DE10229180A1 - Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung beschreibt die Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren der Formel DOLLAR F1 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nephropathie in Patienten, die an Diabetes leiden oder nicht an Diabetes leiden, einschließlich diabetischer oder nicht-diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, glomerulärer Sklerose, nephrotischem Syndrom, hypertensiver Nephrosklerose, Mikroalbuminurie oder terminale Niereninsuffizienz oder Insulinresistenz oder von metabolischen Erkrankungen, die mit den Endprodukten einer fortgeschrittenen Glykosylierung assoziiert sind, wie z. B. diabetischen Komplikationen, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie, Katarakten, Herzinfarkt und/oder diabetischer Kardiomyopathie oder Atherosklerose oder endothelialer Dysfunktion.

Description

  • Das Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II katalysiert. Bei Angiotensin II handelt es sich um einen Vasokonstriktor, der auch die Sezernierung von Aldosteron durch die Nebennierenrinde stimuliert. Durch die Inhibierung von ACE verhindert man die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II und den Bradykinin-Stoffwechsel, wodurch die im Umlauf befindliche Menge an Angiotensin II und Aldosteron vermindert und die im Umlauf befindlichen Konzentrationen an Bradykinin erhöht werden. Zusätzlich zu diesen neurohormonalen Veränderungen beobachtet man einen verminderten peripheren Widerstand und eine Senkung des Blutdrucks, insbesondere bei Patienten mit hohen Reninspiegeln. Weitere mit der Hemmung von ACE assoziierte pharmakologische Wirkungen sind beispielsweise ein Rückgang von linksventrikulärer Hypertrophie, eine Verbesserung bei den klinischen Zeichen von Herzversagen und eine Reduktion der Mortalität bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz (Congestive Heart Failure, CHF) oder linksventrikulärer Dysfunktion nach Herzinfarkt.
  • Neutrale Endopeptidase (NEP) ist ein Enzym, das für den Metabolismus von atrialem natriuretischem Faktor (ANF) verantwortlich ist. Eine Inhibierung von NEP führt zu erhöhten ANF-Konzentrationen, die ihrerseits zu Natriurese, Diurese und vermindertem intravaskulärem Volumen, venösem Rückstrom und Blutdruck führen. ANF wird durch atriale Myozyten als Reaktion auf eine atriale Streckung oder ein erhöhtes intravaskuläres Volumen freigesetzt. Es wurde gezeigt, daß erhöhte Plasmakonzentrationen an ANF bei verschiedenen Krankheitszuständen einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, Nierenversagen, essentieller Hypertonie und Zirrhose ein potentieller Kompensationsmechanismus sind.
  • Die Sezernierung von ANF durch atriale Myozyten hat eine Erweiterung der Gefäße, Diurese, Natriurese und die Inhibierung der Freisetzung von Renin und der Sezernierung von Aldosteron zur Folge. Im Gegensatz dazu führt Angiotensin II zu Vasokonstriktion, Natrium- und Wasserreabsorption und der Produktion von Aldosteron. Diese beiden Hormonsysteme Wechselwirken in reziproker bzw. sich gegenseitig ausgleichender Weise und erhalten so normale physiologische Reaktionen im Hinblick auf die Blutgefäße und die Hämodynamik aufrecht.
  • In dem US-Patent 5,430,145, im europäischen Patent EP 481522 und in der WO-Patentanmeldung PCT/EP 02/03668 werden tricyclische Mercaptoacetylamidderivate der Formel (I), die sich als ACE- und NEP-Inhibitoren, d.h. zur Behandlung und/oder Prävention von Herzversagen und Bluthochdruck, eignen, offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020001
    in welcher A für H, C1-C8-Alkyl, CH2OCH2CH2OCH3 oder -(C1-C4-Alkyl)aryl steht;
    R1 für Wasserstoff, -CH2OC(O)C(CH3)3 oder eine Acylgruppe steht;
    R2 für Wasserstoff; -CH2O-C(O)C(CH3)3; C1-C4-Alkyl; Aryl, -(C1-C4-Alkyl)aryl oder Diphenylmethyl steht;
    X für -(CH2)n, wobei n für eine ganze Zahl 0 or 1 steht, -S- , -O-,
    Figure 00020002
    steht,
    wobei R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C1-C4-alkyl) steht und R4 für -CF3, C1-C10-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C1-C4-alkyl) steht;
    B1 und B2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder -OR5 stehen, wobei R5 für C1-C4-Alkyl, Aryl oder -(C1-C4-Alkyl)aryl steht, oder, wenn B1 und B2 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, B1 und B2 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen Benzolring oder Methylendioxy bilden können,
    zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nephropathie in Patienten, die an Diabetes leiden oder nicht an Diabetes leiden, einschließlich diabetischer oder nichtdiabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, glomerulärer Sklerose, nephrotischem Syndrom, hypertensiver Nephrosklerose, Mikroalbuminurie oder terminale Niereninsuffizienz, oder ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Insulinresistenz oder von metabolischen Erkrankungen, die mit den Endprodukten einer fortgeschrittenen Glykosylierung assoziiert sind, wie z.B. diabetischen Komplikationen, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie, Katarakten, Herzinfarkt und/oder diabetischer Kardiomyopathie, oder ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Atherosklerose oder endothelialer Dysfunktion.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obengenannten Verwendungen einer Verbindung der Formel (I), gekennzeichnet durch eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00030001
    in welcher R1 für Acetyl steht, bereit. In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obenerwähnten Verwendungen einer Verbindung der Formel (II), in der R, für Wasserstoff steht, bereit. In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obenerwähnten Verwendungen einer Verbindung der Formel (II) bereit, in der R2 für Wasserstoff steht. In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obengenannten Verwendungen einer Verbindung der Formel (II) bereit, in welcher B1 und/oder B2 für Wasserstoff stehen. In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obengenannten Verwendungen einer Verbindung der Formel (II) bereit, in der X für -CH2 steht.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obengenannten Verwendungen einer Verbindung der Formel .(1), die durch eine Verbindung der Formel (II-A):
    Figure 00040001
    in welcher R1 für Acetyl oder Wasserstoff steht,
    gekennzeichnet ist, bereit.
