DD278792A5 - Verfahren zur herstellung eines amonoalkoxyphenylderivates - Google Patents

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DD278792A5
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Pierre Chatelain
Henri Inion
Jean Lucchetti
Jean-Marie Mahaux
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfarhen zur Herstellung eines Aminoalkoxyphenylderivats. Erfindungsgemaess werden neuartige Aminoalkoxyphenylderivate der Formel (I) hergestellt, worin die Substituenten die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Formel (I)

Description

bezeichnet, in der Alk eine Einfachbindung oder ein linear- oder verzweigtkettiges Alkylenradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet und Ar ein Pyridyl-, Phenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder Methylendioxyphenylradikal oder eine Phenylgruppe bezeichnet, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogenatomen, niederen Alkylgruppen oder niederen Alkoxygruppen ausgewählt sind,
R4 Wasserstoff oder ein Alkylradikal bezeichnet, oder R3 und R4 zusammengenommen ein Alkylen- oder Alkenylenradikal bezeichnen, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wahlweise mit einem Phenylradikal substituiert ist oder wahlweise durch-0-,-N= oder
-N-R11 unterbrochen ist, wobei Rn Wasserstoff oder ein niederes Alkyl-, Phenyl-, Diphenylmethyl-, Benzyl- oder Halogenbenzylradikal bezeichnet, Cy eineGruppevon Formel:
c-
oxlcr
,' R7"( N
Ot/t'
(D)
(E)
RiT
kr
oder
(F)
(G)
dargestellt, wobei: R Wasserstoff, ein Alky.'radikal, ein Cycloalkylradikal, ein Benzylradikal oder ein Phenylradikal darstellt, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter Halogenatomen und unter niederen
Alkyl-, niederen Alkyloxy- oder Nitrogruppen, R5 und R6zusammengenommen werden mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
umzubilden:
- eine wahlweise aromatische mono oder dicyclische carbocyclische Gruppe, die 5 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und wahlweise durch eine R-Gruppe in der α-Stellung in bezug auf die Methyngruppe substituiert ist, ,
- eine wahlweise aromatische 5gliedrige heterocyclische Gruppe, O, S, N,-N-R11; O und N;
ι ι ι
O und-N-R11; S und N; S und-N-R11; N und N; N und-N-R11 ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe wahlweise substituiert ist durch eine R-Gruppe in der α-Stellung in bezug auf die Methyngruppe und wahlweise substituiert ist durch eine oder zwei Gruppen, die ausgewählt sind unter niederen Alkyl- oder Phenylgruppen,
- eine wahlweise aromatische 6- bis 10gliedrige mono- oder dicyclische heterocyclische
Gruppe, wobei die Heteroatome oder Heterogruppen unter den Gruppen O, S, N7-N-R11;
O und N; und O und-N-R,,; S und N; S und N-R11; N und N; N und N-R11 ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe wahlweise substituiert ist durch eine R-Gruppe in dera-Stellung in bezug auf die Methyngruppe, R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder ein Phenylradikal oder, wenn sie zusammengenommen werden mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen wahlweise aromatischen 6gliedrigen carbocyclischen Ring
darstellen,
R9 Sauerstoff oder Schwefel darstellt, (
R10 Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe-N-R11 darstellt, R12 und R13, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder
ein Benzoylradikal darstellen,
unter der Bedingung, daß, wenn Cy eine Benzo/b/furyl- oder Benzo/b/thienylgruppe und B eine -S02-Gruppe darstellt, R3 ein Radikal -AIk-Ar darstellt, und unter der Bedingung, daß Cy kein 1-lndolizinylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß a) wenn A ein Alkylenradikal und B eine-S-oder-SO2-Gruppe darstellt, α) ein 4-Alkoxyphenylderivat der allgemeinen Formel:
worin B' eine -S- oder -SCVGruppe darstellt, Cy, B', R1 und R2 die gleichen Bedeutungen haben wie vorstehend angegeben, A ein Alkylenradikal wie vorstehend angegeben darstellt und X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, in Anwesenheit eines Säureakzeptors und in einem polaren oder nichtpolaren Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel:
I R
worin R3 und R4 die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend angegeben, kondensiert wird, um das gewünschte Aminoalkoxyphenylderivat in Form der freien Base zu bilden, die auf Wunsch mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon herzustellen;
ß) ein 4-Hydroxyphenylderivat der allgemeinen Formel
worin B' eine -S- oder -SO2-Gruppe darstellt und Cy, R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend angegeben, in Anwesenheit eines basischen Mittels rr it einer Verbindung der allgemeinen Formel:
X-A-N-R. \ ι 4 , R3 -'
worin X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, A ein Alkylenradikal wie vorstehend angegeben darstellt und R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben, umgesetzt wird, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Mediums und in einem polaren Lösungsmittel erfolgt, um das gewünschte Aminoalkoxyphenylderivat in Form der freien Base zu gewinnen, die auf Wunsch mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umgesetzt werden kann,
b) wenn B eine-S-oder-SO2-Gruppe darstellt und A eine wahlweise substituierte 2-Hydroxypropylenkette darstellt, ein Oxiranylmethoxyderivat der allgemeinen Formel:
^ > -0-CH2-CU-CH2
«2 0 ,
worin Cy, R, und R2 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben und 3' eine-S-oder -SO2-Gruppe darstellt, unter Rückfluß mit einem Amin der allgemeinen Formel:
HN-R4-
R3 -' ι
worin R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben, behandelt wird, was in einem polaren Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Amins erfolgt:
- um das gewünschte Aminoalkoxyphenylderivat in Form der freien Base, worin A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt, zu gewinnen,
- um ein Aminoalkoxyphenylderivat zu gewinnen, das mit einem Alkylhalogenid, das 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, in Anwesenheit einer starken Base umgesetzt werden kann, um das gewünschte Aminocikoxyphenylderivat in Form der freien Base, worin A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt, in der das Hydroxy durch ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, zu liefern, wobei das auf diese Weise gewonnene Aminoalkoxyphenylderivat auf Wunsch mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herzustellen,
c) wenn B eine-SO2-Gruppe darstellt, ein Sulfid der allgemeinen Formel:
Cy-S-
worin Cy, R1, R2, R3, R4 und A die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt wird, wobei dieses Sulfid in Form der freien Base oder eines Salzes davon vorliegt, um das gewünschte Aminoalkoxyphenylderivat in Form der freien Base zu bilden, das auf Wunsch mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herzustellen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Cy ein Phenyl, Cyclohexenyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Pyridyl, Dihydropyridyl, Fu.yl, Dihydrofüryl, Thienyl, Dihydrothienyl, Pyrrolyl, Dihydropyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, üxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Be:"»zoxazolyl, Chinolinyl, Benzisoxazolyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl. lndolizin-3-yl, Thienopyridyl, Tetrahydrothienopyridyl, Pyrrolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Pyrrolopyridazinyl, Imidazopyridyl, Dihydrofuranonyl, Imidazolinonyl, Chromonyl darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Cy eine lndolizin-3-yl, Benzofuryl, ' Benzothienyl-, Chinolinyl-, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl-, Imidazo! 1,2-a]-
pyridyl-, 4,5-Dihydrofuranyl- oder Phenylgruppe darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Cy eine Chinolinyl-, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl-, lmidazo[1,2-a)pyridyl-, 4,5-Dihydrofuranyl-, Indolyl-, oder lndolizin-3-yl-Gruppe darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B eine-SO2-Gruppe darstellt.
6. Verfahren nt-^h Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Wasserstoff und R4 tert-ButyI darstellt oder R3 und R4 jeweils n-Propyl oder η-Butyl darstellen.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß -O-A-N R3R4 eine [N-Methyl N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxygruppe darstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 jeweils Wasserstoff darstellen.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Isopropyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Salz das Oxalat oder Hydrochlorid ist.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Aminoalkoxyphenylderivats mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit bradykardischer, blutdrucksenkender, antiadrenergischer und den Calciumtransport hemmender Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von pathologischen Syndromen des kardiovaskulären Systems, wie z. B. Angina pectoris, Hypertonie, Arrhythmie und zerebraler Kreislauf Insuffizienz.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Einige Indolizinderivate, die in der 1 -Stellung mit einer Alkoxybenzoylkette, die selber mit einer Mono- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist, substituiert sind, sind bekannt. Sie sollen pharmakologische Wirkung auf kardiovaskulärem Gebiet aufweisen. In dem FR-PS 2341578 und in Eur. J. Med. Chem., 1977,12, Nr.4, S.345-350 werden dio folgenden Verbindungen beschrieben: 2-Ethyl-, 2-n-Propyl- oder 2-n-Butyl-1-I4-(3-di-n-propyl- oder 3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]in "->lizin, das wahlweise auf dem Benzoylradikal dimethyliert ist.
Diese beiden Verbindungen zeigen jedoch keine oder nur geringe, auf jeden Fall zu geringe antiadrenergische Wirkungen, um für therapeutische Zwecke von Wert *u sein. Andere Monoaikyl- oder Dialkylaminoalkoxybenzoylderivate sind ebenfalls bekannt. In der Literatur werden z. B. Monoaikyl- oder Dialkylaminoalkoxybenzoylderivate geschildert:
- Thiophen, J. Med. Chem. V, 13 (3), S.359-366 (1970)
- NaphthalenoderDihydronaphthalen, (Chim. Ther. V. 7 (5), S.369-37/)
- Pyridin, Ing Chim. V. 59 (283), S.3-13 (1977)
- Thieno[3,2-c]pyridin,
Heterocycles, V, 22 (5), S. 1235-1247 (1984)
- lndol., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. V, 12 (5) S.483-48711977)
- Furan, FR-P3 2400515
- Chromon, USPS 4220645
Dio mit diesen bekannten Verbindungen ausgeführten Versuche zeigten, daß einige von ihnen antiadrenergische Wirkungen aufweisen, die jedoch sehr gering waren, auf alle Fälle zu gering, um für therapeutische Zwecke von irgendeiner Bedeutung zu sein.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Aminoalkoxyphenylderivaten mit starker bradikardischer, blutdrucksenkender, antiadrenergischer und den Calciumtransport hemmender Wirkung, die zur Behandlung von Erkrankungen des kardiova: kulären Systems, wie z. B. Angina pectoris, Hypertonie, Arrhythmie und zerebraler Kreislaufinsuffizienz geeignet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neuartige Aminoalkoxyphenylderivate der allgemeinen Formel
R R4
R2
hergestellt, in der
B eine-S-, -SO-oder-S02-Gruppe darstellt,
R, und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylr^Hikal oder ein Halogen wie Chlor,
Brom oder Jod bezeichnen, A ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylenradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein 2-Hydroxypropylenradikal, in dem
das Hydroxy wahlweise durch ein niedriges Alkylradikal substituiert ist, bezeichnet, R3 ein Alkylradikal oder ein Radikal von Formel
-AIk-Ar
bezeichnet, in der Alk'eine Einfachbindung oder ein linear- oder verzweigtkettiges Alkylenradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet und Ar ein Pyridyl-, Phenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 3,4-Methylendioxyphenylradikal oder eine Phenylgruppe bezeichnet, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können, und unter Halogenatomen, niederen Alkylgruppen oder niederen Alkoxygruppen ausgewählt sind,
R4 Wasserstoff oder ein Alkylradikal bezeichnet oder R3 und R4 zusammengenommen ein Alkylen- oder Alkenylenradikal bezeichnen, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wahlweise mit einem Phenylradikal substituiert ist oder wahlweise durch -O-, -N = oder-N-Ru, unterbrochen ist, wobei Rn Wasserstoff oder ein niederes Alkyl-, Phenyl-, Diphenylmethyl-, Benzyl- oder Halogenbenzylradikal bezeichnet,
Cy eine Gruppe von Formel
R7-, N
7 1
7 U I1
u-U
(D)
orttT
(F)
(G)
(H)
darstellt, wobei:
R Wasserstoff, ein Alkylradikal, ein Cycloalkylradikal, ein Benzylradikal oder ein Phenyliadikal darstellt, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter Halogenatomen, zum Beispiel Fluor-, Chlor-, Bromatomen, und unter niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Nitrogruppen, R5 und R6 zusammengenommen werden mit dem Kohlenstoff Jtom, an das sie gebunden sind, um zu bilden:
- eine wahlweise aromatische mono- oder dicyclische carbocyclische Gruppe, die 5 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und wahlweise durch eine R-Gruppe in der α-Stellung in bezug auf die Methyngruppe substituiert ist,
- eine wahlweise aromatische 5gliedrige heterocyclische Gruppe, wobei die Heteroatome oder Heterogruppen unter den
ι ι ι ι
Gruppen O, S, N1-N-R11; O und N; O und-N-R^; S und N; S und-N-R^; N und N; N und-N-R11 ausgewählt sind, wobei die heterocyclischen Gruppe wahlweise substituiert ist durch eine R-Gruppe in der α-Stellung in bezug auf die Methyngruppe und wahlweise substituiert ist, durch eine oder zwei Gruppen, die ausgewählt sind unter niederen Alkyl- und Phenylgruppen,
- eine wahlweise aromatische 6- bis 10gliedrige mono- und dicyclische heterocyclische Gruppe, wobei die Heteroatome oder
Heterogruppen unter den Gruppen O, S, N,-N-R11; O und N; O und-N-R11; S und N; S und-N-R1,; N und N; N und-N-Rn ausgewählt sind, wobei die heterocyclische Gruppe wahlweise substituiert ist durch eine R-Gruppe in der α-Stellung in bezug auf die Methyngruppe,
R7 und Rs, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder ein Phenylradikal oder, wenn sie zusammengenommen werden mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen wahlweise aromatischen 6gliedrigen carbocyclischen Ring darstellen,
R9 Sauerstoff oder Schwefel darstellt,
R1O Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe-N-R11 darstellt,
R12 und R13, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder ein Benzoylradikal darstallen, unter der Bedingung, daß, wenn Cy eine Benzo/b/furyl- oder Benzo/b/thienylgruppe und B 6ine -SO2-Gruppe darstellt, R3 ein Radikal -AIk-Ar- darstellt, und unter der Bedingung, daß Cy kein 1-lndolizinylradikal darstellt.
In dem vorliegenden Kontext, sowohl in der Beschreibung als auch in den Patentansprüchen, gilt die folgende Bedeutung für die zuvor erwähnten Begriffe:
„Alkyl" bezeichnet gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder n-Octyl, „niederes Alkyl" bezeichnet gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl oder 1 -Methylpropyl,
„niederes Alkoxy" bezeichnet eine Hydroxygruppe, die mit einer wie zuvor definierten niederen Alkylgruppe substituiert ist, „Cycloalkyl" bezeichnet einen alicyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Semit kann, wenn man die zuvor gegebenen Erklärungen berücksichtigt,
R insbesondere bezeichnen ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, 1 -Methylpropyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, Phenyl-, Monofluor-, Monochlor-, oder Monobromphenyl-, Difluor-, Dichlor- oder Dibromphenyl-, Monomethyl-oder Dimethylphenyl-, oder Monomethoxy- oder Dimethoxyphenylradikal, ein Methylphenylradikal, das mit einem Halogenatom oder einem Cyclopropylradikal substituiert ist,
A kann insbesondere eine 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen-, 2-Methyl-1,3-propylen, 1,4-Tetramethylen- oder 1,5-Pentamethy lenkette bezeichnen,
R3 kann insbesondere ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, 1-Mothylpropyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylradikal, ein Methoxyphenyl- oder ein Dimethoxyphenethyl-, zum Beispiel 3,4-Dimethoxyphenethylradikal, ein Dimethylphenethyl-, Dimethoxyphenyl-, Dimethoxybenzyl-oder Pyridylethylradikal oder ein Phenethylradikal, das im aromatischen Teil mit Methyl- und Methoxyradikalen substituiert ist, bezeichnen,
R4 kann insbesondere ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl, n-Heptyl- odor n-Octylradikal bezeichnen,
R3 und R4, zusammengenommen, können insbesondere ein 1,4-Tetramethylon-, 1,5-Pentamethyler.-, 3-Oxo-1,5-pentamethylen,3-A?a-1,5-Pentamethylen-, 3-Methyl-aza-1,5-pentamethylen·, 3-Phenylaza-1,5-pentamethylen-, oder -CH=CH-N=CH-Radikal bezeichnen, so daß R3 und R4, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, insbesondere ein Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 4-Methylpiperazinyl-, 4-Phenylpiperazinyl- oder 1 H-Imidazolylradikal bezeichnen.
Cy kann insbesondere ein Phenyl, Cyclohexenyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Pyridyl, Dihydropyridyl, Furyl, Dihydrofuryl, Thienyl, Dihydrothienyl, Pyrrolyl, Dihydropyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,Thiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoazolyl, Chinolinyl, Benzisoxazolyl, Cinnolinyl.Chinoxalinyl.Chinazolinyl, lndolizin-3-yl,Thienopyridyl,Tetrahydrothienopyridyl, Pyrrolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Pyrrolopyridazinyl, Imidazopyridyl, Dihydrofuranonyl, Imidazolinoyl, Chromonyl bezeichnen.
Eine besonders wertvolle Klasse von Verbindungen der Formel (1) sind jene, bei denen Cy eine lndolizin-3-yl-Klasse darstellt.
Eine weitere Klasse von Verbindungen sind jene, bei denen R) und R2 jeweils Wasserstoff sind.
tine weitere Klasse von Verbindungen der Formel (1) sind jene, bei denen R3 eine Gruppe von Formel -AIk-Ar ist.
Eine besondere Klasse von nützlichen Verbindungen der Formel (1) sind jene, bei denen R,·, Wasserstoff und R4 tert-Butyl oder R3 und R4 jeweils n-Propy! oder η-Butyl darstellen.
Besonders nützliche Verbindungen von Formel (1) sind jene, bei denen die Kette
eine/N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amin/propyloxygruppe darstellt.
Andere wertvolle Verbindungen von Formel (1) sind jene, bei denen R eine Isopropyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel (1), die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden.
Als Beispiele von organischen Salzen diesor Art können Oxalat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, Benzoat, Ascorbat, Pamoat, Succinat, Hexamat, Bismethylensalicylat, Ethandisulfonat, Acetat, Propionat, Tartrat, Salicylat, Citrat, Gluconat, Lactat, Malat, Cinnamat, Mandelat, Citraconat, Aspartat, Palmitat. Stearat, Itaconat, Glycolat, p-Aminobenzoat, Glutamat, Benzensulfonat und Theophyllinacetat sowie auch die Salze, die mit einer Aminosäure gebildet werden, wie das Lysin- oder Histidinsalz, erwähnt werden.
Als Beispiele von anorganischen Salzen dieser Art kann man das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfamat, Phosphat und Nitrat erwähnen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung betrifft die N-Oxid-Derivate von Verbindungen der Formel (1).
Die Verbindungen von Formel (1) können in einigen Fällen in Form von optischen Isomeren vorliegen, insbesondere als Ergebnis des vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoffs, wenn A eine 2-Hydroxypropylkette darstellt.
Die Erfindung betrifft gleichzeitig alle Isomere von Verbindungen der Formel (1), wobei die Isomere in der rechtsdrehenden oder linksdrehenden Form oder in Form eines Gemisch, zum Beispiel in Form eines razemischen Gemischs, betrachte*, werden.
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Aminoalkoxyphenylderivate außergewöhnliche pharmakolcgische Eigenschaften besitzen, besonders Eigenschaften, die den Calciumtransport hemmen wie auch bradykardische, blutdrucksenkende und antiadrenergische Eigenschaften besitzen.
Von diesem Gesichtspunkt ausgehend, sind die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen jene, in denen B eine -SO2-Gruppe darstellt.
Diese Eigenschaften sind in der Lage, die betreffenden Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten pathologischen Syndromen des kardiovaskuläien Systems sehr nützlich werden zu lassen, besonders bei der Behandlung von Angina pectoris, Hypertonie. Arrythmie unü zerebraler Kreislaufinsuffizienz.
Auf dem Gebiet der Tumorbekämpfung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Potentiatoren von Krebsmitteln nützlich sein.
Folglich betrifft die Erfindung auch pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die als wirksamen Bestandteil mindestens ein Aminoalkoxyphenylderivat von Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieses Derivats, oder ein N-Oxidderivat davon in Kombination mit einem pharmazeutischen Vehikel oder einem geeignetem Träger enthalten.
Auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsregimes beträgt die tägliche Dosis für einen Menschen mit einem Körpergewicht von 60kg zwischen 2 und 500mg des wirksamen Bestandteiles. Die Verbindungen von Formel I kann man erhalten:
I. Wenn B eine -S-oder-SO2Gruppe und ein A ein Alkylenradikal durch Kondensieren in Anwesenheit eines sauren Akzeptors und in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels wie Dimethylsulfoxid oder eines Alcohols, zum Beispiel Butanol, oder eines Ketons wie Ethylketon, oder eines nichtpolaren Lösungsmittels wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, zum Beispiel Benzen, Toluen oder Xylen, eines 4-Alkoxyphenylderivates der allgemeinen Formel:
<2>
in der B' eine -S- oder -SO2-Gruppe darstellt, Cy, R| und R2 die gleiche Bedeutung wie oben orläutert aufweisen, A ein Alkylenradikal wie in Formel I definiert ist und X ein Halogen darstellt, vorzugsweise Brom, oder eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methansulfonvloxy, oder eine Arylsulfonyloxygruppe mit von 6 bit, 10 Kohlenstoffatomen wie Benzensulfonyloxy oder p-Toluensulfonyloxy mit einem Amin der allgemeinen Formel:
HN
R3
in der R3 und \\ die gleiche Bedeutung wie zuvor erläutert haben, um die gewünschten Aminoaikoxyphenylderivate der
Formel (1) in Form einer freien Base zu bilden.
Im allgemeinen wird die betreffende Kondensation bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Mediums durchgeführt, wobei der saure Akzeptor zum Beispiel ein/.Ikalimetallcarbonat oder-hydroxid
sein kann oder ein Aminüberschuß der Formel (3).
Die Verbindungen der betreffenden Formel (2) kann man erhalten:
a) wenn X ein Halogen ist, durch Kondensation eines 4-Hydroxyphenylderivats der allgemeinen Formel:
Cy-B'-<^ %,-OH (4)
ι in der Cy, B', Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie zuvor erläutert aufweisen nit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel
HaI-A-HaI (5)
in der A ein Alkylenradikal bezeichnet wie in Formel (1) definiert und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom bezeichnet, wobei diese Reaktion unter Rückfluß in einem Lösungsmittel wie Methylethylketon oder Ν,Ν-Dimethylformamid durchgeführt wird und in Anwesenheit eines basischen Mittels wie ein Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel Kaliumcarbonat, einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, einem Alkalimetallhydroxid, wie zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einem Alkalimetalialcoholat, zum Beispiel Natriummethylat oder -ethylat,
b) wenn X eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bezeichnet, durch Kondensation eines Halogenide der allgemeinen Formel:
HaI-W ,
in der Hai die gleiche Bedeutung hat wie zuvor erläutert hat und W eine Alkylsulfonylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, zum Beispiel Metha nsulfonyl, oder ein Arylsulfonylradikal mit von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Benzensulfonyl oder p-Toluensulfonyl, in einem Lösungsmittel, das ein saurer Akzeptor ist, zum Beispiel Pyridin mit einem 4-Hydroxyalkoxyderivat der allgemeinen Formel:
Cy-B'-<f ,^Ν,-0-Α-ΟΗ (6)
in der Cy, B', R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie zuvor erläutert aufweisen und A ein Alkylenradikal wie in Formel (1) definiert
aufweist.
Was die Verbindungen der Formel (6) anbetrifft, so können diese durch Kondensieren in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ν,Ν-Dimethylformamid hergestellt werden und in Anwesenheit eines basischen Mittels wie Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel Kaliumcarbonat, einem Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder einem Alkalimetalialcoholat, zum Beispiel Natriummethylat oder -ethylat, einem 4-Hydroxyphenylderivat der Formel (4)
mit einem halogenierten Alcohol der allgemeinen Formel:
HaI-A-OH , (7)
in der A ein Alkylenradikal wie in Formel (1) definiert bezeichnet und Hai die gleiche Bedeutung aufweist wie zuvor e. läutert.
Verbindungen der Formel (4) sind bekannte Produkte, zum Beispiel jene Verbindungen, in denen Cy eine Benzofuryi- oder Benzothienylgruppe und B' eine -SCvGruppe darstellt. Diese Verbindungen werden in der US-PS Nr.4,117,128 offenbart.
Die weiteren Verbindungen der Formel (4) können in einem allgemeinen Verfahren hergestellt werden, indem das in dem zuvor
erwähnten US-Patent beschriebene Verfahren an die gewünschte Verbindung angepaßt wird.
In den meisten Fällen können diese Verbindungen der Formel (4) durch Fixieren einer 4-0-geschützten Benzensulfonyl- oder Phenylthiokette an den erforderlichen Kohlenstoffzyklus oder HeterozyHus unter Verwendung der Friedel-Crafts-Reaktion
erhalten werden und Entschutzen des Sauerstoffs in der 4-StelUing der Benzensulfonyl- oder Phonylthiogruppe mittols klassischer Verfahren zur Regenerierung der OH-Gruppe.
