DD299304A5 - Verfahren zur herstellung von penem-verbindungen - Google Patents

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DD299304A5
DD299304A5 DD90344385A DD34438590A DD299304A5 DD 299304 A5 DD299304 A5 DD 299304A5 DD 90344385 A DD90344385 A DD 90344385A DD 34438590 A DD34438590 A DD 34438590A DD 299304 A5 DD299304 A5 DD 299304A5
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hydroxy
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halogen atom
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Ettore Perrone
Marco Alpegiani
Franco Zarini
Giuseppe Mazzini
Giovanni Franceschi
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Penems der Formel (I), worin R Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, durch a) Umsetzen eines entsprechenden Azetidinons mit einem Oxalylhalogeniden und gegebenenfalls Umwandeln des erhaltenen Halooxalylazetidinons in ein Hydroxy-substituiertes Halooxalylazetidinon durch Hydrolyse; b) entweder ba) Behandeln des Halooxalylazetidinons mit 5-Methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen (IV), oder bb) Behandeln des Hydroxy-substituierten Halooxalylazetidinons mit einer Verbindung, die (IV) entspricht, jedoch eine Austrittsgruppe anstelle der Hydroxygruppe in (IV) aufweist; c) Cyclisieren der in Stufe b) hergestellten Verbindung; und d) gegebenenfalls Entschützen der erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R eine Hydroxy-Schutzgruppe ist. Die Verbindungen der Formel (I) können als antibakterielle Mittel eingesetzt werden. Formel (I){Penem-Verbindungen; Penem-Zwischenprodukte; Azetidinone; Haloazetidinone; Mittel, antibakterielle; Bakteriostatica}

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxymethyl-penemverbindungen, die als antibakterielle Mittel geeignet sind, sowie die Herstellung von Zwischenprodukten, die für die Synthese geeignet sind. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I: .
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt, das gekennzeichnet dadurch ist, daß man eine Verbindung der Formel II,
AS
worin R wie oben definiert ist, mit einem Oxalylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt; gegebenenfalls die resultierende Verbindung der Formel III
C*
CHn
Y2
worin R wie oben definiert ist und X ein Halogenatom ist, in eine Verbindung der Formel III, bei der X eine Hydroxygruppe ist, durch Hydrolyse umwandelt und entweder (!) die Verbindung der Formel Hl1 bei der X ein Halogenatom ist mit einer Verbindung der Formel IV
worin Y eine Hydroxygruppe ist, in Gegenwart eines Säureabfängers oder einer organischen oder anorganischen Base behandelt oder (ii) die Verbindung der Formel III, bei der X eine Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel IV, bei der Y eine Austrittsgruppe ist, in Gegenwart einer Base behandelt und am Schluß die resultierende Verbindung der Formel V,
CU.
2V<*3
worin R wie oben definiert ist, zyklisiert und gegebenenfalls von der resultierenden Verbindung der Formel I, bei der R eine
Hydroxyschutzgruppe ist, die'Schutzgruppe abspaltet, um eine Verbindung der Formel I, bei der R ein Wasserstoffatom ist, zu
erhalten.
Beispiele für die durch R angegebenen Hydroxyschutzgruppen sind:
a) eine Silylgruppe-SiR'R'R3, worin R1, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander für C,-Ce-Alkyl,Aryl, C1-C6-AIkOXy, Aryloxy oder ein Halogenatom stehen;
b) eine -CH-A-R5 Gruppe, worin R4 für Wasserstoff, C,-Ce-
Alkyl oder Aryl steht, A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, R6 eine gegebenenfalls substituierte C|-C6-Alkyl, Aryl- oder heterozyklische Gruppe ist oder worin R4 und R6 zusammengenommen einen Teil eines C5-Ce-Rings bilden;
c) eine CORe-Gruppe, worin R9 eine gegebenenfalls
O substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, heterozyklische- oder heterozyklisch-Methylgruppe ist;
d) eine-C-W-R'-Gruppe, worin R7 für Wasserstoff steht oder
O die oben für Re angegebene Definition hat und W eine Bindung, eine Carbonyl (-C-), -C-O- oder eine
O O
-N
Gruppe, worin R4 und R7 wie oben definiert sind, ist
Bevorzugte Hydroxyschutzgruppen R sind
a) Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Hexyldimethylsilyl, tert.-Butoxydiphenylsilyl
b) Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Benzyloxymethyl, tert.-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, 4-Methoxytetrahydropyranyl, 1-Ethoxyethyl, 1-Phenoxyethyl
c) Allyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trimethyleilylethoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl.o-Nitrobenzyloxycarbonyl.S.'t-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl.Trichlorethoxycarbonyl,
d) Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, C6-C14-AIlOnOyI, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Pivaloyl, Crotonyl, Acrylyl, Glyoxylyl, Methoxyoxalyl, Alyloxyoxalyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxyoxalyl, Butoxyoxalyl, Phenoxyoxalyl, Oxamyl, Carbamoyl.