  • Die Struktur der bevorzugten Verbindungen der Formel (II-A) ist die der Formel (II-B), die auch als Verbindung (II-B) bzw. Verb. (II-B) bezeichnet wird, und die der Formel (II-C) unten:
    Figure 00040002
    Figure 00050001
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obengenannten Verwendungen einer Verbindung der Formel (I), gekennzeichnet durch eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00050002
    in welcher R1 für Acetyl steht, bereit. In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obenerwähnten Verwendungen einer Verbindung der Formel (II), in der R1 für Wasserstoff steht, bereit. In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obenerwähnten Verwendungen einer Verbindung der Formel (III) bereit, in der R2 für Wasserstoff steht. In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obengenannten Verwendungen einer Verbindung der Formel (III) bereit, in welcher B1 und/oder B2 für Wasserstoff stehen. In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obengenannten Verwendungen einer Verbindung der Formel (III) bereit, in der X für -CH2 steht.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die obengenannten Verwendungen einer Verbindung der Formel (I), die durch eine Verbindung der Formel (III-A):
    Figure 00060001
    in welcher R1 für Acetyl oder Wasserstoff steht,
    gekennzeichnet ist, bereit.
  • Die Struktur der bevorzugten Verbindungen der Formel (III-A) ist die der Formel (III-B) und die der Formel (III-C) unten:
    Figure 00060002
  • Der hier verwendete Ausdruck „C1-C4-Alkyl" bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte, monovalente Kohlenwasserstoffkette mit einem, zwei, drei oder vier Kohlenstoffatomen und schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl und ähnliche Gruppen ein.
  • Der Ausdruck „C1-C10-Alkyl" bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte, monovalente Kohlenwasserstoffkette mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen und schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, Heptyl, 2,2-Dimethyl-3-pentyl, 2-methyl-2-hexyl, Octyl, 4-Methyl-3-heptyl und ähnliche Gruppen ein.
  • Der hier verwendete Ausdruck „C1-C4-Alkoxy" bezieht sich auf einen monovalenten Substituenten, der aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die über ein Ether-Sauerstoffatom verbunden sind, besteht, und dessen freie Valenz sich am Ether-Sauerstoffatom befindet, und schließt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und ähnliche Gruppen ein.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Aryl" bezieht sich auf eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen bis drei Substituenten ausgewählt aus der aus Methylendioxy, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Fluor und Chlor bestehenden Gruppe substituiert ist. Unter den Ausdruck „-(C1-C4-Alkyl)aryl" fallen Phenylmethyl (Benzyl), Phenylethyl, p-Methoxybenzyl, p-Fluorbenzyl und p-Chlorbenzyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Heterozyklus" bedeutet eine beliebige Einheit mit geschlossenem Ring, in der ein oder mehrere Ringatome Nicht-Kohlenstoffelemente sind. Hierzu gehören unter anderem die folgenden Reste: Piperidinyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl, Indolyl, 1,3-Benzodioxolyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Dioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazinyl, Oxazolyl, Purinyl, Chinolinyl und Isochinolyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Halogen" bzw. „Hal" bezieht sich auf ein Mitglied der aus Fluor, Chlor, Brom und Iod bestehenden Familie.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Acylgruppe" bezieht sich auf aliphatische und aromatische Acylgruppen sowie die, die sich von heterocyclischen Verbindungen ableiten. So kann es sich bei der Acylgruppe beispielsweise um eine niedere bzw. (C1-C4)-Alkanoylgruppe wie Formyl oder Acetyl, eine Aroylgruppe wie Benzoyl oder eine heterocyclische Acylgruppe mit einem oder mehreren der Heteroatome O, N und S, wie beispielsweise die Gruppe
    Figure 00080001
    handeln.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Stereoisomer" ist ein allgemeiner Ausdruck, der für alle Isomere individueller Moleküle verwendet wird, die sich lediglich in der räumlichen Orientierung ihrer Atome unterscheiden. Der Ausdruck Stereoisomer umfaßt Spiegelbildisomere (Enantiomere), geometrische (cis/trans oder E/Z) Isomere und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem Chiralitätszentrum, die sich nicht wie Bild und Spiegelbild verhalten (Diastereoisomere).
  • Die hier verwendeten Ausdrücke „R" and „S" werden wie herkömmlicherweise in der organischen Chemie verwendet, um die spezifische Konfiguration an einem Chiralitätszentrum anzugeben. Der Ausdruck „R" (rectus) bezieht sich auf die Konfiguration eines Chiralitätszentrums, bei der die Gruppenprioritäten (höchste bis zweitniedrigste), entlang der Bindung zur Gruppe mit der niedrigsten Prioriät hin gesehen, im Urzeigersinn angeordnet sind. Der Ausdruck „S" (sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines Chiralitätszentrums, bei der die Gruppenprioritäten (höchste bis zweitniedrigste), entlang der Bindung zur Gruppe mit der niedrigsten Priorität hin gesehen, im Gegenuhrzeigersinn angeordnet sind. Die Gruppenprioritäten beruhen auf Sequenzregeln, wobei die Rangordnung zunächst nach der Atomnummer (nach abnehmender Atomnummer) festgelegt wird. Eine Aufzählung und Erläuterung von Prioritäten findet sich in Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel N. Wilen und Lewis N. Mander, Herausgeber, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.
  • Zusätzlich zum (R)-(S)-System kann hier auch das ältere D-L-System zur Bezeichnung der absoluten Konfiguration verwendet werden, insbesondere in bezug auf Aminosäuren. Bei diesem System wird eine Formel in der Fischer-Projektion so angeordnet, daß sich das Kohlenstoffatom Nummer 1 der Hauptkette oben befindet. Mit dem Prefix „D" wird die absolute Konfiguration des Isomeren, in dem sich die funktionelle (bestimmende) Gruppe rechts vom Kohlenstoffatom des Chiralitätszentrums befindet, und „L" bezeichnet das Isomere, bei dem es sich links davon befindet.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke „behandelt" bzw. „behandeln" bedeuten eine beliebige Behandlung, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, der Linderung von Symptomen, der Eliminierung der Ursache der Symptome, entweder temporär oder permanent, oder der Prävention bzw. der Verlangsamung des Auftretens von Symptomen und dem Fortschreiten der angegebenen Krankheit, Erkrankung bzw. des angegebenen Zustandes.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Patient" bezieht sich auf einen Warmblüter wie z.B. ein Säugetier, das von einer bestimmten Krankheit, Erkrankung bzw. einem bestimmten Zustand betroffen ist. Es versteht sich explizit, daß Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen allesamt Beispiele von Tieren sind, die in den Umfang der Bedeutung des Ausdrucks fallen.