Im folgenden sind Beispiele von Verfahren aufgeführt, die üblicherweise für die Herstellung von Derivaten der Formel (4) verwendet werden:
a) Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine Gruppe (D) darstellt
1) Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine 2-R-lndolizin-3-yl-Gruppe darstellt, können durch Umsetzen eines Indolizinderivates der allgemeinen Formel hergestellt werden:
COOR
(8)
in der R dib gleiche Bedeutung wie zuvor erläutert hat und RM ein niederes Alkylradikal, vorzugsweise Ethyl, darstellt mit einem Halogenid der allgemeinen Formel:
(9)
in der B', R1, R2 und Hai die gleiche Bedeutung wie zuvor erläutert haben und in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Ka'alysators wie Aluminiumchlorid eine Verbindung der allgemeinen Formel bereitstellen:
COOR
(10)
in der B', R, R1, R2 und R14 die gleiche Bedeutung wie zuvor erläutert haben.
Die Verbindung der Formel (10) wird anschließend unter Verwendung eines Ethanthiol/Aluminiumchloridgemischs entmethyliert, um ein 4-Methoxyphenylderivat der allgemeinen Formel zu ergeben:
(11)
-OH
in der B', R, R, und R2 die gleiche Bedeutung wie zuvor erläutert haben und das, wenn es auf etwa 2000C erwärmt wird, die gewünschte Verbindung der Formel (4) bereitstellt.
Die Verbindungen der Formel (8) sind entweder bekannte Verbindungen, die in J. Chem. Soc. 1962 S.2627-2629 veröffentlicht wurden, oder Verbindungen, die entsprechend der darin beschriebenen Methode hergestellt werden können.
2) Die Verbindung der Formel (4), in der Cy eine 2-R-lmidazo[1,2-a|pyrid-3-yl-Gruppe darstellt, kann aus einem 2-R-lmidazo [1,2-ajpyridin mit einem Halogenid der Formel (9) und in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Aluminiumchlorid hergestellt werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel bereitzustellen:
-OCH,
(12)
in der B', R, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie zuvor erläutert haben.
Die Verbindung der Formel (12) wird anschließend unter Verwendung eines geeigneten wirksamen Mittels, zum Beispiel Bromwasserstoffsäure oder eines Ethanthiol/Aluminiumchloridgemischs, entmethylisiert, um die gewünschte Verbindung dor Formel (4) zu ergeben.
2-Aryl-imidazol1,2-a]pyridinesindausJ.Med.Chem.8, S. 305 (1965) bekannt. Die weiteren 2-R-lmidazol1,2-a]pyridine können entsprechend dem Verfahren, das in der zuvor erwähnten Quelle beschrieben wird, hergestellt werden oder unter Verwendung von klassischen Verfahren.
Im anderen Falle können die Verbindungen der Formel (12) aus einem 2-R-3-Halogenimidazo(1,2-a|pyridin erhalten werden und dem Alkalimetallsalz eines 4-Methoxyderivates der Formel (15).
3) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy ein Pyridyl oder eine 3-R-4-Pyridylgruppe darstellt, können durch Entmethylieren mit einem geeigneten Mittel wie wäßrige Bromwasserstoffsäure, einem 4-Methoxyphenylderivat der allgemeinen Formel erhalten werden:
Jl , B'-<f ~^>-OCH
in der B', R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie zuvor erläutert haben und R die gleiche Bedeutung wie oben hat mit Ausnahme von Wasserstoff, um die gewünschten Verbindungen der Formel (4) bereitzustellen.
Die Verbindungen der Formeln (13) und (13'), in denen B' eine SO2-Gruppe darstellt, können durch Oxydieren eines Sulfidderivats der allgemeinen Formel hergestellt werden:
in der Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und R die gleiche Bedeutung hat wie in den Formeln (13)
Die Verbindungen der Formel (14) sind bekannt und in der US-PS Nr. 4,128,522 beschrieben worden. Die weiteren Verbindungen der Formel (14) können entsprechend der in dem zuvor r.-wäl nten US-Patent beschriebenen Mothode erhalten werden, während jene "erbindungen der Formel (14') aus einem 3-R-Pyi m hergestellt werden können, in dem R etwas anderes als Wasserstoff ist, durch Oxydation mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure, um das entsprechende 3-R-Pyridin-N-oxid bereitzustellen, das, wenn es mit einem Salpeter/Schwefelsäuregemisch zur Reaktion gebracht wird, zur Entstehung des entsprechenden 3-R-4-Nitropyridin-N-oxids führt.
Dieses Nitroderivat wird dann zuerst mit Acetylbromid umgesetzt, anschließend mit Eisenpulver in Essigsäure, um das entsprechende 3-R-4-Bromopyridin zu ergeben, das, wenn es mit einem Thiophenolderivat der allgemeinen Formel behandelt
M-S-
-OCH,
in der R, und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und M ein Alkalimetallatom wie Natrium darstellt, die erforderliche Verbindung der Formel (14') bereitstellt.
4) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine 2-R-Chinolin-3-yl-Gi uppe darstellt, können durch Umsetzung eines a-Halogenketons der allgemeinen Formel hergestellt werden:
R-C-CH2-HaI
(16)
in der R und Hai die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, wobei ein Metallderivat der allgemeinen Formel: R.
(17!
in der M, B', Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und Ts eine o-Toluensulfonylgruppe darstellt, um oin Keton der allgemeinen Formel bereitzustellen:
(18)
in der B', R, R1, R2 und Ts die gleiche Bedeutung wie oben haben. Dieses Keton der Formel (18) ergibt, wenn es mit 2-Amonobenzaldehyd (Helv.Chem. Act. Bd. XVIII, S. 1235 [1935]) behandelt wird, das 4-Methocyphenyldf rivat der allgemeinen Formel:
(19)
in der B', R, R1, R2 und Ts die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, das anschließend in einem basischen Medium, zum Beispiel in einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid, hydrolysiert wird, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen.
5) Die Verbindung der Formel (4), in der Cy eine 3-R-Cinnolin-4-yl- oder 4-R-Cinnolin-3-yl-GruDpe darstellt, können durch Umsetzung eines 3-R-4-Halogenocinnolins (J.Chem.Soc. 1935, S.609) mit einem Thiophenolderivat der allgemeinen Formel gewonnen werden:
(20)
in der M, R1, R2 und Ts die gleiche Bedeutung wie oben erläute-t haben, und B' eine -S-Gruppe darstellt, um das 4-Tosyloxyphenylderivat der allgemeinen Formel bereitzustellen:
(21)
in denen R, Ri, R2 und Ts die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und B' eine (-S-)-Gruppe darstellt.
Das 4-Tosyloxyphenylderivat der Formel (21) oder (21') wird anschließend in einem basischen Medium, zum Beispiel in wäßrigem Alkalimetallhydroxid, hydrolysiert, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) zu ergeben, in der B' eine (-S-)-Gruppe darstellt.
Verbindungen der Formel (20), in der -OTs durch -OCH3 ersetzt wird, können ebenfalls verwendet werden. In diesem Falle wird die entsprechende Verbindung der Formel (21) oder (21') unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure entmethyliert.
Das Sulfidderivat der Formel (21) oder (2V) liefert, wenn es mit einem geeigneten wirksamen Mittel wie Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder Kaliumpermanganat oxydiert wird, die Verbindung der Formel (21) oder (21'), in der B' eine -SO2-Gruppe darstellt, wobei die Verbindung nach Hydrierung auf einem Katalysator wie Palladiumholzkohle oder Platinholzkohle die erforderliche Verbindung der Formel (4) ergibt, in der B' eine -SOrGruppe darstellt.
Im anderen Falle können die betreffenden Verbindungen der Formel (4), in der B' eine-SO2-Gruppe darstellt, aus einem 3-R-4-Halogencinnolin oder einem 4-R-3-Halogencinnolin durch Umsetzung mit einem Benzensulfonylderivat der allgemeinen Formel (20), in der B' eine -SO2-Gruppe darstellt, erhalten werden, um eine Verbindung der Formel (21) oder (21') zu gewinnen, in der B' eine-SO2-Gruppe darstellt, die wie zuvor beschrieben enttosyliert wird, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen.
6) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine 6-R-Pyrrolo[1,2-bipyridazin-5-yl-Gruppe darstellt, können durch Umsetzung eines 3-Halogenmethylpyridazins mit einem Metallderivat der Formel (17) hergestellt werden, um ein Pyridazinderivat der allgemeinen Formel bereitzustellen:
-OTl
in der B', Ri, R2 und Ts die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, das anschließend mit einem a-Halogenketon der Formel (16) in Anwesenheit einer nichtnukleophilen Base wie zum Beispiel 1 ,e-DiazabicyclofBAOIundec^-en umgesetzt wird, um das Pyrrolo[1,2-b]pyridazinderivat der allgemeinen Formel zu ergeben:
in der B', R1, R2 und Ts die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben.
Das Tosylderivat der Formel (23) wird dann in einem basischen Medium, zum Beispiel Alkalimetallhydroxid, hydrolysiert, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen. 3-Chlormethylpyr,dazin ist eine bekannte Verbindung, die in Khim.
Geterot. Sikl. Soedin. 3, S.412-414 (1970) veröffentlicht wurde.
7) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine 2-R-Pyrazolo[1,5-a]pyrid-l-yl-Gruppe darstellt, können in Übereinstimmung mit der in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 121,197 beschriebenen Methode hergestellt werden, indem ein 2-R-Pyrazolo[1,5-a)pyridin mit einem Halogenid der Formel (9) in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators wie zum Beispiel Aluminiumchlorid behandelt wird, um das 4-Methoxyphenylderivat dei allgemeinen Formel bereitzustellen:
T"
(24)
in der B', R, R,und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben.
Das Pyrrolcgpyridinderivat der Formel (24) wird anschließend, zum Beispiel unter Verwendung von Pyridinhydrochlorid, bei 200 bis 22O0C entmethyliert, um die erforderliche Veibindung der Formel (4) bereitzustellen.
8) Die Verbindungen der Formel (4), in der C eine Phenylgruppe darstellt, können durch Umsetzung von Benzen mit Halogenid der Formel (9) in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Aluminiumchlorid hergestellt werden, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen.
9) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine 2-R-Phenylgruppe oder eine 1-R-2-Naphthylgruppe darstellt, können durch Behandeln eines Halogenids der allgemeinen Formel (9) hergestellt werden:
-B'-H*i
(25)
in der B', R und Hai die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, und R7 und R8 jeweils Wasserstoff darstellen oder mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Phenylgruppe mit einem Methoxyphenylderivat der allgemeinen Formel zu bilden:
"NS-OCH.
Ν+-/ J
(26)
in der R, und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Aluminiumchlorid zu bilden, um die Verbindungen der allgemeinen Formel zu erhalten:
-och.
(27)
in der 8', R, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und R7 und Ra die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel (25).
Die Verbindungen der Formel (27) werden anschließend unter Verwendung von zum Beispiel wäßriger lodwasserstoffsäure entmethyliert, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen.
Verbindungen der Formel (25) sind bekannte Produkte, die in C. A. 81,63285g beschrieben wurde, oder in Übereinstimmung mit den bekannten Verfahren gewonnen werden können.
Im anderen Falle können die Verbindungen der Formel (27), in der R7 und R8 ieweils Wasserstoff sind und B' eine -SO2-Gruppe darstellt, durch Behandeln des Alkalimetallderivats von einem 2-R-Benzer. jlfonat, mit einem Phenylderivat der Formel (26) in Anwesenheit von Methansulfonsäure/Phosphorpentoxid, in Übereinstimmung mit der in Communications, April 1984, S.323 beschriebenen Methode hergestellt werden.
In Übereinstimmung mit einem weiteren Verfahren können die Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine 2-Naphthylgruppe darstellt und B' eine -SO2-Gruppe ist, durch Umsetzung eines 2-Halogenosulfonylnaphthalens mit einem n,R2-Phenolderivat erhalten werden. Dieses Sulfonatderivat wird dann in Anwesenheit von Aluminiumchlorid umgelagert, um einen Komplex zu gewinnen, der durch eine Saure wie Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, um die erforderliche Formel (4) bereitzustellen.
10) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine wahlweise mono- oder disubstituierte 2-R-4,5-Dihydrofuran-3-yl-Gruppe darstellt, können durch Erwärmen eines Ketonderivats der Formel (18) mit einem 1,2-Dihalogenethan der allgemeinen Formel hergestellt werden:
Hal-CH-CH-Hal
I I
R15R16
U«J)
in der R16 und R16, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder ein Phenylradikal in Anwesenheit eines basischen Mittels wie ein Alkalimetallcarbonat darstellen, um ein Cyclopropanderivat der allgemeinen Formel zu erhalten:
-OTs
(29)
in der D', R, R1, R2, Ri5, Ri6 und Ts die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben.
Das Cyclopropanderivat der Formel (29) wird anschließend zwischen 100 und 13O0C in Anwesenheit eines Phasenüberführungskatalysators wie zum Beispiel Triphenylphosphin oder Tricaprylylmethylammoniumchlorid erwärmt, um ein 4-Tosyloxyphenylderivat der allgemeinen Formel bereitzustellen:
R.
^S-OTs
(30)
in der B', R, R1, R2, R15, R16 und Ts die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und das 4-Tosyloxyphenylderivat anschließend durch die Behandlung mit einem basischen Mittel wie Alkalimetallhydroxid enttosyliert wird, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen.
11) Die Verbindungen de» Formel (4), in der Cy eine wahlweise mono- oder disubstituierte 2-R-Furan-3-yl-Gruppe darstellt, können durch Oxydieren, zum Beispiel mit Manganoxid, eines 4,5-Dihydrofuranderivats von Formel (30), erhalten werden, um ein Furanderivat der allgemeinen Formel bereitzustellen:
-OTe
(31)
in dor B', R, R), R;, R)5, R16 und Ts die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, wobei das Furanderivat anschließend mit einem basischen Mittel wie Alkalimetallhydroxid behandelt wird, um die erfordp'iche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen. 12) Die Verbindungen der Formel (4), in der C eine 2-R-Furan-3-yl- oder 2-R-thien-3-yl- oder 2-R-Pyrrol-3-yl-Gruppe darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(32)
in der R die gleiche Bedeuiung wie oben erläutert hat und Q-O,-S oder-N-Rn darstellt, mit einem Halogenid der Formel (9) und in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Aluminium! hlorid hergestellt werden, um ein 4-Methoxyderivat der allgemeinen Formel zu erhalten:
(33)
in der B', R, R1, R2 und Q die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, das anschließend durch Erwärmen decarboxyliert wird und mit einem geeigneten Mittel wie Pyridinhydrochlorid oder wäßriger Chlorwasserstoffsäure entmethyliert wird, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen.
Im anderen Falle können die Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine wahlweise substituierte 2-R-Furan-3-yl-Gruppe darstellt, durch Oxydieren, zum Boispiel eines Sulfidderivats der Formel (30) mit Manganoxid, hergestellt werden, um ein wahlweise substituiertes 2-R-3-(4-Tosyloxybenzensulfonyl)furanderivat zu gewinnen, das anschließend mit einem basischen Medium, zum Beispiel Alkalimetallhydroxid, behandelt wird, um die erforderliche Verbindung dsr Formel (4) bereitzustellen
13) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy ein 1-R-lmidazol-2-yl- oder 1 -R-ßenzimidazol-2-yl-Gruppe darstellt, können durch Umsetzung eines 1 -R-Imidazols oder 1-R-Benzimidazols mit einem Halogenid der Formel (9) in .Vnwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Aiuminiumchlorid gewonnen werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formol zu erhalten:
^S-OCH
(34)
in der B', R, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie oben orläutert aufweisen, R7 und R8 jeweils Wasserstoff darstellen oder zusammengenommen werden mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, um eine Phenylgruppe zu bilden, die anschließend unter Verwendung eines Ethanthiol/Aluminiumgemischs oder 2-Mercaptoethanol in Anwesenheit von Natriumhydrid entmethyliert wird, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen.
Verbindungen der Formel (34), in der-OCH3 durch-O Benzyl ersetzt wird, können ebenfalls verwendet werden. In solchen Fällen können die betreffenden Verbindungen unter Verwendung von zum Beispiel Palladiumholzkohle entbenzyliert werden, um die erforderliche Verbindung für Formel (4) zu gewinnen.
Wenn R Wasserstoff darstellt, ist Imidazol oder Benzimidazol in der 1-Stellung mit einer geeigneten N-Schutzgruppe, zum Beispiel einer Benzylgruppe, geschützt, die anschließend, falls gewünscht, unter Verwendung klassischer Verfahren entfernt werden kann.
14) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy ein wahlweise substituiertes 5-R-lsoxazol-4-yl-Derivat darstellt, können durch Umsetzung eines Isoxazolderivats der allgemeinen Formel hergestellt werden:
-B1-Hal -R
(35)
in der B', R, R15 und Hai die gleiche Bedeutung wi t oben erläutert haben mit einem 4-Methoxyderivat der Formel (26) in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Aluminiumchlorid hergestellt werden, um die Verbindungen der allgemeinen Formel zu erhalten:
(36)
in der B', R, R1, R2 und R15 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, die unter Verwendung von Aluminiumchlorid entmethyliert werden, um die erforderlichen Verbindungen der Formel (4) bereitzustellen.
Verbindungen der Formel (35) sind bekannte Produkte, die in Gazz. Chim. Ital. 76,30 (1946) beschrieben wui den, während die weiteren Verbindungen der Formel (35) in Übereinstimmung mit der darin beschriebenen Methode oder klassischen Methode erhalten werden können.
Im anderen Falle können die Verbindungen der Formel (36), in der R15 Wasserstoff und B' eine -SO2-Gruppe darstellt, in Übereinstimmung mit der in J. Hero. Chem. 23,1363 (1986) durch Umsetzung eines 1-(4-Methoxybenzensufonyl)-1-N,N-dimethylaminoethens mit Hydroxylamin gewonnen werden.
Ähnlich können die Verbindungen der Formel (36), in der B' eine -SO2-Gruppe darstellt, R15 anders als Wasserstoff ist und in denen -OCH3 durch -O Tosyl ersetzt ist, für die Gewinnung der entsprechenden Verbindungen, .!er Formel (4) verwendet werden.
Diese 3-substituierten -5-R-3-(4-O-Tosyl)benzensulfonylisoxazolderivate können in Übereinstimmung mit der in Gazz. Chim. Ital.
98,656 (1968) hergestellt werden, d. h. durch Umsetzung eines Benzensulfonylketons ur-j oines Hydroxamsäurederivats.
15) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine 5-R-Pyrazol-4-yl-Gruppe darstellt, kön.it'n durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
^S-OT8
(37)
in der B', R, R1, R2 und Ts die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, mit Hydrazin hergestellt werden, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (37) sind Verbindungen, die in Übereinstimmung mit J. Hetero. Chem., 23,1363 (1986) hergestellt werden können, d.h. aus einem Ν,Ν-Dimethylaminoethenderivat und Hydrazin.
Im anderen Falle können die Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine 5-R-Pyrazol-4-yl-Gruppe darstellt, direkt aus einer Verbindung der allgememen Formel:
TsO- sr
-so.
R-C
Il
C-CH-N
(38)
CH,
in der R und Ts die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und einem Überschuß an Hydrazin ,hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (38) können in Übereinstimmung mit der in J. Hetero. Chem. 23,1353(1986) wie zuvor angeführ·.
hergestellt werden.
16) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy ein 1-R.r2-R-lndol-3-yl- oder i-Rn-S-R-lndol^-yl-Derivat darstellt, können hergestellt werden:
a) wenn Rn Wasserstoff darstellt, durch Umsetzen von p-Methoxythiophonol, das durch R1- und R2-Gruppen substituiert ist, mit 2-R-lndol oder 3-R-lndol in Anwesenheit von Iod, um ein Indolderivat der allgemeinen Formel bereitzustellen:
(39)
in der R, R1 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, die anschließend mit 3-Chloroperbenzoesäure oxidiert werden können, um die Sulfonylderivate der allgemeinen Formel bereitzustellen:
I i
(40)
in der R, Rt und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben. Die Verbindungen der Formel (39) und (40) können anschließend unter Verwendung von 2-Mercaptoethanol in Anwesenheit von Natriumhydrid entmethyliert werden, um die erforderlichen Verbindungen der Formel (4) bereitzustellen.
b) wenn RM etwas anderes als Wassarstoff ist, durch Behandeln einer Verbindung der Formel (39) oder (40) mit einem Iod dor Formel Rn-I, in der Rn etwas anderes als Wasserstoff ist und Entmethylioren des 1-substituierten Derivats, das mit 2-Mercaptoethynol in Anwesenheit von Natriumhydrid gewonnen wurde, um die erforderlichen Verbindungen der Formel (4) bereitzustellen.
17) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cv eine 2-R-5-Rn-4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c|pyrid-3-yl-Gruppe und B' eine -SO2-GrUpPe darstellt, können durch Umsetzung eines 2-R-5-Rn-4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridins hergestellt werden, in der Rn etwas anderes als Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
-0 Bz
(41)
in der Rg, R2, M und Bz die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, in Anwesenheit von Meihansulfonsäure/ Phosphorpentoxid hergestellt werden, um ein Tetrahydrothineopyridin der allgemeinen Formel zu erhalten:
^S-O-SO3-CH3
(42)
in der R, Rt und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und R11 die gleiche Bedeutung wie oben hat mit Ausnahme von Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel (42) werden anschließend in Anwesenheit eines basischen Mittels wie Alkalimetallhydroxid hydrolysiert, um die erforderlichen Verbindungen der Formel (4) bereitzustellen, in der R11 etwas anderes als Wasserstoff ist. Ausgangs^R-S-RnAB.e^-TetrahydrothienolS^-cJpyridine sind bekannte Verbindungen, die in Heterocycles, 22,1235 (1984) beschrieben wurden oder in Übereinstimmung mit der darin beschriebenen Methode hergestellt werden können.
18) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine 2-R-Thieno[3,2-c]pyrid-3-yl-Gruppe darstellt, können durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (42), in der R1, ein Benzyl- oder Halogenbenzylradikal darstellt und weitere Umsetzung des mit Palladiumholzkohle in Diphenylether gewonnenen 4-Hydroxybenzensulfonylderivats hergestellt werden, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen.
19) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy bine 5-R-Thiazol-4-yl-Gruppe darstellt, können durch Entmethylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R.
(43)
in der B', R, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure hergestellt werden, um die erforderlichen Verbindu igen der Formel (4) bereitzustellen. Die Verbindungen der Formel (43) können in Übereinstimmung mit Jer in Tetrah. Lett. 1972, S. 2777 beschriebenen Methode gewonnen werden, d. h. aus einem Sulfonylmethylisocyanid und einem Thioglycolsäurederivat.
20) Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine 1-Rn-5-R-lmidazol-4-yl-Gruppe darstellt, können durch Entmethylieren mit 2-Mercaptoethanol in Anwesenheit von Natriumhydrid der allgemeinen Formel:
(44)
in der B', R, R1, R2 und Kn die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, hergestellt werden, um die erforderlichen Verbindungen der Formel (4) bereitzustellen.
Die Verbindungen der Formel (44) können in Übereinstimmung mit der in Tetrahedron Lett. 23, S. 2 373-2 374 (1972) beschriebenen Methode hergestellt werden, d. h. aus einem Sulfonylmethylisocyanid und einem Imidazolderivat.
21) Die Verbindungen der Formel (4), in der B' eine -SO2-Gruppe und Cy eine Gruppe der Formel (D) darstellt, in der R5 und R6 mit einem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind zusammengenommen werden, um eine nichtaromatische mono- oder dicyclische carbocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen zu bilden und durch eine R-Gruppe in der α-Stellung in bezug auf die Methyngruppe wahlweise substituiert sind, zum Seispiel kann eine 3-R-lnden-2-yl-, 2-R-Cyclohexen-1 -yl- oder 1 -R-3,4-Dihydronaphth-2-yl-Gruppe in Übereinstimmung mit der in J. Org. Chem. Bd.35, Nr. 12, S.4217-4222 (1970) beschriebenen Methode durch Erwärmen einer Verbindung der allgemeinen Formel hergestellt werden:
(45)
in der R5 und R6 mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Gruppe mit von bis 10 Kohlenstoffatomen zu bilden und durch eine R-Gruppe in der α-Stellung in bezug auf die Methyngruppe wahlweise substituiert sind, mit einem Halogenid von 4-Tosyloxybenzen, das durch R1- und R2-Gruppen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzen und in Anwesenheit von wäßrigem Kupfer(ll)-chlorid und Triethylamin substituiert ist, um ein 4-Toxyloxyphenylderivat der allgemeinen Formel zu gewinnen:
(46)
in der Ri, R2 und Ts die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und R5 und R6 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel (37), das dann unter Verwendung eines geeigneten Mittels wie einem Alkalimetallhydroxid enttosyliert wird, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) zu erhalten.
b) Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine Gruppe (E) darstellt
Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy ein 2-R-lmidazol-1-yl· oder 2-R-Benzimidazol-1-yl-Gruppe darstellt, können durch Umsetzung eines 2-R-lmidazols oder 2-R-Bonzimidazols mit einem Halogenid der Formel (9) in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Aluminiumchlorid gewonnen werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel bereitzustellen:
(47)
in der B', R, R, und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und R7 und R8 jeweils Wasserstoff darstellen oder mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eino Phenylgruppe zu bilden.