Bevorzugte Austrittsgruppen für Y in der Formel IV sind Halogenatome, Ci-C^Alkylsulphonyloxy- und Arylsulphonyloxygruppen. Beispiele für Halogenatome sind Brom, Chlor und Iod. Eine C|-C»-Alkygruppe kann beispielsweise eine Methyl-, Ethyl·, i-Propyl, Propyl-, η-Butyl-, sec.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe Eine Alkenylgruppe kann beispielsweise eine Allyl·, Propenyl- oder Butenylgruppe sein. Aryl ist beispielsweise ein Benzolring, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Methoxycarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Acetamido- und/oder Carbamoylgruppen substituiert ist. Beispiele für heterozyklische Gruppen sind 5-Mothyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl, Fury I, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl und Pyrimidyl. Die Verbindungen der Formel I und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel werden in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 295100 beschrieben. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV, Uei der Y eine Hydroxygruppe ist, das
gekennzeichnet dadurch ist, daß man eine Verbindung der Formel IV, bei der Y ein Halogenatom ist, mit Silbernitrat behandelt und die resultierende Verbindung durch auflösende Mete'^eduktion reduziert.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert die Penemverbindung der Formel (I) in guter Ausbeute und mit hoher optischer
Reinheit.
Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich vom Stand derTechnik dadurch, daß die Synthese weniger Stufen umfaßt,
wobei sie sogar als Eintopfverfahren durchgeführt werden kann und daß sie nennenswert verbesserte Ausbeuten liefert und industriell sehr gut durchführbar ist.
Demgegenüber wurde gemäß der oben zitierten EP 295100 die Umwandlung der Azetidinone Il in die Penemverbindung I durch
eine vielstufige Sequenz durchgeführt, die im allgemeinen einen temporären Schutz der Carboxylatgruppierung umfaßt und/ oder die mit nur geringer Gesamtausbeute abläuft.
Das Ausgangsmaterial der Formel Il kann nach den Angaben der oben genannten EP-A-295100 hergestellt werden. Die
vorliegende Erfindung gestattet daher die Synthese von Verbindungen der Formel (I), wie sie im folgenden Reaktionsschema zusammengefaßt ist:
i) X = Halogen
Y = OH
oder ii) X = OH
Y = Austrittsgruppe
cooc/fo.
Die Azetidinone Il worden in einem inerten Lösungsmittel mit Oxalylhalogeniden, insbesondere Oxalylchlorlden oder Oxalylbromlden in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base oder eines Säureabfängers umgesetzt, wodurch Halooxalylazetidinone der Formel III erhalten werden. Die Reaktion der Azetidinone Il mit den Oxalylhalogeniden wird in einem
aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -7O0C bis +4O0C, vorzugsweise zwischen -409C und
Raumtemperatur durchgeführt. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Xylole
(als einziges Isomeres oder als Gemisch davon), Tetrachlorkohlenstoff, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Acetonitril, Diisopropylether und Methylethylketon. Die genannte Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer tertiären organischen Base und zwar entweder einer aliphatischen
oder aromatischen oder alizyklischen Base, wie Triethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Anilin, Pyridin, Lutidin>
Collidin, Chinolin, N-Methyl, Morpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin und Diazobicyclooctan (DABCO)
durchgeführt.
Auch anorganische Basen sind wirksam, wobei Alkalibicarbonate oder -carbonate, wie Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Caesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat und Kaliumcarbonat bevorzugt werden. Unter den Säureabfängern werden Molekularsiebe bevorzugt. Auch Gemische der Säureabfänger, der anorganischen Basen
und der organischen Basen können geeigneterweise verwendet werden.