  • Der hier verwendete Ausdruck „pharmazeutisch unbedenkliches Salz" soll auf alle Salze zutreffen, gleich ob vorbekannt oder noch zu entdecken, die vom Fachmann verwendet werden und nichttoxische, organische oder anorganische Additionssalze sind, die sich zur Verwendung als Pharmazeutika eignen. Beispielhafte Basen, die geeignete Salze bilden, schließen Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumhydroxide; Ammoniak und aliphatische, cyclische oder aromatische Amine wie z.B. Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Isopropyldiethylamin, Pyridin und Picolin ein. Beispielhafte Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, sowie organische Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Mandelsäure und ähnliche Säuren sowie organische Sulfonsäuren wie z. B. Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ein.
  • Der hier verwendete Ausdruck „pharmazeutischer Träger" bezieht sich auf bekannte pharmazeutische Trägerstoffe, die sich zur Formulierung von pharmazeutischen Wirkstoffen für die Verabreichung eignen und die unter den Anwendungsbedingungen im wesentlichen nichttoxisch und nicht sensibilisierend sind. Der genaue Anteil dieser Trägerstoffe wird durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes, den gewählten Verabreichungsweg sowie die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen der Verbindung der Formel (I) können einem einer Behandlung bedürftigen Patienten auf eine Reihe von verschiedenen herkömmlichen Verabreichungswegen einschließlich oraler, topischer, parenteraler, z.B. intravenöser, subkutaner oder intramedulärer Verabreichung verabreicht werden. Weiterhin kann man die erfindungsgemäßen aktiven Zusammensetzungen intranasal, als Rektalzäpfchen oder unter Verwendung einer „Flash"-Formulierung, wobei sich das Medikament im Mund auflöst, ohne daß dafür Wasser benötigt wird, verabreichen.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Zusammensetzungen können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Vehikeln oder Verdünnungsmitteln, sowohl als Einzeldosis als auch als Mehrfachdosis, verabreicht werden. Als pharmazeutische Träger, Vehikel und Verdünnungsmittel eignen sich beispielsweise inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch das Kombinieren von den erfindungsgemäßen aktiven Zusammensetzungen und den pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Vehikeln bzw. Verdünnungsmitteln gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen können dann einfach in einer Reihe verschiedener Verabreichungsformen wie z.B. Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe, Injektionslösungen und dergleichen verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können gewünschtenfalls weitere Bestandteile wie Geschmackstoffe, Bindemittel, Trägerstoffe und dergleichen enthalten. So kann man für eine orale Verabreichung Tabletten, die verschiedene Trägerstoffe wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie z.B. Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummiarabikum, einsetzen. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum für Tablettierungszwecke geeignet. Ähnliche feste Zusammensetzungen können auch als Füllstoffe für gefüllte Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Hiefür bevorzugte Materialien sind beispielsweise Laktose bzw. Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Benötigt man wäßrige Suspensionen oder Elixiere für eine orale Verabreichung, so kann man den essentiellen aktiven Bestandteil darin mit verschiedenen Süßstoffen oder Geschmacksmitteln, Farbmitteln bzw. -stoffen und gewünschtenfalls Emulgatoren oder Suspensionsmitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln wie z.B. Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen davon, kombinieren.
  • Zur parenteralen Verabreichung lassen sich Lösungen der erfindungsgemäßen aktiven Zusammensetzungen in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglykol oder sterilen wäßrigen Lösungen verwenden. Solche wäßrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, in geeigneter Weise gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst mit ausreichend Kochsalzlösung bzw. Glucose isotonisch eingestellt werden. Diese besonderen wäßrigen Lösungen eignen sich insbesondere zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wäßrigen Medien alle leicht durch dem Fachmann bekannte Standardverfahren erhältlich.
  • Im allgemeinen verabreicht man eine erfindungsgemäße Zusammensetzung oral, parenteral (z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan oder intramedullär) oder topisch. Zur intranasalen Verabreichung oder einer Verabreichung durch Inhalation verabreicht man eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen bequem in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpspraybehälter, wobei der Patient den Behälter zusammendrückt oder die Pumpe betätigt, oder als eine Aerosolsprayformulierung aus einem unter Druck stehenden Behälter oder einem Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlortluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Verwendet man ein unter Druck stehendes Aerosol, so kann man die Dosierungseinheit festlegen, indem man den Behälter bzw. Zerstäuber mit einem Ventil zur Abgabe einer abgemessenen Menge ausstattet. Der unter Druck stehende Behälter bzw. Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffes enthalten. Kapseln und Patronen (beispielsweise aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalationsgerät oder Insufflationsgerät können so formuliert werden, daß sie eine Pulvermischung einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage wie z.B. Laktose oder Stärke enthalten. Zur transdermalen (z.B. topischen) Verabreichung stellt man verdünnte sterile, wäßrige oder teilweise wäßrige Lösungen (normalerweise in einer Konzentration von etwa 0,1 % bis 5%), die ansonsten den obengenannten parenteralen Lösungen ähnlich sind, her.
  • Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge an aktiven Bestandteilen sind dem Fachmann bekannt bzw. angesichts dieser Offenbarung offensichtlich. Beispiele für Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. Auflage (1995).
  • NEPHROPATHIE:
  • Bei der Nephropathie handelt es sich um eine chronische Krankheit, die als Anomalie bei der Ausscheidung von Harnalbumin in diabetischen bzw. nichtdiabetischen Patienten definiert ist. Bei gesunden Menschen sind die Harnalbumin-Ausscheidungsraten kleiner oder gleich 40 mg/24 Stunden. Die klinischen Stadien von Nephropathie sind Mikroalbuminurie, klinische Nephropathie (Albuminurie) und terminale Niereninsuffizienz (End Stage Renal Disease, ESRD).
