DE1795003C3 - 4H-13-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
4H-13-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure, Verfahren zu deren Herstellung und ArzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
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Description
IO
OH
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach ι ϊ
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen
Formel II
N-CH2-C-OR,
in der Ri eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, mittels Alkali verseift und die so erhaltene Säure mit Äthylchlorcarbonai und danach
mit Hydroxylamin oder dessen Hydrochlorid umsetzt oder die Verbindung der allgemeinen Formel Il
direkt mit Hxdroxylaminbase vermischt.
3. Arzneimittel bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen HiIFs- und
Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft die 4H-l,J-Bcf)/oxazin-2-on-3-acelohydroxamsäure
und ein Verfahren zu deren lerstellung sowie Arzneimittel.
Il
N-CH1-C-N
(D
OH
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der neuen Verbindung besteht darin, daß man in an sich
bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
N-CH2-C-OR,
(II)
in der Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, mittels Alkali verseift undi die ;;o erhaltene Säure mit Äthylchlorcarbonat und danach mit
Hydroxylamin oder dessen Hydrochlorid umsetzt oder die Verbindung der allgemeinen Formel Il direkt mit
Hydroxylaminbase vermischt.
Die Umsetzung der bei der Verseifung erhaltenen freien Säure erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel,
z. B. Tetrahydrofuran, und dann mit Hydroxylamin, das
in einem niedrigen aliphatischen Alkohol mit I bis 4 Kohlenstoffatomen gelöst ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein fester kristalliner Stoff; sie ist gegenüber Licht und Wärme
stabil.
Ausgezeichnet wird die Verbindung der Formel I durch die Eigenschaft, Depressionen und ßlepharoptosis.
die durch Reserpin hervorgerufen werden, /u verhindern und Hypothermie zu normalisieren. Die
Verbindung ruft bei Verabreichung in hohen Dosen (300 bis 1000 mg/kg per os) die klinischen Erscheinungen von
Beruhigung und Depression hervor, deren Effekte innerhalb von 5 Stunden verschwinden.
In Tabelle I sind die Daten der antidepressiven Aktivität der 4H-l,3-Bezoxazin-2-on-3-acetohydroxamsiiure
angegeben; diese Aktivität wurde mit der antidepressiven Aktivität verglichen, die liniipraniin
ebenfalls im Hinblick auf Reserpin zeigt.
| Verbindung | Dosis | Vcrabrc'chungsart | Ptusis | Rektaltcmpe- |
| rattir | ||||
| mg/kg | C | |||
| Kontrollen | _ | _ | 0 | 37,9 |
| Reserpin (R) | 3,0 | intraperitoneal | 40 | 32,1 |
| Imipramin + R | 50,0 | intraperitoneal | 29 | 36,2 |
| 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acelo- | 50,0 | intraperitoneal | 29 | 36,0 |
| hydroxamsä'ure + R | ||||
| 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-accto- | 100,0 | intraperitoneal | S | 38,1 |
| hydroxamsiiure + R |
Aus den in Tabelle I angegebenen Daten geht hervor,
daß die erfindungsgemäße Verbindung bei gleicher Dosis die gleiche Aktivität aufweist wie Imipramin. Die
Dosis von 30 mg/kg iiilrapcrilonciil slclll fiir Imipnimin
die höchste lolericrbarc Dosis dar, während die 4ll-!.3-Ben/c)xa/in-2(in- J-iicelohydmxamsäure bis /u
einer Dosis von 300 mg/kg intraperitoneal vertragen wird; bei einer Dosis von 100 mg/kg wird bereits eine
Normalisierung von mit Reserpin behandelten Tieren beobachtet.
Die Wirkung gegen Reserpin wurde auch bei weiblichen Maccacus-Rhesusäffehen (Gewicht 3,3 kg)
geprüft; das Tier wurde während 2 Wochen unter Beobachtung gehalten, um sein spontanes Verhalten zu
untersuchen. Dem Tier wurde 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure
in einer Dosis von 25 mg/kg intramuskulär injiziert und drei Stunden nach der Behandlung wurden 0,75 mg/kg Reserpin intramuskulär
injiziert
Es wurde beobachtet, daß 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-
acetohydroxamsäure die Reserpinsymptomatologie deutlich herabsetzte, da heißt Hypothermie, Tremor,
Blepharoptosis und Veränderungen des spontanen Verhaltens. Die Verstärkung des hyperlhermisierenden
Effektes, der durch l-(3,4-Dibydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
hervorgerufen wird, wurde für4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure
im Vergleich zum Verstärkungseffekt von Imipramin geprüft. Eine langsame intravenöse Infusion von l-(3,4-Dihydroxyphe.jyl)-2-aminoäthanol
verursacht Hyperthermie bei Ratten. Diese Wirkung wurde dazu benutzt, um eine mögliche
Wechselwirkung zwischen der 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure
und dem Catecholamin, die beim Imipramin bekannt ist, zu untersuchen.
| Tabelle II | mg/kg | 1-(3,4-Di- |
| Substanz | intraperitoneal | hydroxy- |
| phenyl)-2- | ||
| aminoäthanol | ||
| (60 [ig/Ratte | ||
| in IS Minuten) | ||
| εΔ' C ± SE | ||
| physiologische | 2,7 ±0,89 | |
| Kontrolle | Lösung | |
| 25 | 7,26 ± 1,91 | |
| Imipramin | 25 | 8,3 ± 1,8 |
| 4H-l,3-Benzoxazin-2- | ||
| on-3-acetohydroxam- | ||
saure
Aus obigen Daten ist ersichtlich, daß die durch
I -(3,4-Di-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol hervorgerufene Hyperthermie durch 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsiiure
deutlich verstärkt wird.