Für die fakultativen Verfahrensstufen (i) und (ii) gilt folgendes:
(i) Rohe Lösungen oder Gemische von Halooxalylazetidinonen III werden mit 4-Hydroxymethyl-5-methyl-1,3-dioxolen-2-on (Formel IV, worin Y eine Hydroxygruppe ist), in Gegenwart eines Säureabfängers oder einer organischen oder anorganischen Base behandelt, wodurch die Verbindungen der Formel V erhalten werden. Diese Methode zur Herstellung
der Verbindung V ist die bevorzugte Methode. *
Bevorzugte organische oder anorganische Basen oder Säureabfänger sind diejenigen, die oben beschrieben wurden. Der
bevorzugte Temperaturbereich ist -3O0C bis Raumtemperatur, (ii) Die fakultativ mögliche Umwandlung der Verbindungen der Formel II! η Derivate der Formel V kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Säuren der Formel III, bei denen X eine Hydroxygruppe ist, mit Verbindungen der
Formel IV, bei denen Y eine Austrittsgruppe, insbesondere eine Halogenid- oder eine Alkyl- oder Arylsulphonyloxygruppe
ist, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen behandelt.
Die Umwandlung von Verbindungen III, bei denen X ein Halogenatom ist, in Verbindungen, bei denen X eine Hydroxygruppe ist, erfolgt gewöhnlich in der Weise, daß man einfach die rohe Lösung von III mit Wasser vermischt oder daß man sie mit verdünnten wäßrigen basischen oder sauren Lösungen behandelt.
Nach dem Trocknen auf einem Entwässerungsmittel, wie einem alkalischen Sulfat, oder durch azeotrope Entfernung von Wasser können die so erhaltenen Verbindungen der Formel III, bei denen X eine Hydroxygruppe ist, direkt mit Alkylierungsmitteln IV, bei denen Y eine Austrittsgtuppe ist, behandelt werden oder das Lösungsmittel kann entfernt und durch ein anderes aprotisches Lösungsmittel ersetzt werden.
Geeignete organische Lösungsmittel für die Umwandlung von X in der Formel III von Halogen zu Hydroxy sind polare aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Propionitril, Dimethylsulphoxid Hexamethylphosphoramid, Sulpholan und Aceton. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -200C bis +600C. Bevorzugte organische oder anorganische Basen oder Säureabfänger sind wie oben beschrieben. Die Zugabe von Alkalihalogeniden, wie Natriumiodid, begünstigt oftmals den Veresterungsprozeß.
Bevorzugte Austrittsgruppen Y (für die Derivate IV) sind die Chlor-, Brom- oder Iod- oder Mesyloxy-, Tosyloxy- oder Triflyloxygruppe.
Die resultierende Verbindung V wird im allgemeinen nicht isoliert. In den meisten Fällen werden die Lösungen von V, wenn sie mit Wasser nicht mischbar sind, einfach mit Wasser oder wäßrigen Lösungen (Kochsalzlösung, verdünnter wäßriger Salzsäure, verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung etc.) gewaschen, um anorganische oder Ammoniumhalogenide und, wenn vorhanden, überschüssiges 4-Hydroxymethyl-5-methyl-1,3-dioxolen-2-on der Formel IV, zu entfernen. Wenn die Lösungen von V mit Wasser mischbar sind, dann werden sie im Vakuum konzentriert und sodann mit Toluol oder Xylol verdünnt und mit wäßrigen Lösungen gewaschen.
Die Verbindung der Formel V wird typischerweise in Gegenwart eines Trialkylphosphits, wie von tri(C,-C4-Alkyl)phosphit zyklisiert. Vor der Behandlung mit einem Trialkylphosphit werden die Lösungen von V im allgemeinen auf einem Entwässerungsmittel wie Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder Calciumsulfat oder durch azeotrope Entwässerung getrocknet.
Eventuell werden Lösungen von V nach der Zugabe von Trialkylphosphiten, vorzugsweise Trimethylphosphit oder Triethylphosphit, auf eine Temperatur im Bereich von +6O0C bis 15O0C erhitzt, wodurch Penemverbindungen I erhalten werden, die durch Kristallisation oder Kieselsäuregelchromatographie mit hoher Gesamtausbeute isoliert werden. Die fakultative Endentfernung der Schutzgruppe R kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Hydrogenolyse, z. B. in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle als Katalysatoren oder durch Hydrolyse, entweder saure Hydrolyse z. B. mit Essigsäure oder Oxalsäure oder neutrale Hydrolyse in Gegenwart von SiO2 oder basische Hydrolyse oder Hydrolyse unter reduzierenden Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Fe/NH4CI, Zn/H+ oder von Na2S2O4 oder durch Deslly lierung mit Fluoridsalzen wie KF oder (BUt)4NF · 3H2O erfolgen.