  • Eine häufige Form der Nephropathie ist diabetische Nephropathie. Je nachdem, welche ethnische Gruppe man untersucht, entwickelt sich diabetische Nephropathie in 35 bis 40% der Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus und in 10 bis 60% der Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus, und ist die häufigste Ursache von terminaler Niereninsuffizienz in den Vereinigten Staaten. Es wird allgemein akzeptiert, daß die Ursache von diabetischen Nephropathie Hyperglykämie ist, als alleinige Ursache oder in Kombination mit anderen Faktoren wie Bluthochdruck und einer genetischen Veranlagung zu Nierenkrankheit. Es wurde gezeigt, daß eine geeignete Bluthochdrucktherapie die renale und möglicherweise kardiovaskuläre Mortalität in proteinurischen Typ-I-Diabetes-mellitus-Patienten beträchtlich reduziert sowie die Abnahme der glomerulären Filtrationsrate in einigen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion verlangsamt (Lewis et al., N. Engl. J. Med. 1993, 329, 1456–1462). Die Standardbehandlung von Patienten mit diabetischer Nephropathie ist daher eine intensive glykämische Kontrolle und die Normalisierung des Blutdrucks, primär unter Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE-)Hemmern wie Ramipril.
  • Von einigen Vasopeptidaseinhibitoren wurde gezeigt, daß sie eine höhere nephroprotektive Wirkung haben als ACE-Hemmer alleine (Molinaro et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2002, 2, 131–141), beispielsweise Omapatrilat, einer der am frühesten entwickelten und am intensivsten untersuchten Vasopeptidaseinhibitoren. Chen et al. (Hypertension 2001, 38, 187–191) definierten die renale Wirkung einer akuten Behandlung mit Omapatrilat und dem ACE-Hemmer Fosinoprilat, wobei Omapatrilat eine größere natriuretische Reaktion als der ACE-Hemmer bewirkte. In einer anderen Studie hatte der Vasopeptidaseinhibitor CGS 30440 (Novartis, Schweiz) eine größere renalprotektive Wirkung als der ACE-Hemmer Benazepril (Cohen et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, 32, 87–95).
  • Es wurde nun gezeigt, daß Vasopeptidaseinhibitoren der Formel (I) eine überlegene nephroprotektive Wirkung auf die Albumin-Ausscheidungsrate haben und sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Nephropathie in diabetischen und nichtdiabetischen Patienten eignen, einschließlich diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, glomerulärer Sklerose, nephrotischem Syndrom, hypertensiver Nephrosklerose, Mikroalbuminurie und terminaler Niereninsuffizienz.
  • Die Wirkung der Verbindung (II-B) ist 6–8mal höher als die, die mit dem ACE-Hemmer Ramipril beobachtet wird.
  • Beispiel 1: Verminderung von Proteinurie durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel (II-B)
  • Die Ausscheidung von Protein und Kreatinin im Urin von männlichen ZDF-Ratten (ZDF Gmi fa/fa) und heterozygotischen Kontrolltieren (ZDF Gmi -/?) mit einem Alter von 10, 17, 27 und 37 Wochen wurde bestimmt. In anderen Gruppen wurde diabetische Ratten chronisch entweder Ramipril (1 mg/kg/Tag, Trinkwasser) oder eine Verbindung der Formel (II-B) (30 mg/kg/Tag, im Futter) über eine Zeitspanne von 10 bis 37 Wochen verabreicht. Nach 37 Wochen wurden die Tiere getötet und ihre Nieren histologisch untersucht. Tabelle 1: Ausscheidung von Albumin und Kreatinin im Harn von fettleibigen, mageren, mit Ramipril behandelten und mit einer Verbindung der Formel (II-B) behandelten Ratten
    Figure 00140001
    Figure 00150001
  • Histologische Ergebnisse
  • In den beigefügten Tabellen ist eine Zusammenfassung der Nierenbefunde nach einer Behandlungsdauer von 6 Monaten aufgeführt.
  • Bei den behandelten Gruppen handelte es sich um:
    K1: Kontrolle magere ZDF-Ratten
    K2: Kontrolle fette ZDF-Ratten

    D1: Ramipril fette ZDF-Ratten 1,0 mg/kg
    D4: Verb. (II-B) fette ZDF-Ratten 30 mg/kg
  • Die festgehaltenen histopathologischen Befunde waren:
    • – Armanni-Ebstein-Zellen in den Nierentubuli, deutet auf einen diabetischen metabolischen Zustand hin.
    • – Glomerulosklerose, deutet auf eine chronische Nierenschädigung aufgrund eines diabetischen metabolischen Zustands hin.
    • – Atrophie: Tubulus häufige spontane degenerative Läsion in Nieren.
    • – Zylinder: Tubulus häufige spontane Läsion in Nieren.
    • – Dilatation: Pelvis häufige spontane Läsion in Nieren, wird als angeborene Entwicklungsanomalie angesehen.
  • Armanni-Ebstein-Zellen waren nicht in mageren ZDF-Kontrollratten, jedoch in allen Gruppen der behandelten fetten ZDF-Ratten vorhanden.
  • Glomerulosklerose wurde bei mageren ZDF-Kontrollratten nicht gefunden und lag auch nicht bei Tieren, die mit der Verbindung (II-B) behandelt wurden, vor. Dementsprechend kamen degenerative Läsionen, eine Schrumpfung der Tubuli und tubuläre Zylinder bei diesen Tieren weniger häufig vor.
  • Verglichen mit fetten ZDF-Kontrollen gab es bei mit Ramipril oder MDL 100.240 behandelten Ratten keine Unterschiede in der Häufigkeit des Vorkommens von Glomerulosklerose oder damit verbundenen degenerativen Läsionen.
  • Diese Ergebnisse deuten daraufhin, daß eine Behandlung mit der Verbindung (II-B) die Entwicklung von „diabetischer" Glomerulosklerose und damit verbundenen degenerativen Läsionen verhindern kann. Die Läsionen in den fetten ZDF-Kontrollratten waren nicht besonders schwer.
  • Zusätzlich wurde bei mit der Verbindung (II-B) behandelten Tieren mit großer Häufigkeit eine Pelvisdilatation festgestellt, ERLÄUTERUNG DER CODES UND SYMBOLE AUF DEM TIER-NIVEAU VERWENDETE CODES UND SYMBOLE K0 = Am Ende getötete Gruppe
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
  • Tabelle 3: Ausscheidung von Albumin und Kreatinin im Harn von Zucker-Diabetic-Fatty-(ZDF)-Ratten, von mit Ramipril behandelten Ratten und von mit einer Verbindung der Formel (II-B) behandelten Ratten, beginnend bei einem Alter der Tiere von 6 Monaten. ZDF-Ratten sind ein Modell für Typ-II-Diabetes.
