A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 DE DE69715196T patent/DE69715196T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 EP EP97927006A patent/EP0906309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 AT AT97927006T patent/ATE223405T1/de active
- 1997-06-03 HU HU9904035A patent/HUP9904035A3/hu unknown
- 1997-06-03 BR BR9709725A patent/BR9709725A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 AR ARP970102614A patent/AR008236A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-13 ZA ZA9705266A patent/ZA975266B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-11 NO NO19985809A patent/NO316889B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA975266B (en) | 1998-02-04 |
| ATE223405T1 (de) | 2002-09-15 |
| BR9709725A (pt) | 1999-08-10 |
| NO985809L (no) | 1998-12-11 |
| IL127469A0 (en) | 1999-10-28 |
| JP2000511909A (ja) | 2000-09-12 |
| RU2177478C2 (ru) | 2001-12-27 |
| HUP9904035A2 (hu) | 2000-05-28 |
| CN1636565A (zh) | 2005-07-13 |
| CZ295578B6 (cs) | 2005-08-17 |
| DK0906309T3 (da) | 2002-12-16 |
| EP0906309A1 (en) | 1999-04-07 |
| EP0906309B1 (en) | 2002-09-04 |
| PL190858B1 (pl) | 2006-02-28 |
| NO316889B1 (no) | 2004-06-14 |
| PL330424A1 (en) | 1999-05-10 |
| AU3165397A (en) | 1998-01-07 |
| IL127469A (en) | 2001-01-11 |
| HUP9904035A3 (en) | 2000-07-28 |
| AR008236A1 (es) | 1999-12-29 |
| WO1997047619A1 (en) | 1997-12-18 |
| DE69715196D1 (de) | 2002-10-10 |
| ES2181002T3 (es) | 2003-02-16 |
| UA52661C2 (uk) | 2003-01-15 |
| DE69715196T2 (de) | 2003-05-15 |
| PT906309E (pt) | 2002-12-31 |
| NO985809D0 (no) | 1998-12-11 |
| AU723267B2 (en) | 2000-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5958951A (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| EP1265893B1 (en) | Hydrochloride salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| SK167698A3 (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| JP5268902B2 (ja) | ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法 | |
| SK286422B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jehovýroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| CZ401998A3 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny | |
| BE1014454A6 (nl) | Amlodipinehemimaleaat. | |
| SK152095A3 (en) | Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use | |
| AU777920B2 (en) | Beta-D-5-thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| CA2257931C (en) | Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| KR100491636B1 (ko) | R(-)-n-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산염산염의변형된형태 | |
| EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| WO1993015717A1 (en) | Compositions for the treatment of glaucoma | |
| NL1018759C1 (nl) | Amlodipinehemimaleaat. | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170603 |