Die Aktivität gegen Aminoxidase (anti-MAO) wurde in vivo und in vitro an Leber- und Gehirn-Mitochondricn
von Ratten bestimmt.
Die I lemmungskon/.entrationw (ICw) in vitro bedeutet
die molare Konzentration der Substanz, die imstande ist, 50% der mitochondrialen Monoaminoxidase-Aktivitälzii
reduzieren.
Die Hemmungsdosisw (ID50) in vivo bedeutet jene Menge der Substanz, die 50% der mitochondrialen
Monoaminoxidase-Aktivität reduzieren kann.
Die erhaltenen Daten sind in Tabelle III angegeben.
| Organ | Hemmende Verbindung | In vitro | Mol | In vivo |
| IC50 | Mol | ID50 mg/kg/os | ||
| Leber | lproniazid | 1,5 X 10"5 | 1,35 | |
| 4H-1,3-Benzoxazin-2-on-3-aceto- | 4 X 10"J | Mol | 200 inaktiv | |
| hydroxamsäure | Mol | |||
| Gehirn | lproniazid | 1,2 X 10"5 | 8,06 | |
| 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-aceto- | 3 X 10"3 | 200 inaktiv | ||
| hydroxamsäure | ||||
Aus obigen Daten ist ersichtlich. dal34H-I.J-Ben/oxa-/111-2-011-J-acetohydroxamsüiire
eine sehr schwache anli-MAO Aktivität zeigt, die durch eine direkte
Wirkung der Substanz auf die Mitochondrien erklärt werden kann; tatsächlich ist 4H-l,3-Bcnzoxanzin-2-on-J-acelohydroxamsäure
in vivo vollständig inaktiv. Die akute Toxizität (LDw) von 4H-1.3-Benzoxa/in-2-on-J-acetohydroxamsäure.
bestimmt an männlichen Albinomäusen (Gewicht etwa 20 g) bei oraler Verabreichung,
wurde 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung festgestellt und war fünfmal niedriger als
die Toxizität von Imipramin. wie aus den Daten der Tabelle IV ersichtlich ist.
Verbindung
LD50
mg/kg per os
mg/kg per os
Imipramin
^-U-Ben
hydroxamsäure
hydroxamsäure
487,5
> 2000,0
> 2000,0
Weiterhin wurde die antidepressive Wirkung von 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure hinsichtlich
Reserpin durch Beobachtung der Normalisierung des Verhaltens ermittelt, welche durch Verabreichung
dieser Verbindung an eine schwimmende mit
Reserpin behandelte Ratte bewirkt wurde.
Das Experiment bestand darin, dad das Tier in ein mil
Wasser gefülltes Bassin gegeben wurde und die Zeit berechnet wurde, die die Ratte benötigte, um schwimmend
den Rand des Bassins zu erreichen und aus diesem herauszukommen. Eine nicht behandelte Raue benötigte
im allgemeinen 7 bis 8 Sekunden, um diese Prüfung ru
bestehen, während die mit Reserpin behandelte Raue unregelmäßig schwamm, und dieses Schwimmen nur in
Bewegungen bestand, die das Tier über Wasser hielten, und in jenen Fällen, in denen es dem Tier gelang, den
Rand zu erreichen, war die benötigte Zeit größer. In Tabelle V sind die aus diesem Versuch erzielten Daten
angegeben.
Der Versuch wurde 5 Stunden nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen durchgeführt.
| Verbindung | Dosis mg/kg | Mittlere Zeit, um | Anzah1 der Tiere, |
| intraperitoneal | das Bassin zu | die das. Bassin | |
| verlassen | nicht verließen | ||
| (in Sekunden) | |||
| Kontrollen | _ | 7 | 0/5 |
| Reserpin | 5 | 35 | 1/5 |
| Imipramin + Reserpin | 25 | 7 | 0/5 |
| 4H-1 ^-Benzoxazin^-onO-aceto- | 25 | 10 | 0/5 |
| hydroxamsäure + Reserpin |
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure
4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure
10 g 4H-3-Carbäthoxymethyl-l,3-benzoxazin-2-on, gelöst in 100 ml Äthylalkohol, wurden mit 42,5 ml
η NaOH verseift. Nach Abdampfen des Äthylalkohols wurde die wässerige Lösung des Natriumsalzes
angesäuert, worauf 7,5 g4H-3-Carboxymethyl-1,3-benzoxazin-2-on
erhalten wurden, das nach Kristallisieren aus Alkohol-Wasser (1 :1) das Aussehen von farblosen
Kristallen haUe. Fp. 170 bis 171 ° C.
Zu 5 g dieser Säure, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran und über Eis gekühlt, wurden 3,5 ml Triäthylamin und
2.5 g Äthylchlorcarbonat, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, zugesetzt. Nach einer halben Stunde wurde der
Niederschlag filtriert und zur filtrierten und gekühlten Flüssigkeit wurden 2 g Hydroxylaminhydrochlorid,
gelöst in 50 ml Methanol und danach eine Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 670 mg Natriummetall,
bei (T C zugesetzt.
Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 00C gerührt,
das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Wasser verrieben und durch Filtrieren gesammelt.
Durch Umkristallisieren aus Alkohol wurden 2,2 g 4H-1.3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäi;rc erhalten,
Fp. 187 bis 189°C(Zcrs.).
Claims (1)
- Patentansprüche:I. 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure der Formel 1Der Verbindung kommt folgende Formel zuN—CH,-C—NJ
\(D
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