    Figure 00190002
  • Figure 00200001
  • Beispiel 2:
  • Es wurde die Ausscheidung von Albumin und Kreatinin in Goto-Kakizaki-(GK)-Ratten bestimmt. GK-Ratten sind ein Modell für Typ-II-Diabetes. Eine Gruppe blieb unbehandelt, eine Gruppe wurde mit dem ACE/NEP-Hemmen der Formel (II-B) behandelt und eine Gruppe wurde mit dem ACE-Nemmer Ramipril behandelt.
  • Tabelle 4: Ausscheidung von Albumin und Kreatinin im Harn von GK-Ratten, von mit Ramipril behandelten Ratten und von mit einer Verbindung der Formel (II-B) behandelten Ratten, beginnend bei einem Alter der Tiere von 6 Monaten:
    Figure 00200002
  • Figure 00210001
  • Beispiel 3:
  • Es wurde die Ausscheidung von Albumin und Kreatinin in Wistar-Ratten bestimmt. Eine Gruppe blieb unbehandelt, eine Gruppe wurde mit dem ACE/NEP-Hemmer der Formel (II-B) behandelt und eine Gruppe wurde mit dem ACE-Hemmer Ramipril behandelt. Wistar-Ratten sind nicht-diabetisch und entwickeln als erwachsene Tiere Proteinurie und strukturelle Nierenschäden. Wistar-Ratten sind daher ein Modell für nicht-diabetische Nephropathie.
  • 1 zeigt die altersbedingte nicht-diabetische Nephropathie in mit Plazebo behandelten Wistar-Ratten (Niere einer mit Plazebo behandelten Ratte mit mäßigen tubulointerstitiellen Läsionen (Proteinzylinder in den Tubuli, entzündliche Zellinfiltration, basophile Tubuli)).
  • Tabelle 5: Ausscheidung von Albumin und Kreatinin im Harn von Wistar-Ratten, von mit Ramipril behandelten Ratten und von mit einer Verbindung der Formel (II-B) behandelten Ratten, beginnend bei einem Alter der Tiere von 6 Monaten:
    Figure 00210002
  • Figure 00220001
  • In dem nicht-diabetischen Modell zeigt die Verbindung der Formel (II-B), wie durch das Ausmaß der Proteinurie bestimmt, eine signifikant höhere nephroprotektive Wirkung als Ramipril.
  • ALTERSBEDINGTE KRANKHEITEN
  • Die Inkubation von Proteinen oder Lipiden mit Aldosezuckern führt zu einer nichtenzymatischen Glykosilierung und Oxidation von Aminogruppen an Proteinen, wodurch sich Amadori-Addukte bilden. Im Laufe der Zeit unterliegen die Addukte weiteren Umlagerungen, Dehydratisierungen und Quervernetzungen mit anderen Proteinen, wodurch sich Komplexe bilden, die als Advanced Glycosylation End Products (AGEs) bekannt sind. Die Bildung von AGEs kann auch als Maillard-Reaktionen beschrieben werden. Zu den Faktoren, die die Bildung von AGEs fördern, gehören ein langsamerer Proteinumsatz (wie z.B. bei Amyloidosen), eine Akkumulation von Makromolekülen mit hohem Lysingehalt, und hohe Blutzuckerspiegel (wie z.B. bei Diabetes) (Hori et al., J. Biol. Chem. 270: 25752–761, (1995)). Es wird vermutet, daß AGEs bei einer Reihe verschiedener Erkrankungen einschließlich der mit Diabetes zusammenhängenden Komplikationen und dem normalen Alterungsprozeß eine Rolle spielt.
  • AGEs zeigen eine spezifische, absättigbare Bindung an Zelloberflächenrezeptoren auf endothelialen Zellen des Mikrogefäßsystems, auf Monozyten und Makrophagen, auf glatten Muskelzellen, mesengialen Zellen und Neuronen. Der Receptor for Advanced Glycated Endproducts (RAGE) gehört zu der Immunglobulin-Superfamilie von Zelloberflächenmolekülen.
  • Erhöhte RAGE-Spiegel finden sich in alternden Geweben (Schleicher et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 457–468) und in der diabetischen Retina, dem diabetischen Gefäßsystem und der diabetischen Niere (Schmidt et al., Nature Med. 1995, 1002–1004). Die Aktivierung von RAGE in verschiedenen Geweben und Organen hat eine Reihe von pathophysiologischen Konsequenzen. Man nimmt an, daß RAGE an einer Reihe verschiedener Zustände einschließlich akuten und chronischen Entzündungen (Hofmann et al, Cell 1999, 97, 889–901), der Entwicklung von diabetischen Spätkomplikationen wie einer erhöhten Permeabilität der Gefäße, Nephropathie, Atherosklerose und Retinopathie durch Ansammlung von AGEs in den Nieren und anderen Geweben (Singh et al., Diabetologia 2001, 44, 129–146), sowie bei Alzheimer-Krankheit (Yan et al., Nature 1996, 382, 685–691), erektiler Dysfunktion, Tumorinvasion und Metastasenbildung (Taguchi et al., Nature 2000, 405, 354–357) beteiligt ist.
  • Es ist bekannt, daß der ACE-Hemmer Ramipril die Serumspiegel von Advanced Glycation Endproducts in Hochrisikopatienten mit koronarer Herzkrankheit beeinflußt: Ergebnisse einer HOPE-Studie (B. Kihovd, E.M. Hjerkinn, 1. Seljeflot, T.J. Berg, A.A. Reikvam).
  • Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) die Akkumulation von AGEs in den Nieren und im Herz signifikant reduzieren. Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich daher zur Prävention und/oder Behandlung von Stoff wechselkrankheiten, die mit Advanced Glycation End-Products assoziiert sind, insbesondere von diabetischen Komplikationen wie diabetischer Neuropathie, diabetischen Nephropathie, diabetischer Retinopathie, Herzinfarkt, Katarakten und diabetischer Kardiomyopathie.