Alle die oben genannten Reaktionen werden vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff oder Argon, und in Abwesenheit von Feuchtigkeit durchgeführt. Die resultierende Penemverbindung der Formel I, die als antibakterieiles Mittel geeignet ist, kann eis pharmazeutisches Präparat formuliert werden. Das pharmazeutische Präparat enthält auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel. Wie oben ausgeführt, betrifft die vorliegende Erfindung auch die Herstellung einer Verbindung der Formel IV, bei der Y eine Hydroxygruppe ist, durch Behandlung der Verbindung der Formel IV, bei der Y ein Halogenatom ist, mit Silbernitrat und anschließende Reduktion unter auflösenden Metallbedingungen. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Zinkpulver in einem Gemisch aus Essigsäure und einem inerten organischen Lösungsmittel.
Die Verbindung der Formel IV, bei der Y eine Hydroxygruppe ist, kann auch in der Weise erhalten werden, wie es in der JP-A-59-212488 (1984) beschrieben wird. Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, bei denen Y ein Halogenatom oder eine
Auetrittegruppe let, werden In Chem.Pharm. Bull 32,2241 (1984), 36394 (1988) und Chemical Abstracts 101:110894 f. beschrieben.
Die Erfindung wird In den Beispielen erläutert: Beispiel 1
(S-Methyl^-oxo-I.S-dioxolen^-yDmethyKSR.eSI-e-tdRltert.-Butyldlmethylsllyloxyethyll^-methoxymethylpenem-S· carboxylat
Methode A
Zu einer gerührten Lösung von (3S,4R)-34(1R)tert.-Butyld!methylsllyloxyethyl)-4-(methoxyacetyl)thloazetldin-2-on (8,2g) in
trockenem Toluol (150ml) bei 50C unter Stickstoff, wurde Oxalylchlorld (2,1 ml) zugegeben. Danach wurde bald tropfenweise
Triethylamin (6,6ml) In Toluol (30ml) zugesetzt. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-5-methyl-1,3-
dioxolen-2-on (6g) in Methylenchlorid (20ml) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 300C gerührt.
Die organische Lösung wurde mit Wasser (250ml) gewaschen, sodann auf Natriumsulfat getrocknet und auf Va ihres Anfangsvolumens eingeengt. Triethylphosphit (7ml) In Xylol (80 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Cyclohexan
(100ml) wurde zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Waschen mit Wasser (2 x 300ml) wurde die organische Phase eingeengt und auf Silicagel Chromatographien (Elution mit Cyclohexan Ethylacetat-Gemischen), wodurch die
Titelverbindung als öl (6,7 g) erhalten wurde.
Methode B
Zu einer gerührten Lösung von (3S,4R)-3-[(1R)tert.-8utyld!methylsilyloxyethyl]-4-(methoxyacetyl)thioazetidin-2-on (8,2g) in
trockenem Methylenchlorid (100ml) wurden Calciumcarbonat (2g) und Oxelylchlorid (4ml) nacheinander unter Haltung der
Temperatur unter 0°C gegeben. N,N-Diisopropylethylamin (6ml) in CH]CI2 (10ml) wurde tropfenweise bei O0C zugesetzt und das resultierende gelbe Gemisch
wurde 30 Minuten lang gerührt.
Nach der Zugabe von Wasser (200ml) wurde 10 Minuten lang weiter gerührt. Die organische Phase wurde auf Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (11,2g) wurde in Acetonitril (80ml) aufgelöst und sodann mit 4-Brommethyl-5-methyl-1,3-dioxolen-2-on (6,6g) und Triethylamin (3,8g) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang bei 450C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde Wasser und Ethylacetat (1:1) zugesetzt. Die organische Phaso wurde getrocknet und
im Vakuum eingeengt, wodurch ein leicht gefärbtes Öl (15,2g) erhalten wurde. Triethylphosphit (13ml) in Xylol (60ml) wurde zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt.