Die Verbindung der Formel (47) wird anschließend unter Verwendung eines geeigneten Mittels, zum Beispiel einem Ethanthiol/ Aluminiumchloridgemischs entmethyliert, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) zu ergeben.
c) Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine Gruppe (F) darstellt
Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy zum Beispiel eine 2-R-Chromon-3-yl-Gruppe und B' eine -SO2-Gruppe darstellt, können durch Umsetzung eines 2-R-3-Halogenochromons mit einem 4-Methoxyderivat der Formel (9), in der B' eine -SO2-Gruppe darstellt, in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Aluminiimchlorid hergestellt werden, um das Chromonderivat der allgemeinen Formel zu erhalten:
(48)
in der R, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, das wahlweise unter Verwendung von zum Beispiel wäßriger Bromwasserstoffsäure oder Pyridinhydrochiorid entmethyliert wird, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen.
d) Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine Gruppe (Π) darstellt
Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy ein wahlweise substituiertes 5-R-2,3-Dihydrofuran-2-on-4-yl darstellt, können durch Umsetzung eines Ketons der Formel (18) in einem basischen Medium, zum Beispiel Kaliumcarbonat, mit einem 2-Halogenoacetat der allgemeinen Formel hergestellt werden:
HaI-CH-CO0R R15
(49)
,τ der Hal, Ru istid R15 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, um einen Ketoester zu gewinnen, der zuerst in einem basischen Medium hydrolysiert und anschließend mit einer starken Säure behandelt wird, um das Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel bereitzustellen:
HO1C-CH-CH-B1 2 I I
(50)
in der B', R, R1, R2 und RM die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben. Die Säure der Formel (50) stellte, wenn sie mit Trif luoressigsäure oder Thionylchlorid behandelt wurde, die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereit.
e) Verbindungen der Formel (4), in der Cy eine Gruppe (H) darstellt
Die Verbindungen der Formel (4), in der Cy ein wahlweise substituierte 5-R-1,3-Dihydro-2 H-imidazol-2-on-4-yl darstellt, können durch Umsetzung eines 5-R-lmidazol-2-ons mit einem Halogenid der Formel (9) gewonnen werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel zu erhalten:
in der R, R,, R2, R12, R13 und B' die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, die anschließend unter Verwendung geeigneter Verfahren wie in Anwesenheit von lodwasserstofisäure, Pyridinhydrochlorid oder Bromwasserstoffsäure entmethyliert wird, um die erforderliche Verbindung der Formel (4) bereitzustellen.
Als alternatives Verfahren zur Herstellung der betreffenden Verbindungen der Formel (4) kann die Methode adaptiert werden, die der in J. Am. Chem. Soc. 68, S.2350 (1946) beschriebenen ähnelt.
Entsprechend einer alternativen Methode können die Verbindungen der Formel (D, in der B eine-S- oder-S02-Gruppe und A eine Alkylenradikal darstellt, vorzugsweise jene, in der A ein Propylenradikal darstellt, ebenfalls durch Umsetzung eines 4-Hydroxyhenylderivats der Formel (4), in Anwesenheit eines basischen Mittels wie eines Alkalimetallcarbonate, zum Beispiel Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid oder eines Alkalimetallalcoholats, zum Beispiel Natriummethylat oder -ethylat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel gewonnen werden:
X-A-N . (52)
in der X die gleiche Bedeutung wie oben erläutert hat und vorzugsweise Chlor oder ein Benzensulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxyradikal darstellen, A ein Alkylenradikal darstellt und R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Mediums und in einem polarem Lösungsmittel wie Methylethylketon oder Dimethylsulfoxid stattfindet, um das gewünschte Aminoalkoxyphenylderivat der Formel (Din Form einer freien Base zu bilden.
Wenn R4 Wasserstoff darstellt, wird das Stickstoffatom vorzugsweise durch eine labile Gruppe geschützt, zum Beispiel eine Schutzgruppe, die in einem basischem Medium, zum Beispiel derTertiobutoxycarbonyl-(BOC)-Gruppe, eliminiert werden kann. Die Verbindungen der Formel (52) sind Produkte, die bekannt sind oder die durch bekannte Methoden hergestellt werden können. Die Verbindungen der Formel (D, in der Cy eine Gruppe (E) darstellt, A eine Alkylenkette und B eine -S- oder-SO-Gruppe darstellt, können ebenfalls durch Umsetzung eines Imidazols oder 2-R-Benzimidazols mit einem Halogenid der allgemeinen Formel:
HaI-B'-<f y. „ „ A
X —4- / (53)
in der B', R1, R2, Hai und X die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und A eine Alkylenkei'e darstellt, in Anwesenheit eines sauren Akzeptors wie Triethylamin hergestellt werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel zu erhalten:
(54) ^5N-O-A-X
in der B', R, R1, R2 und X die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, R7 und R8 jeweils Wasserstoff darstellen oder mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Phenylgruppe zu bilden und A eine Alkylengruppe darstellt, wobei die Verbindung anschließend mit einem Amin der Formel (3) umgesetzt wird., um die erforderliche Verbindung der Formel (Din Form einer freien Base zu gewinnen.
Ähnlich können die Verbindungen der Formel (1), in der Cy eine wahlweise mono- oder disubstituierte 2-R-4,5-Dihydrofuran-3-yl-Gruppe darstellt, A eine Alkylenkette und B eine -S- oder SOyGruppe darstellt, durch Hydrolysieren eines Cvclopropanderivats der Formel (29) in Anwesenheit einer wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösung hergestellt werden, um ein 4-Methoxyphenylderivat der allgemeinen Formel:
(55)
in der B1, R, P,, R2, R)5 und Ri6 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, bereitzustellen, das anschließend umgesetzt wird:
- mit einem Dihalogenalkan der Formel (5) und das entstandene Produkt mit einem Amin der Formel (3)
- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (52), um ein Aminoalkoxyphenylderivat der allgemeinen Formel bereitzustellen:
R15-HC
R16-HC
C-B1-
C-O
(56)
4*
in der B', R, R1, R2, R3, R4, R1S und Rt6 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben und A eine Alk/Ienkette darstellt. Das C^clopropanderivat der Formel (56) wird anschließend auf eine Temperatur zwischen 100°C und 13O0C in Anwesenheit eines Phasenüberführungskatalysators wie zum Beispiel Triphenylphosphin oder Tricaprylylmethylammoniumchlorid erwärmt, um das erforderliche 2,3-Dihydrofurar.derivat der Formel (1) in Form einer freien Base bereitzustellen.
II. Wenn B durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, einem Sulfid der Formel (1), in der B eine -S-Gruppe darstellt, eine -SO-Gruppe darstellt, ist diese Verbindung der Formel (1), die in Form der freien Base eines Salzes davon vorhanden ist, um die erforderliche Verbindung in Form der freien Base oder eines Salzes davon zu erhalten.
Dort, wo die erforderliche Verbindung in Form eines Salzes zur Verfugung steht, kann die freie Base davon durch Behandlung mit einem basischen Mittel wie einem Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel Kaliumcarbonat oder einem Alkalimetallhydrogencarbonat, zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, zurückgewonnen werden. Im allgemeinen findet die Reaktion in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid und in Anwesenheit eines geeigneten Oxydationsmittels wie zum Beispiel Natriummetaperiodat, Kaliumpermanganat oder 3-Chlorperbenzoesäure statt. Je nach dem verwendeten Oxydationsmittel erhält man Gemische von Sulfoxiden oder Sulfonen. Diese Gemische können durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel Chromatographie getrennt, werden.
III. Wonn B eine -S- oder -SO2-Gruppe und A eine wahlweise substituierte 2-Hydroxypropylenkette darstellt, indem unter Rückfluß ein Ί-Hydroxyphenylderivat der Formel (4) umgesetzt wird mit einem Epihalogenhydrin wie Epichlorhydrin oder Epibromhyd. .n in rechts- oder linksdrehender Form oder in Form eines Gemischs dieser Isomere, zum Beispiel in razemischer Form, und in Anwesenheit eines basischen Mittels wie ein Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel Kaliumcarbonat, einem Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid, einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder einem Alkalimetallalcoholat, zum Beispiel Natriummethylat von Ethylat, und in einem polaren Lösungsmittel wie Methylethylketon, um die Oxiranylmethoxyderivate der allgemeinen Formel
Cy-B-
(57)
zu erhalten, in der Cy, B', R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert habon.
Die Oxiranylmethoxyderivate der Formel (57) werden anschließend unter Rückfluß mit einem Amin der Formel (3) behandelt, wobei diese Behandlung in einem polaren Lösungsmittel wie Methylehtylketon oder in einem Aminüberschuß eier Formel (3) durchgeführt wird, um die gewünschte Verbindung der Formel (1) in Form der freien Base, in der A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt, die, wenn gewünscht, mit einem niederen Alkylhalogenid in Anwesenheit einer starken Base umgesetzt werden kann, um die Verbindung der Formel (1) in Form der freien Base, in der A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt, in der das Hydroxy durch ein niederes Alkylradikal substituiert ist, bereitzustellen.
In einigen Fällen können parallel zu den Verbindungen der Formel (57) Nebenprodukte, in diesem Falle 4-(3-Halogen-2-hydroxypropoxylbenzensulfonylderivate, gebildet worden.
Bei der Umsetzung des Amins der Formel (3), werden diese Derivate dennoch die Entstehung der gewünschten Verbindung der Formel (1) bewirken, in der A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt.
Die Verbindungen der Formel (1), die auf diese Weise in Form der freien Base gewonnen wurden, können anschließend in pharmazeutisch annehmbare Salze durch die Umsetzung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, zum Beispiel Oxal-, Ma'ein-, Fumar-, Methansulfon-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamo-, Bernstein-, Hexamin-, Bismethylensalicyl-, Ethandisuifor . pssig-, Propion-, Tartar-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Milch-, Apfel-, Zimt-, Mandel-. Citrakon-, Aspargin-, Palmitin-, S'earin-, Itt con-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzensulfon- oder Theophyllihvssigsäure oder mit Lysin oder Histidin umgewandelt werden.
Auf ähnliche Weise können die N-Oxidderivate der Verbindungen der Formel (1) durch Oxydation der entsprechenden Verbindung der Formel (1) mit einem geeigneten Oxydationsmittel, zum Beispiel Wasserstoffperoxid odor 3-Chlorperbenzoesäure, gebildet werden.
Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkoxybenzensulfonylbenzofuran- oder Benzothiophenderivate werden in dem US-Patent Nr.4,117,128 wegen ihrer pharmakologischen Wirkungen auf kardiovaskulärem Gebiet angeführt.
Im Verlauf der Ausarbeitung der vorliegenden Erfindung wurden Versuche mit Verbindungen durchgeführt, die in dem zuvor erwähnten US-Patent speziell zitiert werden, genauer gesagt mit 2-Ethyl- oder 2-n-Butyl-3-[4-(2-Diethylaminoethoxylbenzensulfonyl/benzofuran.
Aus den Ergebnissen dieser Versuche konnte geschlußfolgert werden, daß diese bekannten Verbindungen bei einer intravenöse verabreichten Dosis von 10mg/kg im Hund nur eine schwache a-antiadrenergische Wirksamkeit und keine oder praktisch keine ß-antiadrenergische Wirksamkeit aufweisen. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß durch Austauschen der Mono- oder Diaikylaminoalkoxykette der Benzensulfonylbenzofurane oder -benzothiophene nach dem Stand der Technik durch eine Aralkylaminoalkoxykette Verbindungen erzielt werden, die eine viel höhere α- und ß-antidrenergische Wirksamkeit aufweisen als bei den entsprechenden bekannten Verbindungen der Fall ist.
Die betreffenden Aralkylaminoalkoxybenzensulfonylbenzofurane oder -benzothiophene zeigten bei so niedrigen Dosen wie 0,1 bis 1,5mg/kg eine subtotale Inhibition der a-adrenergischen Wirkung zusammen mit einer bedeutenden ß-antiadrenergischen Wirksamkeit.
Derartige wertvolle antiadrenergische Eigenschaften wurden ebenfalls in Verbindungen festgestellt, deren Struktur der der entsprechenden Aralkylaminoalkoxybenzensulfonylbenzofurane- und -benzothiophene ähnelte, doch in denen die Benzofuranoder Benzothiophenkomponente durch eine andere carbocyclische oder heterocyclische Gruppe ausgetauscht wurde. Aus diesem Grunde betrifft eine Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen die der Formel (1) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder N-Oxide, in der Cy, R), R2, R4 und A die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben, B eine -SO2-Gruppe darstellt und R3 ein Radikal -AIk-Ar darstellt. Eine besonders bevorzugte Klasse erfindungsgemäßer Verbindungen sind jene, in denen R1, R2, R4 und A die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, B eine -SO2-Gruppe dargestellt, R3 ein Radikal -AIk-Ar darstellt, Cy eine Gruppe darstellt, die ausgewählt ist aus:
- lndolizin-3-yl
- Benzofuryl oder Benzothienyl, ganz besonders 2-R-Benzofur-3-yl und 2-R-Benzothien-3-yl
- Chinolinyl wie2-R-Chinolin-3-yl
- Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, ganz besonders 6-R-Pyrrolo|1,2-b]pyridazin-5-yl
- PyrazoloM ,5-a]pyridyl, ganz besonders 2-R-Pyrazolo[1,5-alpyrid-3-yl
- lmidazo|1,2-a]pyridyl, ganz besonders 2-R-lmidazo[1,2-a)pyrid-3-yl
- 4,5-Dihydrofuranyl, ganz besonders 2-R-3,4-Dihydrofuran-3-yl
- Phenyl, ganz besonders 2-R-Phenyl
- Naphthyl, ganz besonders 2-R-1-Naphthyl
- Indolyl, ganz besonders 2-R-lndol-3-yl- oder 1-R11 -2-R-lndol-3-yl-Gruppe.
Ähnliche Indolizinderivate, die in der 1-Stellung mit einer Alkoxybenzoylkette, die selber mit einer Mono- oder Dialkylamiriogruppe substituiert ist, substituiert sind und von denen gesagt wird, daß sie pharmakologische Wirkungen auf
kardiovaskulärem Gebiet aufweisen würden, sind bereits bekannt.
In diesem Zusammenhang sollte das Französische Patent Nr. 2,341,578 und Eur. J. Med. Chem. 1977,12, Nr.4 S.345-350 erwähnt werden, die das 2-Ethyl-, 2-n-Propyl· oder 2-n-Butyl-1-[4-(3-di-n-propyl- oder 3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl)indolizin, das
wahlweise auf dem Benzoylradikal dimethyliert ist, speziell beschreiben.
Diese bekann'jn Verbindungen zeigten keine oder geringe, auf jeden Fall zu geringe antiadrenergische Wirkungen, um für therapeutic ,ne Zwecke von Wert zu sein. Andere Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkoxybenzoylderivate sind ebenfalls bekannt. In der Liteidtur werden zum Beispiel Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkoxybenzoylderivate geschildert von:
- Thiophen (J. Med. Chem. V, 13 [3], S.359-366 [197O))
- Napthtalen oder Dihydronaphthalen (Chim. Ther. V, 7 [5] S. 269-377)
- Pyridin (Ing. Chim. V, 59 [283) S.3-13 |1977])
- Thieno [3,2-c]pyridin (Heterocycles, V, 22 [5), S. 1235-1247 [1984))
- Indol (Eur. I. Med. Chem. -Chim. Ther. V, 12 [5] S.483-487 [1977J)
- Furan (Französisches Patent Nr. 2,400,515)
- Chromon (US-Patent Nr.4,220,645)
Die mit diesen bekannten Verbindungen ausgeführten Versuche zeigten, daß einige von ihnen antiadrenergische Wirkungen aufweisen, die jedoch sehr gering waren, auf alle Fälle zu gering, um für therapeutische Zwecke von irgendeiner Bedeutung zu
Außerdem wurde noch festgestellt, daß Mono- oder Dialkylaminoalkoxybenzensulfonylderivate denen im US-Patent Nr. 4,117,128 beschriebenen ähneln, doch jene, bei denen die Benzofuran-oder Benzothiophenkomponente durch einen anderen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring ersetzt wurde, weisen wertvollere antiadrenergische Eigenschaften auf, als bekannte Sulfonylderivate des zuvor erwähnten US-Patents oder bekannte Benzoylderivate der zuvor zitierten Quellen.
Es wurden zum Beispiel α- und ß-antiadrenergische Eigenschaften bei Hunden registriert, denen auf intravenösem Wege so niedrige Dosen wie 0,1 bis 1,5 mg/kg Mono- oder Dialkylaminoalkoxybenzensulfonylderivate der Formel (Din der Cy eine andere Gruppe als Benzofuryl oder Benzothienyl, zum Beispiel eine Chinolinyl- oder Pyrrolo[1,2-b]pyridazinylkomponente darstellt,
verabreicht wurden.
Noch eine andere wertvolle Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, in denen R1, R2, R4 und A die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) aufweisen, B eine -SO2-Gruppe darstellt und R3 ein Alkylradikal unter der Bedingung darstellt, daß
Cy anders ist als Benzo[b]furyl oder Benzo[bj-thienyl.
Eine besonders wertvolle Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, in denen R1, R2, R3 und A die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) aufweisen, B eine -SO2-Gruppe darstellt und R3 ein Alkylradikal und Cy eine Gruppe darstellt, die
ausgewählt ist aus:
- Chinolinyl, ganz besonders 2-R-Chinolin-3-yl
- Pyrrolo[1,2-b)pyridazinyl, ganz besonders 6-R-Pyrrolo[1,2-b|pyridazin-5-yl.
- Pyrazolol1,5-a)pyridyl, ganz besonders 2-R-Pyrazolo[1,5-a|pyrid-3-yl.
- lmidazo|1,2-a]pyridyl, ganz besonders 2-R-lmidazo[1,2-alpyrid-3-yl.
- 4,5-Dihydrofurannyl, ganz besonders 2-R-4,5-Dihydrofuran-3-yl-Gruppe.
- Indolyl, ganz besonders 2-R-lndol-3-yl und 1-Rn-2-R-lndol-3-yl.
- lndolizin-3-yl.
Darüber hinaus hat man festgestellt, daß die Calcium-inhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zumindest gleich, wenn nicht noch größer ist als jene, die bei den mit den bekannten Verbindungen durchgefühlten Versuchen beobachtet wurde. Im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen, ist es für die erfindungsgemäßen Verbindungen möglich gewesen, eine pharmakologische Wirkungsbreite zu demonstrieren, die die Anticalcium- und α- und ß-antiadrenergischen Komponenten mit einer ausgewogenen Intensität erkennen lassen, die von therapeutischem Wert sind, ium Beispiel für die Behandlung von Angina.
Von R.Charlierwurde darüber in „Bruxelles Medical" Nr.9, Septen:ber 1969, S. 543-560 genauer berichtet, daß man nämlich davon ausgeht, daß eine Arzneimittolbehandli.ny gegen Angina möglich sein sollte, besonders hinsichtlich der Bekämpfung kardiovaskulärer Reaktionen des antiadrenerf.ischen Typs. Zu diesem Zwecke wurden Mittel vorgeschlagen, diß in der Lage sind, die α-Rezeptoren zu blockieren.
Die klinische Anwendung derartiger Verbindungen zur Behandlung von Angina blieb jedoch erfolglos, sehr wahrscheinlich aufgrund der Tatsache, daß a-Rezeptorantagonisten nur eine geringe teilweise Neutralisation des adrenergischen Systems bewirken, d. h. die Aktivität des ß-Rezeptors bleibt unbeeinflußt.
In der Tat betreffen die meisten ungewünschten hämodynamischen Manifestationen, die bei Angina pectoris-Patienten während ihrer schmerzvollen Anfälle auftreten, das Herz und folglich sind ß-Rezeptoren beteiligt.
Parallel dazu wurden Behandlungen mit Arzneimitteln vorgeschlagen, die ß-adrenergische Rezeptorantagonisten sind. Die%e Verbindungen, die von wirklichem klinischen Wert sind, vermindern die Attacken der Angina, indem sie die Arbeit des Herzens durch Verlangsamung der Herzschläge verringern. Es kommt jedoch zu keinem Absinken der peripheren arteriellen Widerstandsfähigkeit - im Gegenteil, sie erhöht sich durch die Freisetzung der a-Tonizität.
Dennoch modifizierten diese Arzneimittelbehandlungen einige hämodynamische Parameter in einer Richtung, d.h. der Wert dieser Arzneimittel wird auf einem grundlegenden Niveau für Angina pectoris-Patienten insbesondere und Herzpatienten im allgemeinen geschmälert.
Wenn man den antiadrenergischen Aspekt von ß-Blockern betrachtet, wird deutlich, daß nur die Tachykardie und die Zunahme der Stärke und Geschwindigkeit der Kontraktion des Herzens neutralisiert werden können; auf die arterielle Hypertonie, die eine Stimulation der α-Rezeptoren hervorruft, zeigen die ß-Antagonisten keine Wirkung.
Während der kardiovaskulären Störungen, die durch die Stimulation der ß-Rezeptoren verursacht werden, für die Angina-Patienten tatsächlich gefährlicher sind, ist es dennoch wahr, daß arterielle Hypertonie ebenfalls eine nicht unbedeutende Rolle spielt.
Daneben beinhaltet das Blockieren der ß-Rezeptoren ein Risiko, indem dem an Herzinssuffizienz leidenden Patienten ein Kompensationsmechanismus vorenthalten wir i, den er normalerweise einsetzt, um seine Kreislaufinsuffizienz zu begrenzen. Dieser Reflexmechanismus, dessen Hauptkomponente von dem Weg des ß-adrenergischen Systems Gebrauch macht, führt speziell zu einer Zunahme in der Stärke und Geschwindigkeit der Herzkontraktion. Folglich erfährt der an Herzinsuffizienz leidende Patient, wenn dieses System blockiert ist, eine Beschleunigung seines funktionellen Zusammenbruchs. Es ist daher logisch, festzustellen, daß die Verwendung eines ß-Blockers, dessen Wirkung rein und vollständig ist, immer ein das Herz betreffendes Risiko beinhaltet.
Es scheint daher wünschenswert zu sein, nicht nach vollständigen α- oder ß-Eigenschaften in Anbetracht der klinischen Nebenwirkungen, die diese hervorrufen, zu suchen. Es scheint viel logischer zu sein, darauf hinzuwirken, die kardiovaskulären Störungen, die die HyperStimulation des adrenergischen Systems als Ganzes charakterisieren, eher zu dämpfen als zu eliminieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen dieser Zielstellung, da sie unvollständige α- und ß-artige antiadrenergische Eigenschaften aufweisen. Sie können daher nicht als ß-Blocker angesehen werden, sondern als Adreno-Dezeleratoren, d. h. sozusagen als Teilantagonisten der α- und ß-adrenergischen Reaktionen, die potentiell von den zuvor erwähnten Nachteilen der ß-Blocker frei sind.
Daneben wirken die in den erfindungsgemäßen Verbindungen demonstrierten Calcium-hemmenden Komponenten als außergewöhnliches Komplement zum pharmakologischen Spektrum ihrer kardiovaskulären Wirkung. Es ist praktisch bekannt, daß der Transport der Calciumionen eine der Hauptkomponenten des Wirkungspotentials in den Herzzellen ist, und folglich spielt dieser Transport eine fundamentale Rolle bei der elektrischen Leitung wie auch bei den Störungen, die dabei auftreten können (Arrythmie). Außerdem ist bekannt, daß die Calciumionen in die Kopplung von Erregung/ Kontraktion verwickelt sind, die den T'^d der Vasokonstiktion im glatten Muskel steuert und unter den gleichen Umständen eine kritische Rolle bei den Anfällen von Angina pectoris spielt.
Verbindungen, die Calciumantagonisten sind, wirken auf dem Niveau der Zellmembran, indem sie selektiv verhindern, daß Calcium an dem Kontraktionsprozeß innerhalb der Arterienzelle beteiligt ist. Tatsächlich scheint es gegenwärtig zunehmend klarer zu werden, daß die durch die Kombination von Calciumihibitoren und ß-adrenergischen Inhibitoren gelieferten klinischen Ergebnisse besser sind, als wenn jeder Inhibitor einzeln eingesetzt wird (J. A. M. A. 1982,247 S. 1911-1917). Weiterhin wird deutlich, daß gegenwärtig kein ß-Blocker, der zusätzlich eine signifikante inhibitorische Wirkung hinsichtlich des Calciumtransports ausübt, existiert.
Angesichts dieser Tatsache werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sowohl eine Anticalciumkomponente als auch eine α- und ß-antiadrenergische Komponente aufweisen, von fundamentalem Wert sein, da sie in der Lage sind, umfangreichere therapeutische Anwendungen zu ermöglichen als ein separater ß-Blocker oder ein separater Calciuminhibitor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine α- und ß-antiadrenergische Komponente, die durch einen sauerstoffsparenden Effekt verstärkt wird, der in der Lage ist, im Menschen eine therapeutische Wirkung beim Angina pectoris Syndrom hervorzurufen, das außerdem noch durch traditionelle ß-Blocker behan JeIt werden kann. Der wichtigste Vorteil cliosor Verbindungen besteht jedoch in der Tatsache, daß sie als Ergebnis ihrer Anti-Calciumwirkung zur Behandlung von Angina im Ruhestand verwendet werden können, einem Syndrom, das durch das Auftreten eines Spasmus in den Herzkranzarterien induziert wird, der gegenwärtig durch Verbindungen wie Diltiazem, Verapamil oder Nifedipin bekämpft wird. Außerdem wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage sind, eine wesentliche Zunahme des Koronardurchflusses zu bewirken. Die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche, die zum Zwecke der Bestimmung der kardiovaskulären Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden, sind im folgenden aufgeführt.