  • Die AGE-Werte in den Nieren wurden durch Dot-Blot-Analyse (Stracke et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2002, 109, 330–336) und Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatographie (reversed-phase high performance liquid chromatography), RP-HPLC, (Drusch et al., Food Chem. 1999, 65, 547–553) bestimmt.
  • Durch eine Behandlung von diabetischen Ratten mit einer Verbindung der Formel (II-B) werden die AGE-(CML)-Werte in den Nieren normalisiert; eine Behandlung mit M100.240 führt zu einer signifikanten Erniedrigung des CML-Wertes.
  • Beispiel 4: Dot-Blot-Analyse
  • Nierenproben für die Dot-Blot-Analyse wurden von 17-Wochen-alten männlichen ZDF-Ratten, Kontrollratten und ZDF-Ratten, die sieben Wochen lang mit 30 mg/kg/d der Verbindung (II-B) und 35 mg/kg/d MDL 100.240 behandelt worden waren, erhalten. Aus jeder Gruppe wurden drei Tiere getötet, und die Nieren wurden entnommen und sofort in flüssigem Stickstoff gefroren. Die Niere wurde in flüssigem Stickstoff unter Verwendung einer Gefriermühle (Freezer 6750, C3 Analysetechnik GmbH) zermahlen. Eine 10-mg-Probe der Niere wurde in 1 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS mit 0,5 g/l Tween 20, 0,5 mM PMSF, 1 μg/ml) gelöst. Die Lösung wurde zweimal jeweils fünf Sekunden lang mit einem Ultraschallgerät zum Aufbrechen der Zellen behandelt (45% Leistung, Bandolin Sonoplus ND 2070) und 20 Minuten lang bei 4000 U/min zentrifugiert, und der Überstand wurde für die Dot-Blot-Analyse verwendet. Die Nitrocellulosemembran wurde in das Dot-Blot-Gerät gelegt und zweimal mit jeweils 100 μl TBS/Vertiefung gewaschen. Von den Proben wurden jeweils 10 μg Protein (die Proteinkonzentrationen der Proben wurden mit dem DC Protein Assay, Bio Rad, bestimmt) mit 100 μl TBS verdünnt und auf die Nitrocellulosemembran (Amersham) aufgebracht. Die Membran wurde über Nacht in TBST (20 mM Tris, 137 mM NaCl, 0,05% v/v Tween 20) mit 5% entfetteter Trockenmilch bei 4°C inkubiert und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur mit der folgenden Antikörperkonzentration inkubiert: anti-CML 011 (Biologo) 0,25 μg/ml, anti-CEL (Biologo) 0,25 μg/ml und anti-Pentosidin 012 (Biologo) 0,25 μg/ml. Nach ausgiebigem Waschen in TBST mit 5% entfetteter Trockenmilch wurden die Membranen bei Raumtemperatur eine Stunde lang mit alkalischer Peroxidase markierten anti-Maus IgG-Antikörpern (Dianova) ausgesetzt. Die Membranen wurden abermals gewaschen und gemäß den Anweisungen des Herstellers im Enhanced Chemofluorescence Detection System (Amersham) entwickelt. Die relative Fluoreszenz wurde mit Hilfe des Fluor-Imager 595 (Molecular Dynamics) bestimmt und unter Anwendung der Image-Quant-Software quantifiziert. Die Ergebnisse wurden als relative Fluoreszenz (rf) × 105 ausgedrückt. Tabelle 6: Werte für den AGE-Subtyp CML in den Nieren von 17-Wochen-alten ZDF-Ratten, Kontrollratten und mit der Verbindung (II-B) oder MDL 100.240 behandelten ZDF-Ratten.
    Figure 00250001
  • Tabelle 7: Werte für den AGE-Subtyp CEL in den Nieren von 17-Wochen-alten ZDF-Ratten, Kontrollratten und mit einer Verbindung einer Formel (II-B) oder MDL 100.240 behandelten ZDF-Ratten.
    Figure 00250002
  • Tabelle 8: Werte für den AGE-Subtyp Pentosidin in den Nieren von 17-Wochen-alten ZDF-Ratten, Kontrollratten und mit der Verbindung (II-B) oder MDL 100.240 behandelten ZDF-Ratten.
    Figure 00260001
  • Die Werte für den AGE-Subtyp CML sind, verglichen mit den Kontrollratten, in den Nieren von ZDF-Ratten signifikant höher (P < 0,05). Für die AGE-Subtypen CEL und Pentosidin konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen ZDF- und Kontrollratten gezeigt werden. ZDF-Ratten, die mit einer Verbindung der Formel (II-B) behandelt wurden, zeigen für die AGE-Subtypen CML, CEL und Pentosidin (P < 0,05), verglichen mit unbehandelten ZDF-Ratten, signifikant niedrigere AGE-Werte. Niedrigere AGE-Werte für die Subtypen CEL und Pentosidin können auch in mit MDL 100.240 behandelten ZDF-Ratten festgestellt werden (P < 0,01).
  • Beispiel 5: Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatographie (RP-HPLC)
  • Von 17-Wochen-alten männlichen ZDF-Ratten, Kontrollratten und ZDF-Ratten, die sieben Wochen lang mit 30 mg/kg/d der Verbindung der Formel (II-B) und 35 mg/kg/d MDL 100.240 behandelt worden waren, wurden Proben von Nieren und Herz für die RP-HPLC-Analyse gewonnen. Von jeder Gruppe wurden zwei Tiere analysiert. Niere und Herz wurden in flüssigem Stickstoff mit einer Gefriermühle (Freezer 6750, C3 Analysetechnik GmbH) zermahlen. Die Organproben wurden mit 6 M Salzsäure (HCI) 12 Stunden lang bei 110 °C hydrolisiert. Die Derivatisierung der Proben mit o-Phthaldialdehyd (OPA) und RP-HPLC wurden wie in Drusch et al., Food Chem. 1999, 65, 547–553, beschrieben durchgeführt. Tabelle 9: Werte für die AGE-Subtypen CML in den Nieren von 17-Wochen-alten ZDF-Ratten, Kontrollratten und ZDF-Ratten, die mit einer Verbindung der Formel (II-B) oder MDL 100.240 behandelt worden waren.