Nach der Zugabe von Cyclohexan (200 ml) und Waschen mit Wasser (2 x 200 ml) wurde die organische Phase getrocknet
(Na]SO4) und eingeengt. Die Flash-Chromatographie des Rückstands (Cyclohexan-Gemisch als Elutionsmittel) lieferte die
Titelverbindung als Öl (6,3g). NMR (90 MHz, CDCI3) 0,09 (6 H, s)
0,87 (9 H, s)
1,23(3H,d,J = 6,5Hz)
2,18(3H,s)
3,41 (3H,s)
3,68(1 H,dd, J = 1,5und4,5Hz)
4,20(1 H, m)
4,62(2H,ABq,J = 15,5Hz)
4,93(1 H1ABq, J = 13,5Hz) ,
5,58(1 H,d,J = 1,5Hz)
Beispiel 2
(S-MethyM.S-dloxolen^on^-yDmethyKSR.eSI-e-IdRlhydroxyethyll^-methoxymethylpenem-S-carboxylat
Eine Lösung von (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl(5R,6S)-[(1R)tert.-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-methoxy-
methylpenem-3-carboxylat (6g) in Tetrahydrofuran (30ml) wurde mit Essigsäure (1 ml) und
Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (3g) behandelt und bei Raumtemperatur (RT) 40 Stunden lang stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser-Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und
chromatographiert (SiO], Cyclohexan Ethylacetat-Gemische als Elutionsmittel), wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (3,5 g) erhalten wurde.
Ia]0 = +139°, 1 % MeOH, 230C
Beispiel 3
4-Hydroxymethyl-5-methyl-1,3-dioxolen-2-on
Eine Lösung von 4-Brommethyl-5-methyl-1,3-dioxolen-2-on (960 mg) in trockenem CH3CN (15 ml) wurde mit Silbernitrat (830 mg)
behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei RT gerührt, mit Benzol (20ml) verdünnt und filtriert.
Das Filtrat wurde 2,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, sodann auf 20°C abgekühlt und mit Essigsäure (10ml) und
überschüssigem Zinkpulver behandelt.
Es wurde wenige Stunden bei RT weitergerührt (bis zur Vervollständigung der Reaktion: TLC Überwachung: Ethylacetat Cyclohexan 1:1, Detektion mit wäßriger KMnO4-Lösung). DIb Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und die Flash-Chromatographie des Rückstands lieferte ein hellgelbes öl Alternativ wurde das Gemisch filtriert eingeengt und der Rückstand wurde durch Destillation unter vermindertem Druck (1080C/
0,5 mm Hg) gereinigt.
IR (CHCI3) vmtx 3300-3600,1810 (stark), 1740cm"1 NMR (CDCI3,90MHz) δ: 2,13 (3 H, s)
2,6(1 H,br· S1AuSt-D2O)
4,30 (2 H, s)

Claims (6)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    OR
    worin R ein Waserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe ist, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (II)
    OR
    o1
    NH
    worin R wie oben definiert ist, mit einem Oxalylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt; gegebenenfalls die resultierende Verbindung der Formel (III)
    ο'-
    worin R wie oben definiert ist und X ein Halogenatom ist, in eine Verbindung der Formel III, bei der X eine Hydroxygruppe ist, durch Hydrolyse umwandelt, entweder (i) die Verbindung der Formel III, bei der X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der Formel IV
    Y — CH
    IV
    worin Y eine Hydroxygruppe ist, in Gegenwart eines Säureabfängers oder einer organischen oder anorganischen Base behandelt oder (ii) die Verbindung der Formel III, bei der X eine Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel IV, worin Y eine Austrittsgruppe ist, in Gegenwart einer Base behandelt,
    die resultierende Verbindung der Formel V
    OR
    worin R wie oben definiert ist, zyklisiert und gegebenenfalls von der resultierenden Verbindung der Formel I, bei der R eine Hydroxyschutzgruppe ist, die Schutzgruppe (η) abspaltet, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, bei der R ein Wasserstoffatom ist.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Oxalylhalogenid Oxalylchlorid oder Oxalylbromid ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel III; bei derX ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der Formel IV, bei der Y eine Hydroxygruppe ist, in Gegenwart von Molekularsieben als Säureabfänger und/oder einer organischen und/oder anorganischen Base, ausgewählt aus tertiären organischen Basen und Alkalibicarbonaten oder -carbonaten, umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eina Verbindung der Formel III, bei der X eine Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel IV, bei der Y eine Austrittsgr^ppe, ausgewählt aus einem Halogenatom und einer Alkyl- oder Arylsulphonyloxygruppe in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base umsetzt.
  5. 5. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet dadurch, daß es einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1, enthält.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV, wie in Anspruch 1 angegeben, bei der Y eine Hydroxygruppe ist, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel IV, wie in Anspruch 1 angegeben, bei der Y ein Halogenatom ist, mit Silbernitrat behandelt und die resultierende Verbindung durch auflösende Metallreduktion reduziert.
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