I. Calciurninhibierenda Eigenschaften
Die den Calciumtransport am Membranniveau hemmenden Eigenschaften, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt werden, werden durch das Messen ihrer antagonistischen Wirkung hinsichtlich der kontraktilen Reaktion auf die kaliuminduzierte Depolarisation an isolierten Rattenaortas demonstriert. Es ist ausreichend nachgewiesen, daß die Depolarisation einer glatten Muskelmembran durch Kalium die letztere für extrazelluläres Calcium durchlässig macht und
Muskelkontraktion bewirkt.
Folglich kann die Messung der Inhibition der kontraktilen Reaktion auf die Depolarisation durch Kalium oder die Messung einer Entspannung der tonischen Kontraktion auf Kalium-Depolarisation, eine Bewertung der Stärke einer Verbindung als ein Inhibitor
der Membranpermeabilität gegenüber Caf' -Ionen darstellen.
Die folgende Methode wurde angewandt:
Die Aorta einer ungefähr 300g wiegenden, männlichen Wistar-Raite wurde entfernt und in Streifen von ungefähr 40mm Länge und 3mm Breite geschnitten. Diese Stückchen wurden in eine isolierte 25-ml-Organmulde gelegt, die eine modifizierte Krebs-Hydrogencarbonatlösung (112mM NaCI; 5mM KCI; 25mM NaHCO3; 1 mM KH2PO; 1,2mM MgSO4; 2,5mM CaCI2; 11,5mM Glucose, destiliertes Wasser bis 1000ml) enthielt, durch die ein Strom von 5- bis 7%igem Kohlendioxid in Sauerstoff durchgeleitet wurde und auf 37 0C gehalten wurde. Das Präparat wurde mit einem Kraft-Mikrosensor verbunden, und die
kontraktiL Reaktion wurde nach Verstärkung auf einem Schreiber aufgezeichnet.
Auf das Präparat wurde eine Zugsp annung von 2 g angewandt. Diese Zugspannung wurde 60 Minuten in der modifizierten Krebs-Hydrogencarbonatlösung aufrechterhalten, und anschließend wurden Kontraktionen durch den Austausch der Krebs-Hydrogencarbonatlösung durch eine Kalium-Krebslösung (17mM NaCI, 10OmM KCl 25mM NaHCO3; 1 mM KH2PO4; 1,2mM MgSO4; 2,5mM CaCI2; 11,5mM Glucose; destilliertes Wasser bis 1000ml) induziert. / Is die kontraktile Reaktion des Präparates reproduzierbar wurde, wurde eine bestimmte Menge der erfindungsgemäßen Vorbindung in das Bad eingeführt. Sechzig
Minuten später wurde ein neuer Spasmus durch die Kalium-Depolarisation induziert.
Die beobachteten Ergebnisse an der in dem Experiment verwendeten Aorta wurden dann als ein prozentualer Anteil der
maximalen kontraktilen Wirkung vor Inkubation mit der Versuchssubstanz ausgedrückt
Die folgenden Ergebnisse wurden in Form von Beispielen gewonnen, wobei die Verbindungen der Formel (1) in Form der Basen
Hydrochlorid oder Oxalat vorhanden sind.
Verbindung Cy
Am
% Maximale Kontraktionswirkung in %
105M 10"7M 108M 10"9M
Bsp, 20 Bsp« 21
Bspi 16 Bsp. 17
-iso
,-1SO
-N-(CH2)2-
OCH3 -OCH,
-N-(CH2)
22.4 : 67.3 3.7
54
18.9
J5.1
89.7
83
67.1
84.9
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ιη
(I)
in
α ω
Verbindung Cy
Am
Maximale Kontraktionswirkung in %
10"6M 10"7M ICD8M 10"9M
Bspe 35
3spo 37
-C3H7-ISO
Bsp. 38
-C3U7-ISo
Bsp« 39
-C3H7-XSo
CH • -
OCH 1
OCH
CH3
N- (CH2 ) 2-
OCH
-N-CH2-
CH3
OCH
A.7 11.1
31.5
33.6
53.3
53.9
61.0
53.1
83.9
80.8
Cy-B' -<S ^>-O-(CH2)3-Am
Verb· Cy B1 Am
Maximale Kontraktionswirkung in %
10"5M 10"6M 10"7M
Bsp· 5
Bsp. 4:
Bsp· 8 Bsp· 6 Bsp«, 7
Bsp. 2
Bsp« 3
Bsp.
-SO2-
?H3 -N-(CH,).
-SO2-
-SO2-
-SO2-
-SO2-
-S-
-S-
OCH3 "0CH
-N(n-C4H9)N
-NH-C(CH3).
-N(n-CAHg)2
?B3
-N (Ti-C4H9)
: rN-(CH2)2-
-N-(CH2J2-
ι 33'3 : 81.7 ;
37 : 84.7:
; 70.6 j 87.1 ;
i 20.2 ; 75.5 j
Άί 14 : 70.7 :
Ί 2.6 : 58 :
3· 3>1 ί 59 ί
I3: 3.0 : 64.2 :
87.5
88.9
89.7
86.2
85
85.4
Bspc 28
Bsp, 27
Bsp«, 21
Bsp, 73
Bsp, 43S
Bsp, 42
Bsp, 46
Bsp« 65 Bsp, 71
C3H7-ISO;
t— N
D-
CH,
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O-
N CH(CH3)2
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-S-
-SO2-
-S0„-
-SO2-
-SO0-
-SO2-
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-N-(n-C4H
4H9
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-N-(CH2).
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OCH.
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OCH
?H3
-N-(CH2).
-NWC(CH3J3
ι H 19.2
6.7
23.5
65.8
15.1
38.6
73.1
55.0
26.9
50.7
66.7
92.4
62.5
32.0
79.3
86.6
90.2
79.6
86.2
87.5
87.3
87.6
83.3
90.4
Bsp«, 26
CH3 - :-N-(CHj.
OCH3
-OCHi 19.2
: 73.1 : 86.6 :
Die folgenden Ergebnisse wurden mit den bekannten Verbindungen auf dem Vergleichswege gewonnen:
Verbindung
Maximale Kontraktionswirkung in %
10"6M
1O~7M 10"'8M
C2H5
25 52.2
60.3 84.9
84.3
%,-0- (CH2) 3 -Am
Verbindung R R1 R2 Am 2 2 2 Maximale Kontrak tionswirkung in % 10"7M
10"6M 74.4 64.7 89.1
c I ο ! e ! -C2H5 -C2H5 . • H CH3 H : H CH3 H -N(n-C4H9) -N(n-C4H9) -NOi-C3H7) 25.0 19.3 37.9
II. Antiadrenergische Eigenschaften
Ziel dieses Versuches ist die Bestimmung der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Zunahme der Epinephrin induzierten Erhöhung das Blutdrucks (Anti-a-Effekt) und die Isoprenalin induzierte Beschleunigung der Herzschläge (Anti-ß-
Effekt) bei zuvor mit Pentobarbital anästhesierten und atropinisierten Hunden zu verringern.
Bei jedem Hund wurden zuerst die Epinephrindosis (zwischen 3 und lOpg/kg), die eine reproduzierbare Erhöhung des Blutdruckes von ungefähr 133 χ 102Pa induzierte, sowie die lsoprenalindosis(1 bis 2pg/Kg), die eine reproduzierbare Zunahme der Herzschläge von ungefähr 70 Schläge/min induzierte, bestimmt. Die auf diese Weise bestimmte Epinephrin- und Isoprenalindosis wurde abwechselnd alle zehn Minuten injiziert, und, nachdem man zwei erfolgreiche Referenzreaktionen erzielt
hatte, wurde eine Menge der Versuchsverbindung intravenös verabreicht.
Anti-a-Effekt
Die prozentuale Reduzierung der durch die Versuchsverbindung induzierten Hypertonie im Vergleich zur zuvor erzielten
Referenzhypertonie (ungefähr 100mm Hg) wurde aufgezeichnet.
Anti-ß-Effekt
Die prozentuale Reduzierung der durch die Versuchsverbindung induzierten Beschleunigung des Herzschlages im Vergleich zur
zuvor gemessenen Referenztachykardie (ungefähr 70 Schläge) wurde aufgezeichnet.
In beiden Fällen wurden die Ergebnisse der Reduzierung des Blutdrucks oder der Herzschläge wie folgt ausgedrückt:
+ für eine Reduzierung von < 50% + + für eine Reduzierung von & 50%
+ + 4- für eine subtotale Redu?inriing (fast vollständige Reduzierung). Die folgenden Ergebnisse wur ufgezeichnet:
Verbindung Dosis anti-a Dosis Anti-u- anti-ß-
(mg/kg) Wirkung (mg/kg) Wirkung Wirkung
Bsp. 1 0,13 + + + 10 + + +
Bsp. 5 11,2 + + 10 + ·) + + +
Bsp. 9 10,1 + + + 10 + + +
Bsp. 10 4,9 + 10 + + +
Bsp. 11 5,89 + + 10 + + +
Bsp. 12 0,1 + + + 10 - +
Bsp. 13 1,3 + + + +
Bsp. 14 0,6 + + + + +
Bsp. 15 1,2 + + + + +
Bsp. 16 0,12 + + +
Bsp. 17 0,13 + + + + +
Bsp. 18 0,52 + + +
Bsp. 19 3 : + + + +
Bsp. 20 1,2 + + + +
Bsp. 21 1,3 + + +
Bsp. 22 0,13 + + + +
Bsp 23 3 + + + + +
Bsp. 60 0,12 + + + + + +
Die bekannten Verbindungen zeigten auf dem Vergleichs wege die folge
Verbindung Anti-ß-
Wirkung
Verbindung A 0
Verbindung B +
Verbindung C 0
Verbindung D +
Verbindung E + +
Verbindung F* 0
• = 2-Ethyl-1-|4-|3-(di-n-butylaminopropyloxy|benoyi|indolizin
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine viel größere α- und ß-antiadrenergische Wirksamkeit
aufweisen als jene Verbindungen nach dt m Stand der Technik.
Die erfindungsgemdßen therapeutische ι Zusammensetzungen können in jeder Form, die für die Verabreichung zur human- oder veterinärmedizinischen Therapie geeignet ist, dargestellt werden. Bezüglich der Verabreichungseinheit ist zu sagen, daß diese die Form von zum Beispiel einer umhüllten oder nicht umhüllten Tablette, einer harten oder weichen Gelatinekapsel, abgepacktem Pulver, einer Suspension oder einem Sirup für die orale Verabreichung, einem Zäpfchen für die rektale
Verabreichung oder einer Lösung oder Suspension für die parenterale Verabreichung haben kann.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzungen können je Verabreichungseinheit zum Beispiel von 50 bis 500mg als Masse des wirksamen Bestandteils für die orale Verabreichung, von 50 bis 200mg als wirksamen Bestandteil für die rektale Verabreichung und 50 bis 500 mg des wirksamen Bestandteils für parenterale Verabreichung enthalten.
Je nach dem gewählten Verabreichungsweg werden die erfindungsgemäßen therapeuf'sehen Veterinären Zusammensetzungen durch Kombinieren von mindestens einer der Verbindungen der Formel (1) hergestellt oder einem nichttoxischen Additionssalz dieser Verbindung mit ninem geeigneten Vehikel, wobei das letztere zum Beispiel aus mindestens einer aus den folgenden Stoffen ausgewählten Ingredienz bestehen sollte: Lactose, Stärken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,
Alginsäure, kolloidales Siliciumdioxid, destilliertes Wasser, Benzylalcohol oder Süßstoffen.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 2·ΐ5ορΓοργΙ-3·[4-(3-[Ν^θ1ηγΙ-Ν-(3,4-αίΓηθΙηοχγ· ß-phenetyl)amino]prophyloxy}benzensulfonyl]indolizinoxalat (SR 33700 A)
a) 1-Ethoxycarbonyl-2-isopropyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl)indolizin
In 114ml von 1,2-Dichlorethan wurden 13,4g (0,058 Mol) i-Carboethoxy-2-isopropyiindolizin und 12,7g (0,061 Mol) 4-Methoxybenzensulfonylchlorid gelöst. Die Lösung wurde gerührt und auf O0C abgekühlt, während* 23g (0,174 Mol)
Aluminiumchlorid in kleinen Fraktionen zugesetzt wurde.
Die Zugabe wurdo nach 30 Minuten beendet, und das Medium !laß man innerhalb von 4 Stunden auf Raumtemperatur zurückkehren. Danach wurde das Gemisch auf Eis gegossen und kenzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Medium wurde 30 Minuten gerührt, und die organische Schicht wurde dekantiert und mit 3 Fraktionen Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde auf Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum isoliert, um 24,8g eines schwarzen Öls (theoretisch: 23,28g) zu ergeben.
Dieses Öl wurde auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von zuerst n-Hexan/10%-Ethylacetat und anschließend
n-Hexan/20%-Ethylacetat als Eluationsmittel gereinigt.
Auf diese Weise wurden 3,25g von 1-Ethoxycarbonyl-2-isopropyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl) indolizin in Form eines weißen
Feststoffes gewonnen.
Ausbeute: 13,95%
Schmelzpunkt: 103-104°C (Hexan/Methylenchlorid)
b) 1-Carboxy-2-isopropyl-3-(4-hyd:oxybenzensulfonyl)indolizin
In 100m! Metiiylenchlorid und 25ml Ethanthiol wurden 6,7g (0,050 Mol) Aluminiumchlorid aufgeschlämmt. Die Suspension wurde gerührt und auf O0C gekühlt, während 2,5g 1-Ethoxycarbonyl-2-isopropyl-3-(4-mHthoxybenzensulfonylindolizin in Methylenchlorid zugegeben wurden. Die Zugabe erfolgte über etwa 15min. Das Reaktionsmedium ließ man auf Raumtemperatur zurückkehren und wurde 45 min bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Ausgießen auf Eis wurden unter Rühren 5ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und das Medium wurde mit 2 Fraktionen Ethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden mit 3 Fraktionen von 30ml einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde sauer eingestellt, und es wurde ein Präzipitat beobachtet.
Auf diese Weise wurde 1g rohes 1-Carboxy-2-isopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin in Form eines beigefarbenen Feststoffes gewonnen
Ausbeute: 44,6%.
c) 2-lsopropyl-3-vl-hydroxybenzensulfonyl)indozilin
Ein Gramm (2,78 χ 10~3 Mol) 1-Carboxy-2-isopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin wurde erhitzt und 2min bei 200°C gehalten. Der so erhaltene schwarze Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, und ein leichtes Präzipitat wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft, um 0,8g eines braunen Öls zu erhalten (theoretisch: 0,877g). Dieses Öl wurde auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Methylchlorid/Ethylacetatgemischs von 95/5 als Eluationsmittel gereinigt und 0,6g eines grünen Öls wurde isoliert.
Auf diese Weise wurde 2-lsopropyl-3(4-hydroxybbnzensulfonyl)indolizin gewonnen. Ausbeute: 68,4% Reinheit: 97,5%
d) 2-lsopropyl-3-(4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)bünzensulfonyl/indolizinoxalat 0,510g (1,57 x 10~3 Mol) 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)indolizin, 0,5 Kaliumcarbonat und 5ml Dimethylsulfoxid wurden 30min bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 0,524g (1,45 χ 10~3 Mol) 1-Chloro-3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyDaminolpropanhydrogenoxalat zugesetzt. Das Rühren wurde 16h bei Raumtemperatur und anschließend 2h bei 5O0C aufrechterhalten. Das Dimethylsulfoxid wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Medium wurde dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die Extrakte zweimal mit Wasser gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter Vakuum eingedampft, um 0,845g eines bernsteinfarbenen Öls zu erhalten. Dieses Öl wurde auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluationsmittel mit Methanoianteilen von 5%, '0% und 20% gereinigt, um 0,583g des gewünschten Produktes in Form einer freien Base bereitzustellen (Ausbeute: 73%; Reinheit: 99,4%). Das Oxalat wurde unter Verwendung von 0,530g der so erhaltenen Base und einer etherischen Oxalsäurelösung gebildet. Das Oxalat wurde aus Ethylacetat/Methanol/Ethylether rekr'oialüsiert. Auf diese Weise wurden 0,473g 2-lsopropyl-3-[4{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}-benzensulfonyl]indolizinoxalat in Form eines weißen Feststoffes gewonnen.
Schmelzpunkt: 135-1370C
Beispiel 2
Herstellung von 4-{4-[Di-n-butylamino)propyloxy]phenylthio}pyridindioxalat (SR 33683 A)
a) 4-(4-Hydroxyphenylthio)pyridin
Ein Gemisch von 0,036·° Mol 4-(4-Methoxyphenylthio)pyridinhydrochlorid in 100ml von 47%iger Bromwasserstoffsäure wurde bis zum Kochen erwärmt und 6 Stunden dabei gehalten. Die überschüssige Bromwasserstoffsäure wurde anschließend unter Verwendung eines Drehverdampfers wegdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde zweimal mit Ethylether gewaschen und mit wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Das gebildete Präzipitat wurde herausfiltriert, mit
Wasser gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 60°C getrocknet.
Auf diese Weise wurde 4-(4-Hydroxyphenylthio)pyridin in einer Ausbeute von 96% gewonnen.
Schmelzpunkt: 24O0C (Heptan/Isopropanol 6/4) b 4-{4-[3-Di-n-butylamiiio)propyloxy]phenylthio)pyridindioxalat
Eine Lösung von 0,014 Mol 4-(4-Hydroxyphenylthio)pyridin und 3g fein zerkleinertes wasserfreies Kaliumcarbonat in 50ml Dimethylsulfoxid wurden unter 30minütigen Rühren zusammengebracht. Zu diesen Medium wurden 0,016 Mol 1-Chloro-3-(di-
n-butylamino)-propan zugesetzt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden forgesetzt. Das Reaktionsmedium wurde in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nachdem das Lösungsmittel eingedampft war, entstand ein Öl, das durch Chromatografie auf einer Silica-Säule (Eluant: Methanol) gereinigt wurde. Die so gewonnene geforderte Verbindung in Form einer freien Base wurde dann
durch Zugabe einer etherischen Oxalsäurelösung in ein Oxalat umgewandelt.
Auf diese Weise wurde 4-{4-(3-(Di-n-butylamino)propyloxy|phenylthio}pyridindioxalat in einer Ausbeute von 80% gewonnen.
Schmelzpunkt: 1530C (Ethanol)
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 4-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino/
propyloxy}phenylthiolpyridinoxalat (SR 33682 A) (Beispiel 3) gewonnen.
Schmelzpunkt: 1500C (Ethanol)
Beispiel 4 Herstellung von 2-{4-[3-(Di-n-butylamino)propyloxybenzensulfonyl) pyridinoxalat (SR 33692 A)
a) 2-(4-Methoxybenzensulfonyl)pyridin
In 200ml Dichlormethan wurden 0,052 Mol 2-((4-Methoxyphenyl)thio|pyridinhydrochlorid gelöst. Zu dieser Lösung, die zuvor auf O0C abgekühlt wurde, wurde eine Lösung von 0,156 Mol 3-Chloroperbenzoesäure in 200ml Dichlormethan unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsmedium wurde weiterhin 15 min unter Rühren bei 0°C gehalten und anschließend wurde die Temperatur auf 25°C erhöht. Das Gemisch wurde dann mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Verwendung eines Drehverdampfers destilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter
Verwendung eines I^-Dichlorethan/Ethylacetatgemischs (95/5) als Eluationsmittel gereinigt.
Auf diese Weise wurde (2-(4-Methoxybenzensulfonyl)pyridin in einer Ausbeute von 78% gewonnen.
Schmelzpunkt: 112cC(lsopropanol)
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 4-(4-Methoxybenzensu!fonyl)pyridin hergestellt.
Scrfmelzpunkt: 1040C (Heptan)
b) 2-(4-Hydroxybonzensulfonyl)pyridin
Ein Gemisch von 0,028 Mol 2-(4-Methoxybenzensulfonyl)pyridin in 70ml 47%iger Bromwasserstoffsäure wurde unter Rückfluß 6 Stunden gekocht. Nach dieser Zeit wurde die überschüssig^ Bromwasserstoffsäure abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Ethylether gewaschen, mit aktivierter Holzkohle behandelt und filtriert. Die wäßrige Lösung wurde dann mit einer Natriumhydroxidlösung neutralisiert, und das sich bildenden Präzipitat wurde herausfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das gewünschte Produkt wurde unter Vakuum bei 60 'C getrocknet und aus einem Heptan/
Isopropanolgemisch von 8/2 rekristallisiert.
Auf diese Weise wurde 2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)pyridin in eher Ausbeute von 88% gewonnen.
Schmelzpunkt: 1480C
Unter Einsatz «Jes gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 4-(4-Hydroxybenzensulfonyl)pyridin hergestellt.
Schmelzpunkt: 215°C(Heptan/lsopropanol 7/3)
c) 2-{4-[3-(Di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}pyridinoxalat
Zu einer Lösung von 0,0085 Mol 2-(4-HydroxyLenzensulfonyl)pyridin in 50ml Dimethylsulfoxid wurden 3g von fein zerkleinertem wasserfreiem Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 30min gerührt und 0,015 Mol 1-Chloro-3-(di-nbutylamino)propan wurden zugesetzt. Das Rühren wurde 24 Stunden fortgesetzt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nachdem das Filtrat eingedampft war, wurde das so erhaltene gewünschte Produkt durch Chromografie auf einer Silica-Säule unter Verwendung von Methanol als Eluationsmittel gereinigt. Die so erhaltene reine Base wurde dann durch Zugabe von Oxalsäure in Ethylether in ein Oxalat umgewandelt.
Auf diese Weise wurde 2-{4-[3-(Di-n-butylamino)propyloxybenzensulfonyl}pyridinoxalat in einer Ausbeute von 50% gewonnen. Schmelzpunkt: 70% (Ethylacetat)
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]pyridinoxalat (SR 33691 A) (Beispiel 5) Schmelzpunkt: 161,9°C (Ethanol)
4-{4-[3-(Di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}pyridindioxalat (SR 33685 A) (Beispiel 6) Schmelzpunkt: 122°C(Ethylacetat/Ethanol 1/1)
4-[4-{3-[N-Methyi-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)aminoIpropyloxy}benzensulfonyljpyridinoxalat (SR 33680 A) (Beispiel 7) Schmelzpunkt: 16O0C (Ethanol)
Beispiel 8 Herstellung von 2-{4-[3-(Tertiobutylamino)propyloxy]benzensulfonyl}pyridinoxalat (SR 33693 A)
Zu einer Lösung von 0,0042 Mol 2-(4-Hydroxabenzensulfonyl)pyridin in 25ml Dimethylsulfoxid wurden 1,5g fein zerkleinertes wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 30min gerührt, und 0,0075 Mol 1-Chloro-3-(N-BOC-Tertiobutylaminolpropan wurden zugegeben. Das Rühren wurde 24 Stunden beibehalten, und das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen. Nach der Extraktion mit Ethylether wurde die organisghe Phase mit Wasser gewaschen, auf
Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde bei einer Temperatur von 185°C 20 min gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisiert und mit Ethylether extrahiert. Die etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man ein Rohprodukt, das durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Methanol als Eluationsmittel gereinigt wurde. Die so gereinigte Base wurde
durch Zugabe einer etherischen Oxalsäurelösung in ein Oxalat umgewandelt.
Auf diese Weise wurde 2-{4-!3-(Tertiobutylamino)propyloxy)benzensulfonyl}pyridir oxalat in einer Ausbeute von 23%
gewonnen.
Schmelzpunkt: 1470C
Beispiel9 Herstellung von 4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino/propyloxy}benzensulfonylbenzenhydrochlorid
(SR 33652 A)
a) (4-Hydroxybenzensulfonyl)benzen
Zu einer Lösung von 0,05 Mol (4-Methoxybenzensulfonyl)benzen in 150ml wasserfreiem Benzen wurden 0,02 Mol Aluminiumchlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde etwa 15 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Nach diesem Zeitraum wurde das Gemisch auf zerkleinertes Eis gegossen. Die organische Phase wurde
gesammelt, auf Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft.
Auf diese Weise wurde (4-Hydroxybenzensulfonyl)benzen in einer Ausbeute von 68% gewonnen..
Schmelzpunkt: 135°C
b) 4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonylbenzenhydrochlorid
Zu einer Lösung von 0,0147 Mol (4-Hydroxbenzensulfonyl)benzen in 25ml Dimethylsulfoxid wurden 0,0294 Mol Kaliumcarbonat und 0,0147 Mol 1-Chloro-3-|N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenyli-aminolpropan zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren für 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, und 60ml Wasser wurden zugegeben. Nach der Extraktion mit Ethylether wurde die organische Phase getrocknet und zur Trockne eingedampft, um ein öliges Produkt zu gewinnen. Das Hydrochlorid wurde durch die Zugabe von Chlorwasserstoff in Ethylether zu einer etherischen Lösung der zur Verfügung gestellten Base gebildet.