    Figure 00270001
    Tabelle 10: Werte für die AGE-Subtypen CML in den Nieren von 37-Wochen-alten ZDF-Ratten, Kontrollratten und ZDF-Ratten, die mit einer Verbindung der Formel (II-B) oder MDL 100.240 behandelt worden waren. Werte mit P < 0,05 wurden als signifikant betrachtet (*P < 0,05; **P < 0,01).
    Figure 00270002
  • Tabelle 11: Werte für die AGE-Subtypen CML im Herz von 17-Wochen-alten ZDF-Ratten, Kontrollratten und ZDF-Ratten, die mit einer Verbindung der Formel (II-B) oder MDL 100.240 behandelt worden waren. Werte mit P < 0,05 wurden als signifikant betrachtet (*P < 0,05; **P < 0,01).
    Figure 00270003
  • Figure 00280001
  • Verglichen mit Kontrollratten zeigen ZDF-Ratten signifikant höhere CML-Konzentrationen in den Nieren von 17- und 37-Wochen-alten. Ratten und im Herz von 17-Wochen-alten Ratten (P < 0,05). Durch eine Behandlung mit einer Verbindung der Formel (II-B) wird die CML-Konzentration in der Niere von 17- und 37-Wochenalten ZDF-Ratten sowie die CML-Konzentration im Herz von 17-Wochen-alten ZDF-Ratten verringert. MDL 100.240 reduziert ebenfalls die CML-Konzentration in der Niere und dem Herzen von 17-Wochen-alten ZDF-Ratten, jedoch nicht in der Niere von 37-Wochen-alten ZDF-Ratten.
  • INSULINRESISTENZ
  • Die Verbindungen der Formel (I) zeigen weiterhin eine insulinsensibilisierende Wirkung. Die prophylaktische Wirkung der Verbindungen der Formel (I) gegen Nephropathie deutet weiterhin daraufhin, daß man von einem insulinsensibilisierenden Mittel annehmen kann, daß es das Voranschreiten von Mikroalbuminurie zu Albuminurie verhindert, umkehrt, stabilisiert bzw. verzögert. Der Grund hierfür ist, daß Mikroalbuminurie als ein Anzeichen einer zukünftigen Nephropathie angesehen wird, insbesondere bei Patienten, bei denen es klinische Anhaltspunkte für ein prädiabetisches Insulinresistenzsyndrom, das alternativ auch als Syndrom X bezeichnet wird, gibt.
  • Die Verwendung von ACE- oder Vasopeptidaseinhibitoren zur Behandlung von Insulinresistenz wurde bislang nicht untersucht.
  • Es wurde jetzt gefunden, daß Verbindungen der Formel (I) die Blutzuckerspiegel und HbA1c-Werte signifikant erniedrigen und so eine Insulinresistenz reduzieren. HbA1c gilt als Maßstab für langfristige Glucosewerte. Glykosyliertes HbA1c ist ein frühes AGE, ein sogenanntes Amadori-Produkt.
  • Die Wirkung einer Verbindung der Formel (II-B) auf HbA1c und den Blutzuckerwert ist ähnlich zu der von M100.240, und beide Verbindungen zeigen niedrigere Werte als der ACE-Hemmen Ramipril.
  • Beispiel 6: Blutzucker- und HbA1c Analyse in ZDF-Ratten
  • Die Blutzucker- und HbA1c-Werte wurden in zehn- und siebzehn-Wochen-alten männlichen Zucker-Diabetic-Fatty-Ratten (Genetic Model Inc.), Kontrollratten (Genetic Model Inc.) und männlichen ZDF-Ratten, die sieben Wochen lang mit 30 mg/kg/d einer Verbindung der Formel (II-B), 35 mg/kg/d MDL 100.240 und 1 mg/kg/d Ramipril behandelt worden waren, gemessen. Aus jeder Gruppe wurden fünfzehn Tiere analysiert.
  • Die Blutproben für die Glucosebestimmung wurden mit Standard-Entnahmeröhrchen aus ZDF-Ratten entnommen. Innerhalb von 30 Minuten nach der Entnahme wurden die Proben durch Zentrifugieren von den Zellen getrennt. Die quantitative Bestimmung des Blutzuckers im Serum erfolgte mit einem enzymatischen in-vitro-Test von Roche Diagnostics GmbH (Gluco-quant, Roche Diagnostics GmbH) mit dem automatischen Analysiergerät für die klinische Chemie Boehringer Mannheim/Hitachi 912.
  • Zur Abnahme der Blutproben für die HbA1c-Bestimmung wurden Einweg-Kapillarröhrchen verwendet. Die HbA1c-Werte wurden aus hämolysierten Vollblutproben mit einem turbidimetrischen Inhibitionsimmunoassay (Tina-quant, Roche Diagnostics GmbH) erhalten, und die Hämoglobinkonzentrationen wurden in einem zweiten Kanal in einem automatischen Analysiergerät für die klinische Chemie (Boehringer Mannheim/Hitachi 912) bestimmt. Die prozentualen HbA1c-Konzentrationen wurden von HbA1c auf Gesamthämoglobin umgerechnet. Tabelle 12: Blutzuckerkonzentration in 10- und 17-Wochen-alten ZDF-Ratten, Kontrollratten und ZDF-Ratten, die mit Verbindung (II-B), MDL 100.240 und Ramipril behandelt worden waren.
    Figure 00300001
  • Tabelle 13: HbA1c-Werte in 10- und 17-Wochen-alten ZDF-Ratten, Kontrollratten und ZDF-Ratten, die mit Verbindung (II-B), MDL 100.240 und Ramipril behandelt worden waren.
    Figure 00300002
  • In den Kontrolltieren sind die Blutzuckerspiegel und HbA1c-Werte signifikant niedriger als in den ZDF-Ratten (P < 0,01). Die mit MDL 100.240 oder Verbindung (II-B) behandelten 17-Wochen-alten männlichen ZDF-Ratten zeigten ebenfalls signifikant niedrigere Blutzuckerspiegel und HbA1c-Werte als die unbehandelten ZDF-Ratten. Bei mit Ramipril behandelten 17-Wochen-alten ZDF-Ratten kann, verglichen mit den unbehandelten ZDF-Ratten, kein signifikanter Unterschied bei Blutzucker oder HbA1c gezeigt werden.
  • ENDOTHELIALE DYSFUNKTION UND ATHEROSKLEROTISCHE PLAQUES
  • Im atherogenen Kaninchenmodell (Weiße Neuseelandkaninchen wurden mit 0,25% Cholesterin plus 3% Kokosöl gefüttert) wurde gezeigt, daß selbst eine kurze Zeitspanne mit einer atherogenen Diät über 6 Wochen schon zu einer anhaltenden endothelialen Dysfunktion führt, obgleich die Tiere im Anschluß daran 3 Monate lang normal ernährt wurden. Bei allen bislang veröffentlichten Experimenten wurden die Tiere die ganze Zeit konstant mit atherogenem Futter gefüttert und wiesen unphysiologische, extrem hohe Cholesterinspiegel auf, die nicht mit der Situation bei Menschen vergleichbar sind.
  • Sowohl endotheliale Dysfunktion als auch die atherogenen Veränderungen in den Blutgefäßen wurden durch die Behandlung mit dem ACE/NEP-Hemmen der Verbindung der Formel (II-B) sowohl verhindert als auch umgekehrt, was zum ersten Mal untersucht und im direkten Vergleich mit dem ACE-Hemmer Ramipril gezeigt wurde. Als Maßstab für die endotheliale Dysfunktion diente die endothelabhängige Relaxation an isolierten Aortaringen der Kaninchen sowie die Freisetzung von Stickstoffmonoxid und Superoxid aus den Endothelzellen.
  • Beispiel 7:
  • Wirkung einer langfristigen Behandlung mit dem ACE/NEP-Hemmer der Verbindung der Formel (II-B) auf endotheliale Dysfunktion und atherosklerotische Plaques in Kaninchen, die mit atherogenem Futter gefüttert wurden
    Gruppen:
    Standard: 18 Wochen normales Futter
    Atherogen: 18 Wochen atherogenes Futter (3% Kokosöl + 0,25% Cholesterin) Verschiedenes Futter (Versch.) : 6 Wochen atherogenes Futter + 12 Wochen normales Futter
    Verschiedenes Futter + Ramipril : 6 Wochen atherogenes Futter + 12 Wochen normales Futter + Ramipril
    Verschiedenes Futter + Verbindung (II-B): 6 Wochen atherogenes Futter + 12 Wochen normales Futter + Verb. (II-B) Tabelle 14: Relaxation von Aortaringen durch Acetylcholin (ACh) in 4 gesteigerten Konzentrationen (10– 8 mol/l, 10–7 mol/l, 10–6 mol/l und 10–5 mol/l) nach vorhergehender Stimulierung durch Phenylephrin (10–7 mol/l) (Daten in %; x-- ± SEM)
    Figure 00310001
    Figure 00320001

    *: p < 0,05 gegen Verschiedenes Futter;
    #: p < 0,05 gegen Normales Futter;
    °: p < 0,05 gegen Versch.+ Ram.
    ✝: p < 0,05 gegen Versch.+ Verb. (II-B)
  • Tabelle 15: Daten für NO- und Superoxid (O2 –) (in nmol/l; x- ± SEM)
    Figure 00320002

    *: p < 0,05 gegen Verschiedenes Futter, gegen Atherogenes Futter;
    #: p < 0,05 gegen Verschiedenes Futter, gegen Normales Futter, gegen Versch. Futter + Verb. (II-B)
  • NO und O2 – sind Marken für die endotheliale Funktion: eine erhöhte Relaxation und erhöhte NO-Spiegel sind vorteilhaft, während eine vermehrte Bildung von O2 – die vorteilhafte Wirkung von NO hemmt.

Claims (15)

  1. Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00340001
    in welcher A für H, C1-C8-Alkyl, CH2OCH2CH2OCH3 oder -(C1-C4-Alkyl)aryl steht; R1 für Wasserstoff, -CH2OC(O)C(CH3)3 oder eine Acylgruppe steht; R2 für Wasserstoff; -CH2O-C(O)C(CH3)3; C1-C4-Alkyl; Aryl, -(C1-C4-Alkyl)aryl oder Diphenylmethyl steht; X für -(CH2)n, wobei n für eine ganze Zahl 0 or 1 steht, -S- , -O-,
    Figure 00340002
    steht, wobei R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C1-C4-alkyl) steht und R4 für -CF3, C1-C10-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C1-C4-alkyl) steht; B1 und B2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder -OR5 stehen, wobei R5 für C1-C4-Alkyl, Aryl oder -(C1-C4-Alkyl)aryl steht, oder, wenn B1 und B2 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, B1 und B2 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen Benzolring oder Methylendioxy bilden können, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nephropathie in Patienten, die an Diabetes leiden, oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nephropathie in Patienten, die nicht an Diabetes leiden, oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Insulinresistenz oder metabolischen Erkrankungen, die mit den Endprodukten einer fortgeschrittenen Glykosylierung assoziert sind, oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Atherosklerose oder endothelialer Dysfunktion.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) durch eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00350001
    charakterisiert ist und R1 für Acetyl steht.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei R1 für Wasserstoff steht.
  4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei B1 und/oder B2 für Wasserstoff stehen.
  5. Verwendung nach Anspruch 2, wobei X für -CH2 steht.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) durch eine Verbindung der Formel (II-A)
    Figure 00360001
    charakterisiert ist, wobei R1 für Acetyl oder Wasserstoff steht.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) durch eine Verbindung der Formel (II-B)
    Figure 00360002
    charakterisiert ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) durch eine Verbindung der Formel (II-C)
    Figure 00360003
    charakterisiert ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) durch eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00370001
    charakterisiert ist und R1 für Acetyl steht.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei R1 für Wasserstoff steht.
  11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei B1 und/oder B2 für Wasserstoff stehen.
  12. Verwendung nach Anspruch 9, wobei X für -CH2 steht.
  13. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) durch eine Verbindung der Formel (III-A)
    Figure 00370002
    charakterisiert ist, wobei R1 für Acetyl oder Wasserstoff steht.
  14. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) durch eine Verbindung der Formel (III-B)
    Figure 00380001
    charakterisiert ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) durch eine Verbindung der Formel (III-C)
    Figure 00380002
    charakterisiert ist.
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