Auf diese Weise wurde 4-{3-|N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino|propyloxy}benzensulfonylbenzenhydrochlorid in
einer Ausbeute von 30% gewonnen.
Schmelzpunkt: 114°C (Ethanol) Unter Einsatz des gleichen wie o'jen beschriebenen Verfahrens wurde 4-[3-(Di-nbutylamino)propyloxy]benzensulfonylbenzenoxalat (SR 31810 A) (Beispiel 10) erhalten.
Ausbeute: 48% Schmelzpunkt: 78-810C (Isopropanoi)
Beispiel 11 Herstellung von 2-n-Butyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}benzimidazolhydrogenoxalat (SR 33631 A)
a) 2-n-Butyl-1-(4-bromopropoxybenzensulfonyl)benz!midazol
Eine Lösung von 0,0035 Mol 4-Brompropoxybenzimidazol, 0,0035 Mol 2-n-Butylbenzimidazol und 0,0035 Mol Triethylamin in 15ml Dioxan wurden 7 bis 8 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren aufrechterhalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule (Eluationsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 9/1) gereinigt wurde.
Auf diese Weise wurde 2-n-Butyl-1-(4-bromopropoxybenzensulfonyl)benzimildazol gewonnen und als solches verwendet. Ausbeute: 50%
b) 2-n-Butyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl)benzimidazolhydrogenoxalat
Zu einer Lösung von 0,0017 Mol 2-n-Butyl-1-(4-bromopropoxybenzensulfonyl)benzimidazol in 15ml Dimethylsulfoxid wurden 0,0034 Mol n-Butylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend in 50ml Wasser gegossen. Nach der Extraktion wurde die etherische Phase getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule (Eluationsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat) gereinigt, um ein Öl zu gewinnen, das das gewünschte Produkt in Form einer freien Base darstellte (Ausbeute: 50%). Das Oxalat der so bereitgestellten Base wurde durch Auflösen der betreffenden Base in Ethylether und Zugabe einer etherischen Oxalsäurelösung gebildet.
Auf diese Weise wurde 2-n-Butyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)prc|jvloxy]benzensulfonyl}benzimidazolhydrogenoxalat nach Rekristallisation aus Ethanol gewonnen.
Beispiel 12
Herstellung von 2-lsopropyl-3-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyi)amino]propyloxy{benzensulfonylbenzofuranoxalat (SR 33670 A)
Ein Gemisch von 0,0021 Mol 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)benzofuran, 0,002 Mol 1-Chloro-3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propan und 0,0002 Mol Kaliumcarbonat in 2ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde bei 100°Ceine Stunde gerührt. Das Medium wurde dann in Wasser gegossen und in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert. Danach wurde das Gemisch auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Methanol als Eluationsmittel gereinigt. Das so erhaltene ölige Produkt in Form einer freien Base wurde in Ethylacetat aufgenommen, und ein Äquivalent Oxalsäure in Ethylether wurde zugesetzt. Das so gebildete Präzipitat wurde herausfiltriert und rekristallisiert.
Auf diese Weise wurde 2-lsopropyl-3-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-.
phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]benzofuranoxaiatin einer Ausbeute von 90% gewonnen.
Schmelzpunkt: 151-1580C (Methanol/Ethylacetat)
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindungen:
2-n-Propyl-3-[4-{3-IN-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino)propyloxy}benzensulfonyllbenzofuranoxalnt (SR 33689 A)
(Beispiel13) Schmelzpunkt: 143-144°C (Methanol/Ethylacetat)
2-n-Propyl-3-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]benzothiophenhemioxalat
(SR 33688) (Beispiel 14) Schmelzpunkt: 148-1490C (Methanol/Ethylacetat)
Beispiel 15 Herstellung von 2-n-Butyl-3-[4-{3-f.N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß·
phenethyljt linojpropyloxyjbenzensulfonyllbenzofuranhydrochlorid (SR 33646 A)
a) 2-n-Buty 3-[4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyl]benzofuran
Zu einer Lösung von 0,02 Mol 2-n-Butyl-3-(4-hydroxybenzensulfony')benzofuran in 150ml Oimethylsulfoxid wurden 0,06 Mol fein zerkleinertes wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Danach wurden 0,1 Mol 1,3-Dibrompropan zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 5O0C erhitzt und 6 Stunden dabei gehalten. Nachdem die Reaktion beendet war, wurdo das Gemisch filtriert und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde dann in Dichlorethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und zum Schluß wieder mit Wasser. Die organische Phase wurde bis zur Trockne unter Vakuum eingedampft, um ein Restöl zu gewinnen, das durch Chromografie auf einer Siliciumdioxidsäule (Eluationsmittel: Hexan/Ethylacetat 9/1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde 2-n-Butyl-3-[4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyllbenzofuran in einer Ausbeute von 43% gewonnen.
b) 2-n-Butyl-3-[4-(3-[l\l-methyl-N-(,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]benzofuranhydrochlond Ein Gemisch von 0,0086 Mol 2-n-Butyl-3-[4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyl|benzofuran, 4g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,015 Mol N-Methyl-3,4-dimethoxy-ß-phenethylamin in 50ml Dimethylsulfoxid wurde 24 Stunden unter Rühren aufrechterhalten. Das Reaktionsmedlum wurde in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäulo unter Verwendung eines Dichlorethan/ Methanolgjmischs von 9/1 gereinigt. Das Hydrochlorid der so bereitgestellten Base wurde durch Zugabe einer etherischen Chlorwasserstofflösung gebildet.
Auf diese Weise wurde 2-n-Butyl-3-[4-{3-(N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-
phenethyDaminolpropyloxyJbenzensulfonyllbenzofuranhydrochlorid in einer Ausbeute von 38% gewonnen. Schmelzpunkt: 6O0C (Diisopropylether)
Beispiel 16 Herstellung von 2-lsopropyl-3-{4[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}pyrazolo[1,5-a]pyridinoxalat (SR 33684 A)
a) 2-lsopropyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl)pyrazolo[1,5-aJpyridin
Eine Lösung von 0,03 Mol 2-lsopropylpyrazo'~>'1,5-alpyridin und 0,03 Mol 4-Methoxybenzensulfonylchlorid in 60ml Dichlorethan wurde auf -240C abgekühlt. Nachdem 0,068 Mol Aluminiumchlorid in einer Fraktion zugegeben wurde, ließ man das Reaktionsmedium 3 Stunden stehen, um auf Raumtemperatur zurückzukehren. Das Gemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert. Nach dem Trocknen auf Natriumsulfat wurde das Medium filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wurde dann aus einem Ethylacetat/Hexangemisch rekristallisiert, um ein Produkt in Form eines weißen kristallinen Feststoffes zur Verfugung zu stellen.
Auf diese Weise wurden 0,018 Mol 2-lsopropyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin gewonnen. Ausbeute: 60% Schmelzpunkt: 138-139°C
b) 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfnnyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Ein Gemisch von 0,012 Mol 2-lsopropyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl)pyrazolo(1,5-a]pyridin und 0,054 Mol Pyridinhydrochlorid wurde erhitzt und 1 Stunde bei 220°C gehalten. Dann wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert. Das Medium wurde auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wurde anschließend aus Isopropylether rekristallisiert, um ein weißes kristallines Produkt zur Verfügung zn stellen.
Auf diese Weise wurden 0,012 Mol 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)pyrazolo[1,5-a)pyridin gewonnen.
Ausbeute: 99% Schmelzepunkt: 146,2°C 2-lsopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]ben^ensulfonyl}pyra.?olo[1,5-a]pyridinoxalat
Ein Gemisch von 0,003 Mol 2-lsopropyl-3-(4-hydroxyöenzensulfonyl)pvrazolo[1,5-alpyridin, 0,003 Mol 1-Chloro-3-(di-n-butylaminolpropan und 0,004 Mol Kaliumcarbonat in 6ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 40min bei 100°C gerührt. Das Reaktionsmedium wurde dann in Waosor gegossen und in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert. Nach dem Trocknen auf Natriumsulfat wurde das Gemisch filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend auf einer Siliciumdioxiddäule unter Verwendung eines Ethylacetat/Hexangemischs von 3/7 als Eluationsmittel gereinigt. Die so in öliger Form erhaltene Base wurde dann mit einer etherischen Lösung von einem Äquivalent Oxalsäure behandelt, und das sich bildende Präzipitat wurde
herausfiltriert und aus einem Ethylether/Isopropanogemisch rekristallisiert.
Auf diese Weise wurden 0,0028 Mol2-lsopropyl-3-;4-[3-(di-n-outylamino)propylocy)benzensulfonyl}pyrazolo[1,5-a]-
pyridinoxalat gewonnen.
Ausbeute: 92% Schmelzpunkt: 720C
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Vefahrens wurde 2-lsopropyl-3-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyl)aminolpropyloxy}benzensulfony!)pyrazolo[1,5-a]pyridinoxalat (SR 33679A) (Beispiel 17) gewonnen.
Schmelzpunkt: 144-147°C (Isopropanol)
Beispiel 18 Herstellung von 2-lsopropyl-3-{4-[3-(tertiobutylamino)propyloxy]benzensulfonyl}pyrazolo[1,5-a]pyridinoxalat (SR 33686A)
a) 2-lsopropyl-3-[4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
Ein Gemisch von 0,003 Mol 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)pyrazolo|1,5-a]pyridin, 0,064 Mol 1,3-Dibrompropan und 0,004 Mol Kaliumcarbonat in 6ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde eine Stunde bei 1000C gerührt. Das Medium wurde anschließend in Wasser gegossen und in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert. Nach Wem Trocknen auf Natriumsulfat wurde das Gemisch filtriert und eingeengt, um einen Rückstand zu gewinnen, der auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung
eines Ethylacetat/Hexangemischs von 1/1 gereingt wurde.
Auf diese Weise wurden 0,0021 Mol 2-lsopropyl-3-[4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyllpyrazolo(1,5-a]pyridin in Form eines
zähflüssigen Öls gewonnen.
Ausbeute: 69%
b) 2-lsopropyl-3-{4-[3-(tertiobutylamino)propyloxy]benzensulfonyl}pyrazolo[1,5-a]pyridinoxalat
In einem Kolben wurde eine Lösung von 0,002 Mol 2-lsopropyl-3-(4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyllpyrazolo[1,5-alpyridin und 0,008 Mol Tertiobutylamin in 4ml N,N-Dimethylsulfoxid 24 Stunden bei Raumtomperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend in Wasser gegossen und dann in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert. Nach dem Trocknen auf Natriumsulfat wurde das Medium filtriert und eingeengt, um eine Base in öliger Form zu gewinnen. Eine Lösung dieser Base in einem Ethylether/Ethylacetatgemisch wurde dann mit einem Äquivalent Oxalsäure behandelt, und das so erhaltene weiße Präzipitat
wurde aus einem Ethylether/Isopropanolgemisch rekristallisiert.
Auf diese Weise wurden 0,002 Mol 2-lsopropyl-3-{4-[3-(tertio-butylamino)propyloxylbenzensulfonyl}pyrazolo[1,5-a]-
pyndinoxalat gewonnen.
Ausbeute: 99% Schmelzpunkt: 208°C
Beispiel 19 Herstellung von 2-lsopropyl-3-[4-(3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-phenothyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]-4,5·
dihydrofuranoxalat (SR 33681 A)
a) 1 -(4-Tosyloxybenzensulf ony l)-3-methy lbutan-2-on
Ein Gemisch von 0,1 Mol Natrium-4-tosyloxysulfinat und 0,1 Mol Bromomethylisopropylketon in 400ml N,N-Dimethylformamid wurde 90min bei 85°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf Eis gegossen und auf Frittenglas filtriert. Der so erhaltene teigige Rückstand wurde nacheinander zweimal mit Wasser gewaschen, einmal mit 200ml Ethanol und abschließend mit Ethylether. Nach 2 Stunden Trocknen unter Vakuum wurde das gewünschte Produkt nach Rekristallisation aus Ethylacetat zur
Verfügung gestellt.
Auf diese Weise wurden 0,074 Mol 1 -(4-Tosyloxybenzensulfonyl)-3-methylbutan-2-on in Form eines weißen Feststoffes
gewonnen.
Ausbeute: 74% Schmelzpunkt: 1601C
b) 1-lsobutylryl-1-(4-tosyloxybenzensu!fonyl)cyclopropan
Ein Gemisch von 0,05 Mol 1-(4-Tosyloxybenzensulfonyl)-3-methylbutan-2-on (0,05 Mol) von 1,2-Dibromethan und 0,12 Mol Natriumcarbonat in 100ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sauer eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen auf Natriumsulfat wurde das Medium filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde anschließend durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Ethylacetat/Hexangemischs von 3/7 als Eluationsmittei
gereinigt.
Auf diese Weise wurden 0,026 Mol 1-lsobutyryl-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)cyclopropan in einer Ausbeute von 53%
gewonnen.
Schmelzpunkt: 106-1070C
c) 1-lsobutyryl-1-(4-hydroxybenzensulfonyl)cyclopropan
In 85ml auf 8O0C erhitztes Ethanol wurden 0,026 Mol 1-lsobutyryl-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)cyclopropan aufgelöst. Eine Lösung von 0,05 Mol Natriumhydroxid in 30ml Wasser wurde dann zugegeben, und das Medium wurde 10min bei 800C gehalten. Das Ethanol wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert. Nach dem Trocknen auf Natriumsulfat wurde das Medium filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde dann durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung
eines Ethylacetat/Hexangemischs von 1/1 gereinigt.
Auf diese Weise wurden 0,016 Mol 1-lsobutyryl-1-(4-hydroxybenzensulfonyl)cyclopropan in Form eines weißen Feststoffes
gewonnen.
Ausbeute: 60% Schmelzpunkt: 111-112°C (Ethylacetat)
d) i-lsobutylryl-i-H-jS-lN-methyl-N-IS^-dimethoxy-ß-phenethyllaminolpropyloxylbenzensulfonyllcyclopropan
Ein Gemisch von 0,005 Mol 1-lsobutyryl-1-(4-hydroxybenzensulfonyl)cyclopropan, 0,0048 Mol von 1-Chloro-3-IN-methyl-N-(3,4-demethyloxy-ß-phenethyl)amino)propan und 0,005 Mol Natriumcarbonat in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde erhitzt und 15min bei 14O0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert. Nach dem Trocknen auf Natriumsulfat, wurde das Medium filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Ethylacetat/Hexangemischs von 1 /1 gereinigt. Auf diese Weise wurden 0,0033 Mo! von 1-lsobutyryl-1-|4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyllaminolpropyloxyjbenzensulfonyljcyclopropan in öliger Form gewonnen. Ausbeute: 66%
e) 2-lsopropyl-3-[4-(3-[IM-methy!-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]-4,5-dihydrofuranoxalat Ein Gemisch von 0,002 Mol 1-lsobutyryl-1-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyllaminolpropyloxyjbenzensulfonyllcyclopropan und 0,003 Mol Tricaprylmethylammoniumchlorid wurde erhitzt und 30min bei 1150C gehalten. Das Reaktionsmedium wurde dann durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Ethylacetat/Hexangemischs von 1/1 gereinigt, um eine Base in öliger Form zu gewinnen. Eine etherische Lösung der so zur Verfügung gestellten Base wurde dann mit einem Äquivalent Oxalsäure in Ethylether behandelt.
Auf diese Weise wurden 0,0013 Mol 2-lsopropyl-3-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-
phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyll-4,5-dihydrofuranoxalatin Form eines weißen Feststoffes gewonnen. Ausbeute: 65% Schmelzpunkt: 147,2°C (Methanol)
Beispiel 20 Herstellung von 2-lsopropyl-(4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl)chlnolinoxalat (SR 33695 A)
a) 2-lsopropyl-3-(4-tosyloxybenzensulfonyl)chinolin
In einem verschlossenen Rohr wurde ein Gemisch von 0,02 Mol 2-Aminobenzaldehyd und 0,02 Mol 1-(4-Tosyloxybenzensulfony)-3-methyl-butan-2-on erwärmt und 2 Stunden bei 185°C gehalten. Das Gemisch wurde anschließend in trockenem Ethylether aufgenommen und filtriert
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: etwa 900C
b) 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)chinolin
Zu einer Lösung von 0,017 Mol 2-lsopropyl-3-(4-tosyloxybenzensulfonyl)chinolin in 250ml Ethanol wurde eine Lösung von 0,068 Mol Natriumhydroxid in 5 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure neutralisiert.
Das sich bildende Präzipitat wurde dann herausfiltriert, getrocknet und aus einen Dichlorethan/Heptangemisch von 1/1
rekristallisiert.
Auf diese Weise wurde 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)chiRolin in einer Ausbeute von 58% gewonnen.
Schmelzpunkt: 185°C
c) 2-lsopropyl-4-{4-[3-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}chinolinoxalat
Zu einer Lösung von 0,005 Mol 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)chinolin in 25ml Dimethylsulfoxid wurde 0,015 Mol wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und 0,0075 Mol 1 -Chloro-3-(di-n-butylamino)propan wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 24 Stunden aufrechterhalten. Nach diesem Zeitraum wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Die auf diese Weise zur Verfügung gestellte ölige Base wurde durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule (Eluationsmittel: Isopropanol) gereinigt und durch Zugabe von Oxalsäure in
Ethylether in ein Oxalat umgewandelt.
Auf diese Weise wurde 2-lsopropyl-3-{4-[3-di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}chinolinoxalat in einer Ausbeu'-* von
55% gewonnen.
Schmelzpunkt: 130°C (Ethanol)
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 2-lsopropyl-3-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-
phenethyl)amirOlpropyloxy}-benzensulfonyl]chinolinoxalat (SR 33694 A) (Beispiel 21) hergestellt.
Schmelzpunkt: 1620C (Ethanol)
Beispiel 22 Herstellung von 5-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]-6-isopropylpyrrolo[1,2-
blpyridazinoxalat (SR 33687 A)
a) 3-(4-Tosyloxybenzensulfonyl)methylpyridazin
Zu einer Lösung von 0,13 Mol 3-Chlormethylpyridazinhydrochlorid in 400ml Dimethylsulfoxid wurden 0,13 Mol Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und 0,195 Mol Natrium-4-tosyloxybenzensulfonat wurden eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur aufrechterhalten und anschließend 2 Stunden bei 500C. Das Gemisch wurde in 3I Wasser gegossen, und das sich dadurch bildende Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum gewaschen.
Auf diese Weise wurde 3-(4-Tosyloxybenzensulfonyl)methylpyridazin in einer Ausbeute von 82% gewonnen. Schmelzpunkt: 161 °C (Ethanol)
b) 5-(4-Tosyloxybenzensulfonyl)-6-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin
Ein Gemisch von 0,011 Mol 3-(4-Tosyloxybenzensulfonyl)methylpyradizin und 0,011 Mol 1,8-Diazabicyclo [5,4,0]undec-7-en in 40 ml Hexamethylphosphoramid wurde erhitzt und 30min bei 740C gehalten. Danach wurden 4g Bromomethylisopropylketon zugesetzt, während die gleiche Temperatur 6 Stunden beibehalten wurde. Das Gemisch wurde in 200 ml Wasser gegossen und mit Dichlorethan extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen öligen Rückstand zur Verfügung zu stellen, der durch Chromatografie auf
einer S.iiciumdioxidsäu'e gereinigt wurde (Eluationsmittol: Dichlorethan).
Auf diese Weise wurde 5-(4-Tosyloxybenzensuifonyl)-6-isopropyl-pyrrrolo[1,2-b|pyridazin in kristalliner Form gewonnen.
Ausbeute: 7%
Schmelzpunkt: 149°C (Isopropanol)
c) 5-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-6-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin
Eine Lösung von 0,0034 Mol 5-(4-Tosyloxybenzensufonyl)-6-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin in 75ml Ethanol wurde bis zum Kochen erhitzt, und eine Lösung von 0,0034 Mol Natriumhydroxid in 3 ml Wasser wurde zugesetzt. Das Kochen wurde 6 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure neutralisiert. Das so gebildete Präzipitat wurde in Dichlorethan aufgenommen, und die Lösung wurde mit Wasseer gewaschen,
auf Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde zum Schluß verdampft.
Auf diese Weise wurde 5-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-6-isopropylpyrrolo[1,2-b|pyridazin wurde in einer Ausbeute von 75%
isoliert.
c) 5-[4-(3-(N-Methyl-N(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]-6-isopropylpyrrolo[1,2-b]-
pyridazinoxalat
Ein Gemisch von 0,0022 Mol 5-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-6-isopropylpyrroloI1,2-b]pyridazin und 1,5g wasserfreies Kaliumcarbonat in 25ml Dimethylsulfoxid wurde 30min gerührt. Danach wurden 0,0027 Mol 1-Chloro-3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propanoxalat zugesetzt, und das Rühren wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Das Reaktionsmedium wurde anschließend erhitzt und 5 Stunden bei 500C gehalten, in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die etherische Phase wurde mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen öligen Rückstand, der durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Methanol als Eluationsmittel gereinigt wurde. Das Oxalat wurde durch Zugabe von Oxalsäure in Ethylether zu einer
etherischen Lösung der so zur Verfügung gestellten Base gebildet.
Auf diese Weise wurde 5-[4-{3-lN-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)aminolpropyloxy}benzensulfonyll-6-isopropyrroloM ,2-blpyridazinoxalat wurde in einer Ausbeute von 57% gewonnen. Schmelzpunkt: 88°C (Ethylacetat/Isopropanol)
Beispiel 23 Herstellung von 2-lsopropyl-3-[4-{3-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-p'ienethvl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]furanoxalat
(SR 33697 A)
a) 2-lsopropyl-3-(4-iosyloxybenzensulfonyl)-4,5-dihydrofuran Ein Gemisch von 0,008MoI 1-lsobutyryl-1-K4-tosyloxybenzensulfonyl)cyclopropan und 0,022MoI
Tricaprylylmethylammoniumchlorid wurde erhitzt und 30min bei 13O0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Ethylacetat/Hexangemischs von 25/75 als Eluationsmittel chromatografiert.
Auf diese Wuisewurden0,0145Mol2-lsopropyl-3-(4-tosyloxybenzensulfonyl)-4,5-dihydrofuran in Form eines weißen Feststoffes
gewonnen.
Ausbeute: 66%
Schmelzpunkt: 1030C (Ethylacetat/Hexan) b)2-foopropyl-3-(4-tosyloxybenzensulfonyl)furan
Ein Gemisch von 0,035MoI 2-lsopropyl-3-(4-tosyloxybenzensulfonyl)-4,5-cihydrofuran, 1 Mol Mangandioxid, Pulver 3Ä Molekularsieb (zuvor 5h bei 14O0C unter 0,01 mm Hg) in 400 ml trocknem Etiiy ether wurde 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert und der Feststoff wrude mit Dichlormethan gespült. Nach dem Einengen wurde das Medium auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Ethylacetat/Hexangemischs von 2/8
chromatografiert.
Auf diese Weise wurden 0,009MoI 2-lsopropyl-3-(4-tosyloxybenzensulfonyl)furan in einer Ausbeute von 25% gewonnen.
Schmelzpunkt: 940C (Ethylacetat/Hexan) c)2;lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)furan
Zu einer Lösung von 0,08 Mol 2-lsopropyl-3-(4-tosyloxybenzensulfonyl)furan in 1,8 ml Ethanol wurden 18 ml 1N-Natriumhydroxid zugegeben. Die milchartige Lösung wurde unter Kühren am Rückfluß gekocht, um die Auflösung (2 Minuten) zu vervollständigen, und das Reaktionsmedium wurde gekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Danach wurde das Gemisch in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert. Die organische Phase wurde auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde dann auf einer Siliciumdioxidsäule gereinigt und unter Verwendung eines
Ethylacetat/Hexangemischs von 4/6 eluiert.
Auf diese Weise wurden 0,0073MoI 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)-furan in einer Ausbeute von 91 % gewonnen.
Schmelzpunkt: 1310C (Ethylacetat/Hexan)
d)2-lsopropyl-3-(4{3-[n-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)aminopropyloxy}benzensulfonyl]furanoxalat Ein Gemisch von 0,003 Mol 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)furan, 0,003 Mol 1 -Chloro-3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyl)amino)propan und 3,23 x 10"3MoI zerkleinertem Kaliumcarbonat in 3ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde auf 1000C erhitzt und 30 Minuten dabei gehalten. Anschließend wurde das Gemisch in Wasser gegossen und in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert. Nach dem Trocknen auf Natriumsulfat wurde das Medium filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde dann durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Methanol als Eluationsmittel gereinigt. Anschließend wurde die so zur Verfugung gestellte Base durch Zugabe von Oxalsäure in Ethylether in Oxalat
umgewandelt.
Auf diese Weise wurden 0,00288MoI 2-lsopropyl-3-[4-{3-tN-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl)furanoxalat gewonnen.
Ausbeute:96%
Schmelzpunkt: 102°C (Chloroform/Ethylacetat) Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 2-lsopropyl-3-{4-[3-di-n-
butylamino)propyloxylbenzensulfonyl}furanoxalat (SR 33701 A) (Beispiel 24) in einer Aus!" eute von 92% erhalten.
Schmelzpunkt: 980C (Ethanol/Ethylether)
Beispiel 25 Herstellung von 2-lsopropyl-3-(4-[3-(tert-butylaminü)propyloxy]benzensulfonyl)furanoxalat (SR 33702A)
a)2-lsopropyl-3(4-(3-bromopropyloxy)bonzensulfonyllfuran
Ein Gemisch von 0,003MoI 2-lsopropyl-3-(4-hydroxylbenzensulfonyl)furan, 0,06MoI 1,3-Dibrompropan und 0,005MoI zerkleinertem Kaliumcarbonat in 8 ml Ν,Ν-Dimethylformanid wurde auf 1000C erhitzt und 1 Stunde dabei gehalten. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert. Nach dem Trocknen auf Natriumsulfat wurde das Medium filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde anschließend durch Chromatografie auf einer
Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Etylacetat/Hexangemischs von 2/8 gereinigt.
Auf diese Weise wurden 0,00282 Mol 2-lsopropyl-3-[4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyllfuran in öliger Form gewonnen.
Ausbeute:94%
b)2-lsopropyl-3-{4-[3-(tert-butylamino)propyloxy]benzensulfony!}furanoxalat
Ein Gemisch von 0,00282Mol 2-lsopropyl-3-[4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyl]furanundO,013Mol tert-Butylamin in 7ml Dimethylsulfoxid wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Danach wurde das Gemisch in Wasser gegossen, in Anwesenheit von Ethylacetat destilliert, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Methanol/Ethylacetatgemischs von 2/8 als Eluationsmittel gereinigt. Die so zur Verfugung gestellte ölige Base wurde anschließend mit einer etherischen Oxalsäurelösung behandelt, und das Präzipitat
wurde aus Ethanol rekristallisiert.
Auf diese Weise wurden 0,0023MoI 2-lsopropyl-3-{4-[3-(tert-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}furanoxalat in einer
Ausbeute von 82% gewonnen.
Schmelzpunkt:143,6°C
Beispiel 26 Herstellung von A-IA-ia-N-MethylN-O^dimethoxy-ß-phenethyDaminoJpropyloxylphenylthiolcinnollnoxalat (SR 33899A)
a)4-(4-Methoxyphenylthio)cinnolin
Zu einer Lösung aus Natriummethylat, die aus 0,7g (0,03at.g.) Natrium in 25ml Methanol hergestellt wurde, wurden 4,2g (0,03MoI) 4-Methoxyphenylthiol zugegeben. Das überschüssige Methanol wurde unter Verwendung eines Drehverdampfers entfernt, und das so erhaltene Natriumsalz wurde unter hohem Vakuum getrocknet und anschließend in 100ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Danach wurden 4,38g (0,03MoI) 4-Chlorocinnolin zugesetzt. Das Medium wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Nach der Filtration wurde das Produkt auf dem Filter mit Wasser
gewaschen und dann unter Vakuum bei einer Temperatur von 60°C getrocknet.
Auf diese Weise wurden 6,4g 4-(4-Methoxyphenylthio)cirnolin in einer Ausbeute von 80% gewonnen.
Schmelzpunkt:163°C(7/3lsopropanol/Heptan)
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens, jedoch aus 3-Bromocinnolin wurden 3-(4-
Methoxyphenylthio)cinnolin gewonnen.
Ausbeute: 74,6% Schmelzpunkt:1080C (Insopropanol) b)4-(4-Hydroxyhenylth!o)cinnolin
Zu einer Lösung von 3,6g (0,0134 Mol) 4-(4-Methoxyphenylthio)cinnolin, wurden 30ml 47%ige Bromwasi erstoffsäure zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf 125°C erhitzt und 4 Stunden dabei gehalten. Die überschüssige Bromwasserstoffsäure wurde anschließend mit einem Drehverdampfer entfernt, undd der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und filtriert. Das so isolierte Produkt wurde auf dem Filter mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 6O0C getrocknet.
Auf diese Weise wurden 2,9g 4-(4-Hydroxyphenylthio)cinnolin nach Rekristallisation aus einem Iscpropanol/Heptangemisch
von 7/3 gewonnen.
Ausbeute: 85% Schmelzpunkt: 238°C
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens, jedoch aus 3-(4-Methoxyphenylthio)cinnolin wurde 3-(4-
Hydroxyphenylthio)cinnclin in einer Ausbeute von 90% gewonnen.
c)4-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyß-phenethyl)amino]propyloxy}phenylthio]cinnolinoxalat
Ein Gemisch von 2,5g (0,01 Mol) 4-(4-Hydroxyphenylthio)cinnolin und 7g zerkleinertem wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50ml Dimethylsulfoxid wurde 30min gerührt. Anschließend wurden 4,4g (0,012MoI) 1-Chloro-3-(N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenothyl)amino]propanoxalat zugegeben, während das Rühren 24 Stunden bei Raumtemperatur aufrechterhalten wurde. Das Medium wurde in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, ..ut wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Ethylether wurde mit einem Drehverdampfer entfernt, um 5,3g eines Öls zu gewinnen, das durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Methanol als Eluationsmittel gereinigt wurde. Die so zur Verfügung gestellte Base (4,7g) wurde dann in ein Oxalat in Ethylethermedium umgewandelt, und das Salz wurde dann in ein Oxalat in Ethylethermedium umgewandelt und das Salz wurde aus Ethanol rekristallisiert.
Auf diese Weise wurden 4,1 g 4-[4-{3-|N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-penethyl)amino)propyloxy}phenylthiolcinnolinoxalat
gewonnen.
Ausbeute: 70,8% Schmelzpunkt: 138 und 1600C
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens, jedoch aus 3-(4-Hydroxyphenylthio)cinnolin wurde 3-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)phenylthio]cinnolinoxalat (Beispiel 27) (SR 33704A) hergestellt.
Ausbeute: 67,6% Schmelzpunkt: 166°C
Beispiel 28 Herstellung von 3-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzonsulfonyl]cinnolinoxalat
(SR 33703A)
a) 3-(4-Hydroxybenzensulfonyl)cinnolin
Ein Gemisch von 2,1 g (0,01 Mol) 3-Bromocinnolin, 6,6g (0,02 Mol) Natrium-4-tosyfoxybenzensulfinat und 50ml Dimethylsulfoxid wurde gerührt, erhitzt und für 24 Stunden bei 12O0C gehalten. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlorethan extrahiert. Die Dichlorethanlösung wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Anschließend wurde das Lösungsmittel mit einem Drehverdampfer eingedampft, um 2,5g eines öligen Rückstandes zur Verfügung zu stellen. Das gewünschte Produkt wurde dann durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Dichlorethan/Methanol von 98/2 isoliert
Auf diese Weise wurden 0,45g 3-(4-Hydroxybenzensulfonyl)cinnolin gewonnen. Ausbeute: 10,2%
b) 3-[4-{3-[NMethyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]cinnolinoxalat
Ein Gemisch von 0,2g (0,0007 Mol) 3-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-cinnolin und 0,4g Kaliumcarbonat in 10ml Dimethylensulfoxid wurde 30min gerührt. Anschließend wurden 0,3g (0,0008 Mol) 1-Chloro-3-[N-m8thyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyl)amino]propanoxalat zugegeben, und das Rühren wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Das Medium wurde in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreinem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Ethylether wurde unter Verwendung eines Drehverdampfers entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel gereinigt, um 0,100 (30%) einer Base zur Verfügung zu stellen. Diese Base wurde dann in ein Oxalat in Ethylether durch Zugabe einer etherischen Oxalsäurelösung umgewandelt, und das so gebildete Salz wurde aus Ethanol rekristallisert. Auf diese Weise wurden 0,100g 3-(4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyl)aminolpropyloxy}benzensulfonyl]cinnolinoxalat gewonnen
Schmelzpunkt: 158°C
Beispiel 29 Herstellung von 2-lsopropyl-1-[4-{3-[N-methyl-N-oxid-N-(3,4-dimethoxy-ß-
phenethyl)amino]propyloxy}indolizinhydrogenoxalat
Eine Lösung von 2,75g (0,005 Mol) 2-lsopropyl-1-[4-{3-[N-methyllindolizin in 40ml Dichlormethan wurde auf -1O0C abgekühlt.
Unter Rühren wurde 1 g (0,005 Mol) 3-Chlorperbenzoesäure in 40ml Dichlormethan zu dem Reaktionsgemisch zugegebon, das man dann stehen ließ, um wieder Raumtemperatur anzunehmen. Das Gemisch wurde mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen und anschließend mit Wasser. Nach dem Trocknen auf Natriumsulfat und Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter Verwendung eines Drehverdampfers eingedampft. Der so gerhaltene Rückstand (3,1 g) wurde dann durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel gereinigt, um das gewünschte N-Oxidderivat in Form einer freien Base zu erhalten. Das Oxalat wurde anschließend durch Zugabe einer etherischen Oxalsäurelösung zu einer
Lösung der so bereitgestellten Base in Tetrahydrofuran/Ethylether gebildet.
Auf diese Weise wurde 2-lsopropyl-1-[4-{3-[N-methyl-N-oxid-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino|propyloxy}benzensulfonyl]
indolinzinhydrogenoxalat gewonnen.
Das NMR-Spektrum erwies als richtig.
Beispiel 30 Herstellung von 1-Benzyl-2-[.4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amlno]propyloxy}benzensulfonyl]imidazol
(SR 33776)
a) N-Benzylimidazol
Zu einer Lösung von 24g (1 Mol) Natriumhydrid in 500ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 68g (1 Mol) !midazol in 150ml Ν,Ν-Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Das Medium wurde 2 Stunden gerührt, und dann wurden 126,6g (1 Mol) Benzylchlorid zugesetzt.
Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, um ein Öl zur Verfügung zu stellen, das im kalten Zustand kristallisierte. Auf*diese Weise wurde N-Benzylimidazol in einer Ausbeute von 70% gewonnen.
b) 1-Benzyl-2-(4-methoxybenzensulfonyl)imidazol
Zu einer Lösung von 44g (0,28 Mol) 1-Benzylimidazol in 200ml Acetonitril wurden 57,5g (0,28 Mol) 4-Methoxybenzensulfonylchlorid, die in 50ml Acetonitril gelöst waren, tropfenweise zugegeben. Nach einer Stunde wurden 41,5ml (0,31 Mol) Triethylamin zugesetzt, und das Medium wurde über einen Zeitraum von 12 Stunden gerührt. Das Präzipitat wurde isoliert, und die Lösung wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatografie unter Verwendung von Dichlormethan als Eluationsmittel gereinigt
Auf diese Weise wurde 1 -B3nzyl-2-(4-methoxybenzensulfonyl)imidazol in einer Ausbeute von 5% gewonnen.
c) 1-Benzyl-2-(4-hydroxybenzensulfonyl)imidazol '
Ein Gemisch von 2,6 (8 χ 10~3 Mol) 1-Benzyl-2-(4-methoxybenzensulfonyljimidazol in 10ml lodwasserstoffsäure wurde erhitzt und 5 Stunden auf 17O0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatografie unter Verwendung von Dichlormethan als Eluationsmittel gereingt. Auf diese Weise wurde 1-Benzyl-2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)imidazol in einer Ausbeuto von 20% gewonnen.
d) 1-Benzyl-2-[4-{-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]imidazol
Ein Gemisch von 0,5g (1,6 x 10~3 Mol) 1-Benzyl-2-(4-hydroxybenzensul'onyl)imidazol, 0,86g (2,4 x 10~3 Mol) 1-Chloro-3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propanoxalat und 1,1 g (7,9 χ 10~3 Mol) Kaliumcarbonat in 6ml Dimethylsulfoxid wurden 3 Tage bei 35°C gehalten. Das Reaktionsmedium wurde dann in Eiswasser gegossen, und das so erhaltene Öl wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatografie unter Verwendung von Ethylacetat als Eluationsmittel gereinigt. Ausbeute: 78%
Baispiel 31
Herstellung von 1-lsopropyl-2-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-
phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]benzimidazoloxalat
a) 1-lsopropyl-2-(4-benzyloxybenzensulfonyl)benzimidazol
Zu einer Lösung von 7,08 χ 10~4 Mol 4-Benzyloxybenzensulfonylchlorid in 'lOml Acetonitril, das auf O0C geküh t war, wurden 7,08 χ 10~4 Mol 1-lsopropylbenzimidazol zugegeben, das in Ν,Ν-Dimethylformamid aus Benzimidazol und Isopropylbromid in
Anwesenheit von Natriumhydrid hergestellt wurde.
Anschließend wurde ein Äquivalent Triethylamin zugesetzt. Das Medium wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Acetonitril wurde dann eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde dann mit Wasser aufgenommen und mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, getrocknet und eingedampft. Der so zur Verfügung gestellte Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Dichlormethan/
Ethylacetatgemischs von 99/1 als Eluationsmittel gereinigt.
Auf diese Weise wurde 1-lsopropyl-2-(4-benzyloXybenzensulfonyl)benzimidazol in einer Ausbeute von 52% gewonnen.
Schmelzpunkt: 94-96°C
b) 1-lsopropyl-2-(4-hydroxybenzensulfonyl)benzimidazol
Zu 20ml Ethanol wurden 2,95 χ 10"4MoI 1-lsopropyl-2-(4-benzyloxybenzensulfonyl)benzimidazol und 0,015g 10%iger Palladiumholzkohle zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre aufrechterhalten. Wenn die erforderliche Wasserstoffmenge nach etwa 2 Stunden absorbiert war, wurde der Katalysator herausfiltriert und mit Ethanol
gewaschen. Die alcoholischen Extrakte wurden gesammelt und unter Vakuum verdampft.
Auf diese Weise wurde 1-lsopropyl-2-(4-hydroxybenzensulfonyl)-benzimidazol in Form eines weißen kristallinen Produktes
gewonnen.
Ausbeute: 64% Schmelzpunkt: 1980C
c) 1-tsopropyl-2-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)-amino]propyloxy}benzensulforiyl]benzimidazdloxalat Zu einem Gemisch von 1,42 χ 10~4 Mol 1-lsopropyl-2-(4-hydroxybenzensulfonyl)benzimidazol und 5 Äquivalenten Kaliumcarbonat in 5 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,5 Äquivalente 1-Chloro-3-|N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyOaminolpropanoxalat zugegeben.
Das Medium wurde etwa 15 Stunden bei 350C gerührt, und der Rückstand wurde auf Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend getrocknet und verdampft, und die so zur Verfügung gestellto Base wurde durch Chromatografie auf einer Silicium-dioxidsäule unter Verwendung eines Ethylacetat/Methanolgemischs von 95/5 gereinigt. Das Oxalat wurde dann unter Verwendung einor etherischen Oxalsäurelösung gebildet. Auf diese Weise wurde 1-lsopropyl-2-|2-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]benzimidazoloxalat gewonnen.
Beispiel 32
Herstellung 2-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)-aminolpropyloxy)benzensulfonyl]pyrimidinoxalat
a) 2-(4-Methoxybenzensulfonyl)pyrimidin
Zu 8,7 x 10~2 Mol 50%iges Natriumhydrid in 20ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 12,3g (8,7 χ 10"2MoI) 4-Methoxyphenylthiol zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung nach etwa 2 Stunden beendet war, wurden 10g (8,7 χ 10~2 Mol)
2-Chloropyrimidin in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt.
Das Medium wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das leichte Präzipitat wurde herausfiltriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wuide der ölige Rückstand in 100ml Wasser aufgenommen, und das Gemisch wurde gerührt.
Das sich das auskristallisierende Produkt wurde dann horausfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Auf diese Weise wurde 2-(4-Methoxybenzensulfonyl)pyrimidin in oiner Ausbeute von 89% gewonnen.
b) 2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)pyrmidin
Ein Gemisch von 4,6 χ 10~3 Mol2-(4-Methoxybenzensulfonyl)pyrimidinund 10 ml 47 %ige Bromwasserstoffsäure wurde erhitzt und 1 Stunde bei 9O0C gehalten. Das Reaktionsmedium wurde auf einen pH-Wert von 7 mit Ammoniumlösung neutralisiert, und derteigige Rückstand wu de mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde dann getrocknet und eingedampft, und der so zur Verfugung ge; teilte Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluationsmittel gereinigt
Auf diese Weise wurde £ 64-Hydroxybenzensulfonyl)pyrimidin gewonnen.
c) 2-[4-(3-[N-Methyl-N-!3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]pyrimidinoxalat
tin Gemisch von 1,6 χ 10 3 Mol 2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)pyrimidin, 2,4 χ 10'3 Mol 1-Chloro-3-iN-methyl-N-(3, dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propanoxalat und 1,1 g Kaliumcarbonat wurde bei 350C mehrere Stunden aufrech' ülten, und der Rückstand wurde auf Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dann getror1 ι und eingedampft, und die so zur Verfugung gestellte Base wurde durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxiden ie gereinigt. Das
Oxalat wurde dann unter Verwendung einer etherischen Oxalsäurelösung gebildet.
Auf diese Weise wurde 2-[4-{3-|N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)jminolpropyloxy}benzensulfonyl]pyrimidinoxalat
gewonnen.
Beispiel 33
Herstellung von 2-[4-(3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)-amino]propyloxy)benzensu!fonyl]indenoxalat (SR 33705A)
a) 3-Chloro-2-(4-tosyloxybenz<}nsulfonyl)indan
Ein Gemisch von 0,05 Mol Inden, 0,05 Mol Sulfonylchlorid, 0,0005 Mol Kupfer(ll)-chlorid und 0,0005 Mol Triethylaminhydrochlorid in 3 ml Acetonitril wurde unter Stickstoffatmosphäre erhitzt und 2 Stunden bei 115°C gehalten. Das Medium wurde dann in Methanol gegossen, und das sich bildende Präzipitat wurde filtriert und aus einem Ethylacetat/ Chloroformgemisch rekristallisiert.
Auf diese Weise wurden 0,042 Mol 3-Chloro-2-(4-tosyloxybenzens'jlfonyl)indan in einer Ausbeute von 84% gewonnen. Schmelzpunkt: 1760C
b) 2-(4-Tosyloxybenzensulfonyl)inden
Ein Gemisch von 0,025 Mol 3-Chloro-2-(4-tosyloxybenzensulfonyl)indan und 0,04 Mol Triethylamin in 125 ml Chloroform wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Medium wurde in Wasser gegossen und in Anwesenheit von Chloroform destilliert.
Die organische Phase wurde auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der so erhaltene grüne Feststoff wurde zuerst
aus Tetrahydrofuran und anschließend aus Ethylacetat rekristallisiert.
Auf diese Weise wurden 0,024 Mol 2-(4-Tosyloxybenzensulfonyl)inden in Form eines weißen Feststoffes gewonnen.
Ausbeute: 82% Schmelzpunkt: 1740C
c) 2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)inden
Eine Suspension von 0,01 Mol 2-(4-Tosyloxybenzensulfonyl)inden in 100ml 2-N-Natriumhydroxid und 160 ml Ethanol wurde auf 80°C erhitzt. Nech der vollständigen Auflösung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sauer eingestellt und in Anwesenheit von Dichlormethan destilliert. Der Rückstand wurde in Anwesenheit von tierischer Holzkohle und Natriumsulfat gerührt und anschließend filtriert und eingeengt. Auf diese Weise wurden 0,005 Mol 2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)inden in einer Ausbeute von 52% gewonnen. Schmelzpunkt: 209-210°C (Ethylacetat/Hexan)
d) 2-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}-benzensulfonyl]indenoxalat
Ein Gemisch von 0,005 Mol 2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)inden und 3,5g zerkleinertem Kaliumcarbonat in 10ml Dimethylsulfoxid wurde 30min gerührt. Danach wurden 0,006 Mol 1-Chloro-3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyDaminolpropanoxalat zugegeben, während das Rühren 24 Stunden bei Raumtemperatur beibehalten wurde. Das Medium wurde in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Ethylether wurde mit einem Drehverrldmpfer entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule gereinigt. Die so zur Verfügung gestellte Base wurde dann durch Zugabe von Oxalsäure in Ethylether umgewandelt.
Auf diese Weise \ft-jrde2-l4-(3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}bonzensulfonyl]indenoxalat gewonnen.
Schmelzpunkt: 176°C (Ethanol/Isopropanol)
Swspiel34
Herstellung ^ί,.,,JsoπΓ,py|.3-[4-{3·[N·mβthyl·N·(3,4-dimethoxybβnzyl)amino]propyloκy}bθnzensulfonyllbβnzofuranhydroαβ noxylat (S".<''.;, A)
a) 2-lsopropyi-3-[4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyl]benzofuran
Diese Verbindung wurde unter Verwendung des in Beispiel 15a beschriebenen Verfahrens gewonnen
Schmelzpunkt: 111-112°C Unter Einsatz des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindungen
2-lsopropyl-3-(4-(2-bromoethoxy)benzensulfonyl]benzofuran Schmelzpunkt: 109-110°C 2-lsopropyl-3-[4-(4-bromobutyloxy)benzenoulfonyl]benzofuran, ölig
b) 2-lsopropyl-3-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]benzofuranhydrogenoxaiat Ein Gemisch von 0,0103 2-lsopropyl-3-[4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyl]benzofuran und 0,0206 Mol N-Methyl-3,4-dimethoxy-ß-phenethylamin in 75 ml Toluen wurde 4 Tage in Anwesenheit von 0,03 Mol wasserfreiem und fein zerkleinertem Kaliumcarbonat unter Rückfluß gekocht. Nach der Umse'?ung ließ man das Medium abkühlet., dia Mineralsalze wurden herausfiltriert und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Anschließend wurden die nichtumgesetzten Amine durch Elutionschromatografie auf neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Chloroform als Eluationsmittel abgesondert. Das gewünschte Produkt wurde dann durch Elutionschromatografie auf Siliciumdioxid mit Aceton als Eluationsmittel gereinigt. Das auf diese Weise isolierte Öl (Ausbeute: etwa 96%) wurde dann unter Verwendung einer etherischen Oxalsäurelösung in ein saures Oxalat umgewandelt.
Auf diese Weise wurde 2-lsopropyl-3-14-(-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino]propyl}benzensulfonyl]bonzofuran-
hydrogenoxalat in einer Ausbeute von 40 bis 60% gewonnen.
Schmelzpunkt: 167T (Ethanol)
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindungen
2-lsopropyl-3-[4-{2-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino]ethyloxy}benzensulforiylbenzofuranhemioxalat(SR 327j2 A)
(Beispiel 35)
Schmelzpunkt: 197°C (Methanol)
2-lsopropyl-3-[4-{3-[N-(3,4-dimethoxy-p-phenethyl)amino|propyloxy}benzensulfonyl]benzofuranhydrogenoxalat (SR 33753 A)
(Beispiel 36)
Schmelzpunkt: 196°C (Methanol)
2-lsopropyl-3-(4-{2-[N-me!hyl-N-(3,4-dimethoxy-p-pheriethyl)amino)ethyloxy}berizensulfonylbenzofuranliemioxalat
(SR 33754 A) (Beispiel 37) Schmelzpunkt: 18O0C (Methanol)
2-lsopropyl-3-[4-{4-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminolbutyloxy}benzensulfonyl)benzofuranhemioxalat(SR 33755 A)
(Beispiel 38)
Schmelzpunkt: 1F4°C (Ethanol)
2-lsopropyl-3-[4-{ii-lN-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-phenelhyl)aminolbutyloxy}benzensulfonyllbenzofuranhydrogenoxalat
(SR 33756 A) (Beispiel 39)
2-lsopropyl-3-[4-{3-N-methyl-N-[(2-pyidyl)-ß-ethy!]aminolpropyloxy}benzensulfonyl|benzofuran (SR 33783) (Beispiel 40)
Gelbes Öl
2-lsopropyl-3-[4-(3-[N-(3-(1,3-benzodioxolyl)|-ß-ethyl|aminopropyloxy}benzensulfonylbenzofuranhydrogenoxalat
(SR 33790 A) (Beispiel 41) Schmelzpunkt: 1940C (Methanol)
Beispiel 42 Herstellung von 1-lsopropyl-2-[4-(3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-
phenethyl)amino]propyloxy) benzensulfony)]imidazo!dihydroch!orid (SR 33800 A)
a) 1-lsopropyl-2-(4-methoxybenzensulfonyPimidazol In 20ml Acetonitril wurden 0,1 Mol 1-lsopropylimidazol eingeleitet. Anschließend wurden 0,1 Mol 4-
Methoxybenzensulfonylchlorid in 20ml Acetonitril tropfenweise zugesetzt. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum von einer Stunde, und die Temperatur wurde bis auf 35°C erhöht. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,11 Mol Triethylamin zum Reaktionsmedium zugesetzt, und das Rühren wurde für weitere 20 Stunden fortgesetzt. Das sich bildende Präzipitat wurde abgenutscht, das Filtrat wurde bis. ur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst.
Dach dem Waschen mit neutralem Wasser wurde der Extrakt getrocknet und isoliert, um 18,3g eines bräunlichen Salzes zu ergeben, das auf einer Siliciumdioxidsäule gereinigt wurde. Die Elution mit Ethylacetat ergab 4,5g eines bräunlicher Oloc, das
sich verfestigte.
Auf diese Weise wurde 1-lsopropyl-2-(4-methoxybenzensulfonyl)imidazol in einer Ausbeute von 16% gewönne.i.
Reinheit: 99,9% (Hochdruckflüssigkeitschromatografie) Schmelzpunkt: 84-86°C (Ethylacetat/n-Hexan 1/2)
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 1-Benzyl-2-(4-methoxybenzensulfonyl)imidazol in Form
eines weißbeigen Feststoffes gewonnen.
Schmelzpunkt: 74,5°C (Ethylacetat/n-Hexan 1/2)
-49- 278
b) 1-lsopropyl-2-(4-hydroxybenzensulfonyl)imidazol
In 3OmI wasserfreies Ν,Ν-Dimethylformamid wurden unter Stickstoffatmosphäre 2,4g (48 χ 10~3 Mol) 2-Mercaptoüthanol in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Das Rühren wurde eine Stunde bei Raumtemperatur beibehalten, und anschließend wurden 3,85g (11,7 χ 10~3 Mol) 1-lsopropyl-2-(4-methoxybenzensulfonyl)imidazol in 20ml Ν,Ν-Dimethylformamid τ -josetzt.
Das Medium wurde dann auf 140°C erhitzt und eine Stunde dabei gehalten, gekühlt und in 200ml Eiswasser entleert. Das sich bildende bräunliche Präzipitat wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwassersäure sauer eingestellt. Das Medium wurde dann mit Natriumhydrogencarbonat bis zur Neutralität behandelt, und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der bräunliche restliche Feststoff wurde in ein Dichlormethangemisch von 4/1 aufgenommen und abgenutscht, um die unlöslichen Substanzen zu entfernen. Das auf d ese Weise konzentrierte Filtrat ergab
4,75g eines braunen Öls.
Auf diese Weise wurden 2,3g 1 -lsopropyl-2(4-hydroxybenzensulfonyl)imidazol in Form eines hellbeigefarbenen Feststoffes nach der Reinigung auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluationsmittel gewonnen.
Ausbeute: 74,2% Reinheit: 98,3% (Hochdruckflüssigkeitschromatografie) Schmelzpunkt: 152-1530C (Ethylacetat/n-Hexan 1/1)
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 1 -Benzyl-2-(4-hydroxybenzensulfonyl)imidazol in Form
eines weißen Feststoffes gewonnen.
Ausbeute: 56,4% Schmelzpunkt: 161-1620C (Ethylacetat/Methanol/n-Hexan)
c) 1-lsopropyl-2-t4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)an)ino]prcpyloxy}benzensulfonyl]imidazoldihydrochlorid 2,3g (8,6 χ 10~3 Mol) 1-lsopropyl-2-[4-hydroxybenzensulfonyl)imidazol, 3,45g (9,5 χ 10 3 Mol) 1-Chloro-3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propanhy 'ogonoxalat und 3g (21,5 x 10"3 Mol) Kaliumcarbonat wurden in 23 ml Dimethylsulfoxid etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Medium wurde dann erhitzt und 5 Stunden bei 600C gehalten, in 100ml Wasser gegossen und mit 3 Fraktionen von jeweils 50ml Ethylacotat extrahiert.
Die Extrakte wurden gesammelt und mit 3 Fraktionen von jeweils 30ml Wasser gewaschen, um 3,45g eines bräunlichen Öls zu erhalten. Dieses Öl wurde anschließend auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Ethylacetat/Methanolgemisches von 75/25 als Lösungsmittel gereinigt, um 2,4g eines Öls zur Verfügung zu stellen. Das Dihydrochlorid wurde dann in Methanol
durch Zugabe von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gebildet.
Das Methanol wurde verdampft, und der Rückstand wurde in trocknem Ethylether aufgenommen und herausfiltriert.
Auf diese Weise wurden 2,05g 1-lsopropyl-2-|4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-
phenethyOaminolpropyloxyJbenzensulfonyllimidazoldihydrochloridin Form eines weißen Feststoffes gowonnen.
Ausbeute: 41,4% Reinheit: 98,4% Schmelzpunkt: 90°C
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 1 -Benzyl-2-[4-{3-(N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]imidazolhydrogenoxalat in Form eines weißen Feststoffes (SR 33776 A)
(Beispiel 43) gewonnen.
Ausbeute: 49,21% Schmelzpunkt: 130,5°C (Ethylacetat/Methanol)
Beispiel 44
Herstellung von 4-[4-(3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]-1,5-
diphenylimidazolhydrogenoxalat
a) 4-(4-Methoxybenzensulfonyl)-1,5-diphenylimidazol
Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) (4-Methoxybenzen)sulfonylmethylisocyanid und 2,1 g (0,01 Mol) N-Phenylbenzimidoylchlorid h 25 ml Dimethoxyethan unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 0,4g (0,01 Mol) von 60%igem Natriumhydrid in 25 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Nach der Einleitung wurde das Rühren 0,75 Stunden fortgesetzt, und das Medium wurde langsam in Eiswasser gegossen. Auf diese Weise wurde ein amorphes Produkt gewonnen, das sich in ein Öl umwandelte. Dieses Öl wurde dann auf einer neutralen Aluminiumoxidsäule gereinigt. Auf diese Wuise wurden 0,774 g4-(4-Methoxybenzensulfonyl)-1,5-diphenylimidazol in einer Ausbeute von 20% gewonnen. Schmelzpunkt: 1570C
b) 4-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-1,5-diphenylimidazol
Zu einer Lösung von 0,287g (3,7 χ 10 3 Mol) 2-Mercaptoethanol in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde unter Rühren und in kleinen Fraktionen 0,354g 60%iges Natriumhydrid zugegeben. Das Rühren wurde 0,25 Stunden bei Raumtemperatur aufrechterhalten, und anschließend wurden 0,774g 4-(4-Methoxybenzensulfonyl)-1,5-diphenylimidazol in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgrfäß wurde in einem Ölbad erwärmt und eine Stunde bei 1400C gehalten, dann ließ man das Medium abkühlen, goß es auf 30ml Eiswasser und stellte es auf einen pH-Wert von 5 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ein. Das sich bildende Präzipitat wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und auf Phosphorpentoxid unter 5mm Hg getrocknet. Der erhaltonde Feststoff wurde dann mit Ethylacetat gewaschen.
Auf diese Weise wurden 0,C17 g 4-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-1,5-diphenylimidazol in einer Ausbeute von 91 % gewonnen. Schmelzpunkt: 300°C
c) 4-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl-1,5-diph8nylimidazolhydrogenoxalat Zu 0,60g (1,6 χ 10~3 Mol) 4-(4-Hydroxybenzensuifonyl)-1,5-diphenylimidazol in 17ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 0,730g (5,28 χ 10~3 Mol) zerkleinertes wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Das Medium wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0,578g (1,6 χ 10~3 Mol) 1-Chlor-3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphentyl)amino|propanhydrogenoxalat zugesetzt, und das Reaktionsgefäß wurde in einem Ölbad erwärmt und 0,75 Stunden bei 1050C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf Eiswasser gegossen und das sich bildende Präzipita'· wurde abgenutscht. Dieser Feststoff, der sich in ein Öl umwandelte, wurde auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Methanol als Eluationsmittel chromatografiert. Auf diese Weise wurde ein amorpes Produkt (Schmelzpunkt: < 5O0C) gewonnen.
das in einem Ethylether/Ethylacetatgemisch unter Verwendung einer etherischen Oxalsäurelösung in ein Oxalat umgewandelt
wurde.
Auf diese Weise wurde 4-(4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phene'ihyl)amino|propyloxy}henzensulfonyl-1,5
diphenylimidazolhydrogenoxalat gewonnen.
Schmolzpunkt: 1620C (Isopropanol/Ethanol/Methanol)
Beispiel 45
Herstellung von 4-[4-(3-[N-Methyl-N-(3,4-dinethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl-5-
phenylthiazolhydrogenoxoxalat (SR 33 P (A)
a) 4-(4-Methoxybenzensulfonyl)-5-phbiiylth)azol
Zu 6,3g (0,03 Mol) (4-Methoxybenzen)sulfonylmethylisocyanid und 3,2g (0,015 Mol) S-(Thiobenzoyl)thioglycolsäure in 210ml tert-Butanol wurden bei 190C und über einen Zeitraum von 5 min 2,6g (0,046 Mol) zerkleinertes Kaliumhydroxid zugegeben. Das Rühren wurde dann weitere 5,5 Stunden bei Raumtemperatur beibehalten. Danach wurde das tert-Butanol unter Vakuum verdampft, und eine gesättigte Natriumchlcridlösung wurde zu dem Rückstand zugesetzt. Das Medium wurde mit einem Dichlormethandiethylethergemisch extrahiert, gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde anschließend durch Chromatografie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Dichlorethan als
EluationsmiUel gereinigt.
Auf diese Weise wurden 2,2g 4-(Methoxybenzensulfonyl)-5-phenylthiazol in Form eines gelben Feststoffs gewonnen.
Ausbeute: 44%
Schmelzpunkt: 13O0C (Methanol)
b) 4-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-5-phenylthiazol
tin Gemisch von 1,1g (3,3 x 10~3 Mol)4-(4-Methoxybenzensulfo.nyl)-5-phenylthiazol in einem Gemisch von 33ml Eisessig und 33 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure wurde 35 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Medium wurde unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, und zum Rückstand wurden Wasser und anschließend Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das sich bildende graue Präzipitat wurde abgenutscht und in Dichlorethan aufgenommen. Das Phenolderivat wurde mit einer wäßrigen Lösung von 0,01 Mol Natriumhydroxid extrahiert und durch Azidifizierung unter Verwendung von Essigsäure regeneriert. Auf diese Weise wurden 0,7 g 4-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-5-phenylthiazol in einer Ausbeute von 66% gewonnen. Schmelzpunkt: 195°C
c) 4-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]-5-phenylthiazolhydrogenoxalat Zu einer Lösung von 0,75g (2,4 χ 10~3 Mol) 4-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-5-phenylthiazol in 25ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,1g (7,9 χ 10 3 Moi) zerkleinertes wasserfreies Kaliumcarbor.dt zugegeben. Das Medium wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 0,867g (2,4 χ 10"3MoIi 1-Chloro-3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyl)amino]propanhydrogenoxalat wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt und 0,75 Stunden bei 1050C gehalten, gekühlt und in Eiswasser gegossen. Nach der Extraktion mit Ethylether, wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen bis zur Trockne unter Vakuum wurde der ölige Rückstand auf einer Siliciumoxidsäule unter Verwendung von Ethanol als EluationsmiUel chromatografiert. Die Fraktionen wurden gesammelt und bis zur Trockne eingedampft, um ein öliges Produkt zu ergeben, das in ein trocknes Ethylethe' Ethylacetatgemisch aufgenommen wurde. Das Hydrogenoxalat wurde dann durch Zugabe von Oxalsäure in Ethylether gebildet. Auf diese Weise wurden 0,8g 4-[4-(3-[N-Methyl-N-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy) benzensulfonyl|-5-phenylthiazolhydrogenoxalat nach Rekristallisation aus Methanol gewonnen.
Schmelzpunkt: 161,80C
Beispiel 46
Herstellung von 4-[4-(3-[N-Methyl-M-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyt]-5-
isopropylpyrazolhydrogenoxalat (SR 33801 A)
a) 1-lsobutyroyl-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)-2-N,N-dimethylaminoethan
Eine Lösung von 9,9g (0,025 Mol) 1-(4-Tosyloxybenzensulfonyl)-3-methyl-2-butanon (Schmelzpunkt: 156-1570C) und 7,5g (0,0625 Mol) Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal in 50ml Toluen wurden 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der Umsetzung wurde das Medium bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde zusammen mit GO ml Cyclohexan 1,5 Stunden gerührt. Das Medium wurde abgenutscht, mit Cyclohexan gewaschen, und das so erhaltene Produkt wurde ans
23ml Methanol rekristallisiert.
Auf diese Weise wurde 1-lsobutyroyl-1-(4-tosylbenzensulfonyl)-2-N,N-dimethylaminoethan in Form von Kristallen gewonnen.
Ausbeute: 65,5%
Reinheit: 92,01 % (Hochdruckflüssigkeitschromatografie) Schmelzpunkt: 115-1160C
b) 4-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-5-isopropylpyrazol
Eine Lösung von 4,5g (0,01 Mol) 1-lsobutyroyl-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)-2-N,N-dimethylaminoethan und 16ml (0,2 Mol) Hydrazinhydrat in 25 ml Methanol und 7 ml Wasser wurden eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach der Umsetzung wurde das Medium bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde durch Elutionschromatografie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Ethylacetat als Eluationsmittel gewonnen. Das so erhaltene Öl wurue jnschließend aus 100ml Wasser kristallisiert und ebenfalls aus Wasser rekristallisiert.
Auf diese Weise wurden 0,9g 4-64-Hydroxybenzensulfonyl)-5-isopropylpyrazol in einer Ausbeute von 33,7% gewonnen. Reinheit: 98% (Hochdruckflüssigkeitschromatografie) Schmelzpunkt: 177-1790C
c) 4-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]-5-isopropylpyrazolhydrogenoxalat Ein Gemisch von 0,01 Mol 4-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-5-isopropylpyrazol, 0,01 Mol 1-Chloro-3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyß-phenethyl)aminopropan in 40 ml Dimathylsulfoxid und 0,028 Mol wasserfreiem und fein zerkleinertem Kaliumcarbonat wurde 3 Tago bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Umsetzen wurde das Medium in ein Gemisch von 100ml Wasser und 100g Eis entleert. Nach der Extraktion mit
3 Fraktionen von jeweils 100 ml Isopropylotlier wurde die organische Schicht mit 50 ml Wasser gewaschen. Der ölige Rückstand wurde anschließend durch Elutionschromatografie auf Siliciumdioxid mit Diethylamin und unter Verwendung von Aceton als Eluationsmittel neutralisiert. Das Hydrogenoxalat wurde dann in Isopropylether unter Verwendung einer etherischen Oxalsäurelösung gebildet.
Auf diese Weise wurde 4-(4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzGnsulfonyl]-5-isopropylpyrazolhydrogenoxalat gewonnen
Beispie! 47
Herstellung von 4-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dim3thoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfohyl]-5-isopro^ylisox8lat
a) 1-lsobutyroyl-1-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-N,Ndimethylaminoethan
Diese Verbindung wurde aus 1-(4-Methoxybenzensulfonyl)-3-methyl-2-butanon (Schmelzpunkt: 48-49,50C) unter Einsatz des gleichen wie in Beispiel 35 beschriebenen Verfahrens gewonnen
Ausbeute: 80,9% Schmelzpunkt: 1) 63-66°C 2) 66-7 rC
b) 5lsopropyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)isoxazol
Ein Gemisch von 12,45g (0,04 Mol) 1-(4-Methoxybenzensulfonyl)-2-N,N-dimethylaminoothan, 3,32g (0,04 Mol) wasserfreiem Natriumacetat und 2,8g (0,04 Mol) Hydroxylaminhydrochloridin 160ml Methanol und 80ml Wasser wurden 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Umsetzen wurde das Medium in 200ml Wasser gegossen, und das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei 10°C gerührt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde abgenutscht mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet.
Auf diese Weise wurden 7,1 g 5-lsopropyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)isoxazol in einer Ausbeute von 63% gewonnen. Schmelzpunkt: 62-63,5"C
c) 6-lsopropyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)isoxazol
Ein Gemisch von 16,7g (0,06 Mol) 5-lsopropyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)isoxazol und 32g (0,24 Mol) Aluminiumchlorid in 400ml Dichlorethan wurde 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Umsetzen wurde das Medium zum Abkühlen stehen gelassen und anschließend in 510g Eis und 500ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde 0,5 Stunde ι gerührt, dekantiert, bis zur Neutralität gewaschen und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 400ml Ethanol aufgelöst, mit 6g aktivierter Holzkohle entfärbt, filtriert und eingedampft. Das so bereitgestellte Produkt wurde durch Elutionschromatografie auf
Siliciumdioxiü :<nter Verwendung von Isopropylether als Eluationsmittel gereinigt.
Auf diese Weise wurden 8,6g 5-lsopropyl-4-(4-hydroxybenzensulfonyl)isoxazol nach der Rekristallisation aus 55 ml Toluen
gewonnen.
Ausbeute: 53,6% Schmelzpunkt: 129-1310C
d) 4-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]-5-!sopropylisoxazol Diese Verbindung wurde unter Einsatz des gleichen wie in Beispiel 46 beschriebenen Verfahrens gewonnen.
Beispiel 48
Herstellung von 4-[4-' 3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]-5-isopropyl-3-
phenylisoxazol
a) 5-lsopropyl-3-phenyl-(4-tosyloxybenzensulfonyl)isoxazol
Zu einer Lösung von C ?3g (0,01 at.gr) Natrium in 15ml Methanol wurden in kleinen Fraktionen 3,95g (0,01 Mol) 1-(4-Tosyloxybenzensuifonyl)-3-methyl-2-butanon zugegeben, während die Temperatur bei 100C aufrechterhalten wurde. Bei der gleichen Temperatur wurden 1,55g (0,01 Mol) Benzhydroxamsäurechlorid in 15ml Methanol über 20min tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde noch eine Stunde bei 100C gerührt, und dann steigerte man die Temperatur über einen Zeitraum von 4 Stunden unter Rühren auf 200C. Das Medium wurde anschließend bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Rormrodukt wurde aus ungefähr 180ml Ethanol rekristallisiert und djnn durch Elutionschromatografie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Chloroform als EluationsmiUel gereinigt. Auf diese Weise wurden 2,65g 5-lsopropyl-3-phenyl-4-(4-tosyloxybenzensulfonyl)isoxazol in einer Ausbeute von 53,2% gewonnen.
Reinheit: 38,4% (Hochdruckflüssigkeitschromatografie) Schmelzpunkt: 147,5-1490C
b) 4-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-5-isopropyl-3-phenylisoxazol
Ein Gemisch von 2,5g (0,005 Mol) 5-lsopropyl-3-phenyl-4-(4-tosyloxybenzensulfonyl)isoxazol und 0,8g (0,02 Mol) Natriumhydroxid in 20ml Isopropanol und 10ml Wasser wurden 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nachdem Umsetzen wurde das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen, mit 50ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer eingestellt. Das so erhaltene Produkt wurde abgenutscht und mit Wasser gewaschen, um 1,4g der gewünschten Verbindung zu gewinnen, die durch Elutionschromatografie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wurde.
Auf diese Weise wurden 1,12g 4-(4-hydroxybenzensulfonyl)-5-isopropy!-3-phenylisoxazol in ein6r Ausbeute von 65,9% gewonnen
Schmelzpunkt: 173-174,50C
c) 4-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]-5-isopropyl-3-phenylisoxazol Diese Verbindung wurde in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren gewonnen. Schmelzpunkt des Hydrogenoxalats: 158,3°C (Methanol)
Beispiel 49
Herstellung von 2-[4-{3-[N-Methyl-N-{3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]-
naphthalentiydrogenoxalat (SR 33732 A)
a) 2-LJenzensulfonylnaphthalen
Eine Lösung von 510ml 25%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung wurde zu einem Gemisch von 60g (0,264 Mol) 2-Naphthalensulfonylchlorid und 0,264 Moi Phenol in 600ml Aceton zugegeben. Es bildete sich ein Präzipitat. Das Medium wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Nachdem Waschen mit einer 1%igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser wurde das Medium getrocknet und aus Methanol rekristallisiert. Auf diese Weise wurde 2-Benzensulfonatnaphthalen in einer Ausbeute von 84% gewonnen. Schmelzpunkt: 980C
b) 2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)napht!iaien
Zu 70 ml Nitrobenzen und 2 Äquivalenten Aliminiumchlorid wurden 20g 2-Benzensulfonatnaphthalen zugegeben. Das Gemisch wurde erhitzt und 2,5 Stunden bei 120-140 C gehalten, wobei es sich schwarz verfärbte. Das Medium wurde anschließend unter Verwendung eines Chlorwasserstoffsäure/Eisgemischs zersetzt. Nach dem Dekantieren wurde die getrocknete organische Schicht auf einer Siliciumdioxidsäule untor Verwendung eines Dichlormethan/Heptangemischs von 5/5 gereinigt. Das Nitrobenzen wurde entfernt und das Produkt wurde mit einem Dichlormethan/Heptangemisch von 7/3 eluiert. Die so erhaltene
ölige Verbindung wurde mit Ethvlether trituriert, kristallisiert und filtriert.
Auf diese Weise wurde 2-64-Hydroxybenzensulfonyl)naphthalen gewonnen.
Schmelzpunkt: 1700C
") ?-[4-(3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]naphthalenhydrogenoxalat Ein Gemisch von 1,4g 2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)naohthalen, 5 Äquivalenten Kaliumcarbonat und 1,5 Äquivalenten 1-Chloro-3-[N-piethyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)aminolprop<inhydrogenoxalatin 5rnl Dimethylsulfoxid wurde auf einem Wasserbad erwärmt und 15 Stunden bei 30-350C gehalten. Anschließend wurden 10 ml Wasser zugesetzt, und das Medium wurde mit Dichlormethan extrahiert und dekantiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von zuerst Dichlormethan und dann eines Dichlormethan/Methanolgemischs von 98/2 als Eluationsmittel
gereingt.
Auf diese Weise wurde 2-l4-(3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)aminolpropyloxy}benzensulfonyl|naphthalen-
hydrogenoxalat in einer Ausbeute von 75% gewonnen.
Schmelzpunkt: 1640C (Ethanol)
Beispiel 50
Herstellung von 1-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]cyclohexen-
hydrogenoxalat 'SR 33767 A)
a) 2-lodo-1-(4-tosyloxybenzensulfonyl)cyclohexen
Diese Verbindung wurde in Übereinstimmung lit dem in Beispiel 22a) beschriebenen Verfahren, jedoch durch Austauschen von Sulfonylchlorid durch Sulfonyliod und durch Erwärmen auf 400C sowie 4 Stunden dabei Halten gewonnen. Ausbeute: 40% Schmelzpunkt: 109°C
b) 1-(4-Tosyloxybenzensulfonyl)cyclohexen
Diese Verbindung wurde in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 22 b) beschriebenen Verfahren gewonnen. Ausbeute: 80% Schmelzpunkt: 110°C
c) 1 -(4-Hydroxybenzensulf ony l)cyclohexen
Diese Verbindung wuide in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 22c) beschriebenen Verfahren gewonnen. Schmelzpunkt: 120°C
d) 1-[4-{3-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-pphenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]cyclohexenhydrogenoxalat Ausbeute: 65%
Schmelzpunkt: 174°C
Beispiel 51
Herstellung von 2-lsopropyl-3-[4-{3-lN-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyl)amino]propyloxyj benzensulfonyl]indolhemioxalat (SR 33738A)
a) 2-lsopropyl-3-(4-methoxybenzonsulfonyl)indol
Eine Lösung von 1,4g (5 χ 10~3 Mol) 2-lsopropyl-3-(4-methoxyphenylthio)indol (hergestellt aus 2-lsopropylindol und 4-Methoxythiophenol in Anwesenheit von Iod) in 25ml Dichlormethan wurde gerührt und auf etwa -50C abgekühlt.
Anschließend wurden 2,6g (15 x 10~3 Mol)3-Chlorperbenzoesäurein25m1 Dichlormethan tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur ließ man dann auf Raumtemperatur zurückkehren und das Rühren wurde 2 Stunden aufrechter'ialten. Das Reaktionsprodukt wurde mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung und anschließend zweimal mit Wasser gewaschen. Das Medium wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft.
Auf diese Weise wurden 1,3g 2-lsopropyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl)indol nach Rekristallisation aus Toluen gewonnen.
Schmelzpunkt: 178°C
Unter Einsatz des g|p:. ·3η wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 3-lsopropyl-2-(4-methoxybenzensulfonyl)indol
hergestellt.
Ausbeute: 90% Schmelzpunkt: 124°C
b) 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)indol
Zu einer Lösung von 3,3g (0,01 Mol) 2-lsopropyl-3-(4-methoxybenzensulfonyi)indol in 20ml Ν,Ν-Dimethylfcrmamid wurde eine Lösung von 0,024 Mol einer 50%igen Suspension aus Natriumhydrid und 0,012 Mol 2-Mercaptoethanol in 10ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Das Medium wurde auf 1350C erhitzt, 4 Stunden dabei gehalten und gekühlt. Danach wurde
eine Lösung von 0,016 Mol Natriumhydrid und 0,008 Mol 2-Mercaptoothanol wieder zugesetzt, und das Gemisch wurde wiederum auf 1350C erhitzt und 3 Stunden dabei gehalten. Das Reaktionsmedium wurde in 50ml Wasser aufgenommen, sauer
eingestellt, mit Ethylether extrahiert und durch Chromatografie auf Siliciumdioxid gereinigt.
Auf diese Weise wurden 3,6g 2-lsopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)indol in öliger Form gewonnen, und das Produkt wurde
aus einem Ethanol/Wassergemisch kristallisiert.
Ausbeute: 82% Schmelzpunkt: 1520C
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 3-lsopropyl-2-(4-hydroxybenzensulfonyl)indol
hergestellt.
Ausbeute: 46,9% Schmelzpunkt: etwa 72°C
c) 2-lsopropyl-3-[4-{3-[N-rr.ethy!-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]indolhemioxalat
Diese Verbindung wurde in Übereinstimmung mit Beispiel 15 gewonnen.
Ausbeute: 50% Schmelzpunkt: etwa l15°C(lsopropanol/Ethylether)
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindungen
1-lsopropyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}indolhydrogenoxalat (SR 33743A) (Beispiel 52)
Ausbeute/ 79,4%
Schmelzpunkt: etwa 85°C (Ethylacetat/Isopropanol 8/2) "
2-lsopropyl·3-[4-{3-(N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-p-phenethyl)aminolpropyloxy)phenylthio]indolemioxalat (SR 33737A)
(Beispiel 53) (aus2-lsopropyl-3-(4-hydroxyphenylthio)indol] Schmelzpunkt: 1340C (Isopropanol/Ethylether)
3-l9opropyl-2-|4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phonethyl)aminolpropyloxy}benzensulfonyl]indolhydrogenoxalat
(SR 33807 A) (Beispiel 54) Ausbeute: 42,2% Schmelzpunkt: etwa 105'C
Beispiel 55 Herstellung von 1-Methyl-2-isopropyl-3-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-
phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]indol (SR 33741)
a) 1-Methyl-2-isopropyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl)indol
Eine Lösung von 6,6g (0,02 Mol) 2-lsopropyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl)indol in 30ml Hexamethylphosphotriamid wurde auf etwa 0°C gekühlt und 1 g (0,022 Mol) einer 55%igen Natriumhydridsuspension wurde in kleinen Fraktionen zugegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung beendet war, wurde Methyliod eingeleitet. Das Rühren wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur aufrechterhalten, und das Medium wurde in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Ethylether wurde dann verdampft.
Auf diese Weise wurden 5,4g 1-Methyl-2-isopropyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl)indol nach der Rekristallisation aus
Isopropanol/Hexan von 1/1 gewonnen.
Ausbeute: 78,7% Schmelzpunkt: 1250C
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 1 -Methyl-3-isopropyl-2-(4-methoxybenzensulfonyl)indol
hergestellt.
Ausbeute: 85% Schmelzpunkt: 1250C (Hexan/Isopropyl 9/1)
b) 1-Methyl-2-isopropyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)indol
Diese Verbindung wurde in Übereinstimmung mit Beispiel 51 b) gewonnen.
Ausbeute: 87% Schmelzpunkt: 202°C
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 1-Methyl-3-isopropyl-2-(4hydroxybenzensulfonyl)indol
hergestellt.
Ausbeute: 45,9% Schmelzpunkt: 185°C (Dichlorethan/Ethylacetat 9/1)
c) 1-Methyl-2-isopropyl-3-"-(3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propylowy}benzensulfonyl]indol Diese Verbindung wurde in Übereinstimmung mit Beispiel 51 c) gewonnen.
Ausbeute: 75% Schmelzpunkt: 960C (lsopropanol/Diisopropylether4/6)
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindungen
1-Methyl-2-isopropyl-3-{4-(3-(di-n-butylamino)propyioxy|benzensulfonyl}indolhydrogenoxalat (SR 33744A) (Beispiel 56)
Ausbeute: 80% Schmelzpunkt: etwa 900C (Isopropanol)'
1-Methyl-2-isopropyl-3-l4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino|propyloxy}benzensülfony!|indolhydrogen^xalat
(SR 33768A) (Beispiel 57) Ausbeute: 62% Schmelzpunkt: etwa 105 ;C (Isopropanol)
Beispiel 58
Herstellung von 1 f.. - u.y ι <. ioopropyl-3-[4-{3-(tert-butylamino)propyloxy}benzensulfonyljindol (SR 33770) Zu einer Lösung von 2,8g (0,0085 Mol) von 1-Methyl-2-isopropyl-3-(4-hydroxybenzensulionyl)indol in 100ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 14g wässerfreies und zerkleinertes Kaliumcarbonat zugegeben. Anschließend wurden 6,8g (0,037 Mol) 1,3-Dibrompropan zugesetzt, und das Medium wurde erhitzt und 0,5 Stunden bei 1000C gehalten. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit Ethylether extrahiert und die etherische Fraktion wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 2,7g 1-Methyl-3-I4-(3-bromopropoxy)benzensulfonyl]-2-isopropylindol (Ausbeute: 69%) zu gewinnen. Dieses rohe Bromopropoxyderivat wurde in 60ml Dimethylsulfoxid gelöst und 2,2g (0,03 Mol) tert-Butylamin wurden zugegeben. Das Medium wurde anschließend 48 Stunden bej Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die etherische Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt (2,3g) würde dann durch Chromatographie auf
einer Siliciumdioxidsäule (Lösungsmittel: Methanol) gereinigt.
Auf diese Weise wurden 1,4g 1-Methyl-2-isopropyl-3-(4-{3-(tert-butylamino)propyloxy)benzensulfonyl]indol nach der
Rekristallisation aus einem Heptan/Isopropanolgemisch von 1/1 gewonnen.
Ausbeute: 42,3% Schmelzpunkt: 1450C
Unter Einsatz des gleichen wie des zuvor beschriebenen Verfahren wurde 1 -Methyl-3-isopropyl-2-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)aminolpropyloxy}bdfizensulfonyllindolhydrogenoxalat (SR 33805A) (Beispiel 59) hergestellt.
Ausbeute: 60,8% Schmelzpunkt: etwa 94°C (Ethylacetat/Isopropanol/Diisopropylether)
Beispiel 60
Herstellung von 2-lsopropyl-1-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßpheuethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]benzenhydrogenoxalat (SR 33718A)
a) Natrium-2-isopropyl-benzensulfat
Zu einer Lösung von 36,5g (0,268 Mol) 2-lsopropylphenol, 40g (0,268 Mol) Ν,Ν-Dimethylthiocarbamoylchlorid und 3,1 g (0,013 Mol) Triethylbenzylammoniumchlorid in 270 ml Toluan wurde bei 15°C eine Lösung von 27 g (0,67 Mol) Natriumhydroxid in 130 Wasser zugegeben. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden aufrechterhalten. Die organische Fraktion wurde dann mit Wasser gewaschen und das Toluen wurde verdampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde durch Destillation unter Vakuum (138-140°C; 0,5mm Hg) gereinigt, um 34g 2-lsopropy!-0-phenyldimethylthiocarbamat zu gewinnen. Dieses Produkt wurde dann einer Umlagerungsreaktion unterzogen, indem es auf 3000C erhitzt und 3 Stunden dabei gehalten wurde. Das so gewonnene rohe 2-lsopropyl-S-phenylthiocarbamat wurde dann in 600 ml Ameisensäure aufgenommen. Zu der auf diese Weise gewonnenen Lösung wurde dann bei einer Temperatur von 15°C 225ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Das Rühren wurde ungefähr 12 Stunden beibehalten. Die Ameisensäure wurde dann unter reduziertem Druck destilliert, der ölige Rückstand wurde in Wasser aufgenommtn und bis zu einem pH-Wert von 9 wurde Natriumhydroxid zugegeben. Das Wasser wurde entfernt und der Rückstand wurde aus 200 ml kochendem Wasser rekristallisiert. Die Kristallisation wurde durch die Zugabe von Natriumchlorid vervollständigt, und das so erhaltene Präzipitat wurde bei 60°C unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wurden 24,6g Natrium-2Jsopropylbenzensulfonat gewonnen. Ausbeute: 70,7%
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfanrens wurde Natrium-2-ethylbenzensulfonat (Ausbeute: 100%) aus 2-Ethyl-O-phenyldimethylthiocarbamat (Siedepunkt: 130-1320C; 1 mm Hg)
b) 2-lsopropyl-i-(4-methoxybenzensulfonyl)b8nzen
Ein Gemisch von 110ml Methansulfonsäure uno :! g Phosphoranhydrid wurde auf 8O0C erhitzt, um die Auflösung des Anhydrids zu vervollständigen. Nach 1em Abkühlen auf Raumtemperatur, wurden 9,5g (0,0425 Mol) Natrium-2-isopropylbenzensu'fonat und 4,6g (0,0425 Mol) Aniso' zugegeben. Das Medium wurde orhitzt und 2 Stunden bei 80°C gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf E's gegossen. Nach der Ex'.^ktion mit Ethylether wurde die etherische Fraktion mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Ether wurde entfernt, um 9,8g Rohprodukt zu gewinnen, das durch
Chromatographie auf einer Siliciumdioxidsäule 'Lösungsmittel: Dichlorethan) gereinigt.
Auf diese Weise wurden 5,2 g 2-lsopropyl-1-(4-m3thoxybenzensulfonyl)benzen nach Rekristallisation aus einem Heptan/
Isopropanolgemisch von 95/5 gewonnen.
Ausbeute: 42,2% Schmelzpunkt: 100°C
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 2-Ethyl-1-(4-methoxybenzensulfonyl)benzen gewonnen.
Ausbeute: 66,6% Schmelzpunkt: ~1°C
c) 2-lsopropyl l-(4-hydroxybeniensulfonyl)benzen
Ein Gemisch/on 4,2g(0,0'i4b Mol) 2-U;opropyl-1-(4-methoxybenzensulfonyl)benzen und 42gPyridinhydrochlorid wurde erhitzt und 0,5 Stunden bei 22O0C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Medium in Wasser aufgenommen und mit Dichlorethan extrahiert. Die Dichlorethanlösung wurde dann mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wi-de anschließend unter Vakuum entfernt, um ein Produkt zu erhalten, das aus einem Ethylacetat/
Heptangemisch von 2/8 rekristallisiert wurde.
Auf diese Weise wurden 3,2g 2-lsopropyl-1 -(4-hydroxybenzensulfonyl)benzen in einer Ausbeute von 80% gewonnen.
Schmelzpunkt: 160°C
Unter Einsatz des gleichen Verfahrens wurde 2-Ethyl-1-(4-hydroxybenzensu'fonyl)benzen in einer Ausbeute von 83% hergestellt.
Schm ilzpunkt: 158°C(Heptnn/lsopropanol95/5)
J) 2-lsopropyl-1-[4-(3-[N-methyl-N-(3,4-din:öthoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy)benzensulfonyl]benzenhydrogenoxalat Diese Verbindung wurdo in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 5b beschriebenen Verfahren gewonnen.
Ai'sboute: /9% Sci-melzpunkt: 1200C
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurden die im folgenden aufgeführten Verbindungen
hergestellt:
2-lsopropyl-1-(4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}benzenhydrogenoxalat (SR 33722A) (Beispiel 61)
Ausbeute: 88,8% Schmelzpunkt: 880C (Ethylacetat)
2-Ethyl-1-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino|propyloxy}benzensulfonyllbenzenhydrogenoxalat
(SR 33735A) (Beispiel 62) Ausbeute: 77,8% Schmelzpunkt: 1750C (Isopropanol)
2-Ethyl-1-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxylbenzensulfonyl}benzenhydrogenoxalat (SR 33740A) (Beispiel 63)
Ausbeute: 72,4% Schmelzpunkt: etwa 8O0C (Isopropanol/Ethylether)
Beispiel 64 Herstellung von 2-lsopropyl-1-[4-(3-[tert-butylamino)propyloxy)benzensulfonyl]benzenhydrogenoxalat (SR 33728A)
a) 2-lsopropvl-1-[4-(3-bromopropyloxy)bonsensulfonyl]benzen
Unter Rühren wurden 11,6g wasserfreies und zerkleinertes Kaliumcarbonat zu 2g (0,0072 Mol)2-lsopropyl-1-(4-hydroxybenzensulfonyl)benzen in 100ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Anschließend wurden 5,8g (0,0288 Mol) 1,3-Dibrompropan zugesetzt, und das Ganze wurde erhitzt und 0,5 Stunden bei 100°C gehalten. Das Medium wurde gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die etherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Eiher wurde dann entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf
einer Siliciumdioxidsäulo unter Verwendung eines Dichlorethan/Hexangemischs von 6/4 gereinigt.
Aufwiese Weise wurden 2,4g 2-lsopropyl-1-[4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyl|benzen in öliger Form gewonnen.
Ausbeute: 84%
Unter Einsatz des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 2-Ethyl-1-[4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyl]benzen
in einer qualitativen Ausbeute gewonnen.
b) 2-lsopropyl-1-[4-{3-[tert-butylamino)propyloxy(benzensulfonyl]benzenhydrogenoxalat
Ein Gemisch von 2,5g (0,00629 Mol) 2-lsopropyl-1-(4-(3-bromopropyloxy)benzensulfonyl]benzen, 2,26g (0,031 Mol) tert-Butylamin und 25ml Dimethylsulfoxid wurden bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Das Medium wurde dann in
Wasser gegossen uid mit Ethylether extrahiert.
Die etherische Fraktion wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Ether wurde
entfernt, um 2,4g einer Base zu gewinnen, deren Hydrogenoxalat in Ethermedium gebildet wurde.
Auf diese Weise wurden 1,8g 2-lsopropyl-1-[4-{3-(tert-butylamino)propyloxy}benzensulfonyl|benzenhydrogenoxalat nach
Rekristallisation aus einem Ethylacetat/Isopropanolgemisch von 7/3 gewonnen Ausbeute: 60% Schmelzpunkt: 1160C Unter Einsatz des gleichen Verfahrens wurde 2-Ethyl-1-[4-{3-(tertbutylamino)propyloxy}benzensulfonyl]Länzenhydrogenoxalat (SR 33763A) (Beispiel 65) hergestellt.
Ausbeute: 43,1% Schmelzpunkt: 203,7°C (Isopropanol)
Beispiel 66 Herstellung von 5-(2-Chlorbenzyl)-2-ethyl-3-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-
phenethyDaminolpropyloxylbenzensulfonylM.S.e^-tetrahydrothienoß^-clpyridinoxalat (SR 33785 A)
a) 5-(Chlorbenzyl)-2-ethyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
Ein Gemisch von 13,5g (0,046 Mol) 5-(2-Chlorbenzyl)-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c|pvridin und 29,4g (0,047 Mol) Natriumbenzyloxybenzensulfonat wurde erhitzt und 16 Stunden auf 600C zusammen mit einer Lösung von 20g Phosphorpentoxid in 200ml wasserfreier Methansulfonsäure gehalten. Das Medium wurde gekühlt und Wasser zugegeben.
Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert.
Nach Extraktion mit Dichlormethan wurde die Dichlorethanfraktion mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Dichlorethan wurde abgetrieben, und der ölige Rückstand (25g) wurde in 300ml Ethanol aufgelöst.
Anschließend wurden 20ml 30%iges Natriumhydroxid zugegeben, und das Medium wurde erhitzt und 4 Stunden bei 8O0C gehalten. Das Ethanol wurde entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Medium wurde mit aktivierter Holzkohle behandelt, filtriert und mit Essigsäure neutralisiert. Nach der Filtration wurde das Produkt auf dei~> Filter mit Wasser gewaschen und bei 6O0C unter Vakuum getrocknet, um 12,5mg eines Produktes zu erhalten, das auf einer Siliciumdioxidsäule
unter Verwendung eines Dichlorethan/Ethylacetatgemischs von 8/2 FIs Eluationsmittel gereinigt.
Auf diese Weise wurden 9,1 g 5-(2-Chlorbenzyl)-2-ethyl-3-(4-hydrox* oenzensulfonyl(-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-clpyridin
gewonnen.
Ausbeute: 45,3% Schmelzpunkt: 1760C (Hexan/Isopropanol 7/3)
b) 5-(2-Chlorbenzyl)-2-ethyl-3-[4-{3-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfonyl]-4,5,6,7-tetrahydrcthieno[3,2-c]pyridinoxalat
Ein Gemisch von 0,0031 Mol 5-(2-Chlorbenzyl)-2-ethyl-3-(4-hydroxybenzensulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c|pyridin und 2g wasserfreiem und zerkleinertem Kaliumcarbonat wurde 0,5 Stunden in 20ml Ν,Ν-Dimethylformamid gerührt. Anschließend wurden 0,0031 Mol 1 -Chloro-S-IN-methyl-N-ß^-dimethoxy-ß-phenethyDaminolpropan zugegeben.
Dao Medium wurde erhitzt und 0,5 Stunden bei 1000C gehalten, gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die etherische Fraktion wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Ether wurde dann entfernt, und das so erhaltene Öl wurde durc.i Chromatographie auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Ethanol
als Lösungsmittel gereinigt, um 1,3g einer Base (61,9%) bereitzustellen. Das Oxalat wurde dann in trocknem Ethylether gebildet
und aus einer Ethylacetat/Iscpropanol/Diisopropylethergemisch rekristallisiert.
Auf diese Weise wurde 5-(2-Chlorbonzyl)-2-ethyl-3-(4-{3-lN-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphenethyl)amino]propyloxy}benzensu!ionyl|-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin gewonnen.
Schmelzpunkt: 11O0C
Unter Einsatz des gleichen wi< zuvor beschriebenen Verfahrens wurde 5-(2-Chlorbenzyl)-2-ethyl-3-{4-[3-(di-nbutylaminolpropyloxylbenzensulfonylJ^.B.ej-tetrahydrothienolS^-clpyridindioxalat (SR 33787 A) (Beispiel 67) gewonnen.
Schmelzpunkt: 105°C (Isopropanol/Diisopropylether)
Beispiel 68 Herstellung von 2-lsopropyl-3-(4-[3-tert-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}indolizinhydrochloria (SR 33712A)
Diese Verbindung w.rde in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Beispiel 1 gewonnen.
Ausbeute: 54,3% Schmelzpunkt: 198-2000C (Ethylacetat/Methanol) Unter Einsatz des gleichen Verfahrens wurde 2-Ethyl-3-{4-(3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}indolizinhydrogenoxalat (SR 33711 A) (Beispiel 69) gewonnen.
Ausbeute: 75,5% Schmelzpunkt: 71-730C (Ethylacetat)
Beispiel 70 Herstellung von 4-{4-[3-di-n-butylamiiio)propyloxy]benzensulfonyl}-5-phenylthiazolhydrogenoxalat (SR 33786 A)
Die Verbindung wurde in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 45 beschriebenen Verfahren gewonnen.
Ausbeute: 73% Scfimelz- · '-t: 110,4°C (Ethylacetat)
Beispiel 71
Herstellung von 4-{4-[3 (di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl)-5-isopropylpyrazolhydrogenoxalat (SR 33789 A) Diese Verbindung wurde in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren gewonnen. Schmelzpunkt: etwa 530C (Methanol)
Beispiel 72
Herstellung von 4-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl}-5-isopropyl-3phenylisoxazol (SR 33758) Diese Verbindung wurde in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren gewonnen. . Schmelzpunkt: 53,50C (Toluen)
Beispiel 73 Herstellung von 2-{4-[3-(di-n-butylamino)propyloxy]benzensulfonyl)naphthalen-hydrogenoxalat (SR 3372 A)
Diese Verbindung wurde in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren gewonnen. Ausbeute: 75% Schmelzpunkt: 90°C (Heptan)
Beispiele 74 bis 78
Unter Verwendung des gleichen wie zuvor beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von einem geeigneten Produkt, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-lsopropyl-3-[4-{3-[N-(3,4-dichlorbenzyl)aminolpropyloxy}benzensulfonyl|benzofuranhydrogenoxalat. Schmelzpunkt: 198-1990C (Methanol)
2-lsopropyl-3-[4-{3,4-Dichlor-ß-phenylethyl)amino)propyloxy}benzensulfonyl]benzofuranhydrogenoxalat Schmelzpunkt: 203-2040C (Methanol)
2-lsopropyl-3-[4-{3-[N-[3-(1,3-benzodioxolannyl)]-ß-ethyl]amino]propyloxy}· enzensulfonyljbenzenhydrogenoxalat Schmelzpunkt: 1640C (absolutes Ethanol)
2-lsopropyi-3-i4-(3-[N-methyl-N-(3,5-dimethoxybenzyl)amino|propyloxy}benzensulfonyl|benzenhydrogenoxalat Schmelzpunkt: 1680C (absolutes Ethanol)
2-lsopropyl-3-[4-{3-iN-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)amino]propyloxy}benzensulfcnyll-1-methyl-4,5-
dihydropyrrolhydrogenoxalat Schmelzpunkt: 100-1020C (Ethylacetat/Methanol)
Beispiel 79
Entsprechend den bekannten pharmazeutischen Methoden wurde eine Kapsel hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
Bestandteil mg
Erfindungsgemäße Verbindung 100,0
Stärken 99,5
Kolloidales Siliciumdioxid 0,5
2ÖÖTÖ"

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren für die Herstellung eines Aminoalkoxyphenylderivats der Formel:
    Cy-B-
    worin:
    B eine-S-,-SO-oder-SO2-Gruppe darstellt,
    R, und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Methyl-oder Ethylradikal
    oder ein Halogenatom bezeichnen,
    A ein gerad-oder verzweigtkettigesAlkylenradikal mit 2 bis 8 Kohlenwasserstoff atomen oder ein 2-Hydroxypropylenradikal, in dem das Hydroxy wahlweise durch ein niederes
    Alkylradikal substituiert ist, bezeichnet, R3 ein Alkylradikal oderein Radikal der Formel:
    -AIk-Ar
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
FR2633622B1 (fr) * 1988-07-04 1991-05-17 Sanofi Sa Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CA2008985A1 (en) * 1989-02-06 1990-08-06 Jean Gubin Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
FR2642755B1 (de) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi
FR2642756B1 (fr) * 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
FR2692578B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Derives d'indolizines, procede de preparation et utilisation pour la preparation de composes aminoalkoxybenzenesulfonyl-indolizines a activite pharmaceutique.
FR2692574B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-23 Sanofi Elf Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles.
FR2708604B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-20 Sanofi Elf Utilisation de dérivés de benzènesulfonyl-indole pour la préparation de médicaments.
GB9321811D0 (en) * 1993-10-22 1993-12-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
FR2725133B1 (fr) * 1994-09-30 1996-12-20 Sanofi Sa Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale
US6514971B1 (en) 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
WO1998010763A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
CN102380098B (zh) 2003-08-27 2015-07-22 奥普索特克公司 用于治疗眼新血管疾病的组合治疗
PL2699543T3 (pl) * 2011-04-19 2016-10-31 Nowe modulatory mediowanego receptorem dopaminergicznym i nmda glutaminergicznego przekaźnictwa nerwowego zwojów korowych
AU2022380979A1 (en) 2021-11-02 2024-06-06 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321478A (en) * 1963-09-20 1967-05-23 American Cyanamid Co Aminoethoxyphenyl amine, ether, and sulfide derivatives of pyrimidine
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4117128A (en) * 1976-08-03 1978-09-26 Smithkline Corporation Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity
FR2376145A1 (fr) * 1977-01-03 1978-07-28 Thea Therapeutiques Applic Sa Nouveaux derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
AU537816B2 (en) * 1980-07-01 1984-07-12 Ici Australia Limited Cinnolines having herbicidal properties
AU8165582A (en) * 1981-04-02 1982-10-07 Ici Australia Limited Quinolin derivatives
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL87181A (en) * 1987-08-07 1993-08-18 Sanofi Sa Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU2024388A (en) 1989-02-09
RU2032669C1 (ru) 1995-04-10
RU1819260C (ru) 1993-05-30
DK438788A (da) 1989-02-08
SG59866G (en) 1995-09-18
DK438788D0 (da) 1988-08-05
PL274094A1 (en) 1989-05-02
EP0302793A3 (en) 1990-11-28
ATE113274T1 (de) 1994-11-15
PT88180B (pt) 1995-03-01
DE3886298D1 (de) 1994-01-27
AR246250A1 (es) 1994-07-29
AU2061988A (en) 1989-02-09
PT88180A (pt) 1989-06-30
AU608873B2 (en) 1991-04-18
ZA885781B (en) 1990-04-25
FI883672A (fi) 1989-02-08
DE3886298T2 (de) 1994-06-09
MY103905A (en) 1993-10-30
NO176142B (no) 1994-10-31
ES2060667T3 (es) 1994-12-01
DK435588D0 (da) 1988-08-04
NZ225625A (en) 1990-09-26
PL160574B1 (pl) 1993-03-31
HUT48870A (en) 1989-07-28
DK435588A (da) 1989-02-08
IE882274L (en) 1989-02-07
DE3851925T2 (de) 1995-06-08
IE61731B1 (en) 1994-11-30
FI93215C (fi) 1995-03-10
PT88181B (pt) 1995-03-01
AU620040B2 (en) 1992-02-13
TNSN88080A1 (fr) 1990-07-10
MA21348A1 (fr) 1989-04-01
IL87181A0 (en) 1988-12-30
OA09013A (en) 1991-03-31
CA1335378C (en) 1995-04-25
FI93215B (fi) 1994-11-30
EP0302793B1 (de) 1993-12-15
ZA885782B (en) 1990-04-25
EP0302793A2 (de) 1989-02-08
PL163114B1 (pl) 1994-02-28
IL87181A (en) 1993-08-18
ATE98643T1 (de) 1994-01-15
JPH01104038A (ja) 1989-04-21
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FI883672A0 (fi) 1988-08-05
SG58994G (en) 1994-10-28
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