DE1813436C3 - N-Substituierte 2,6-Dimethyl-l,4dihydropyridine - Google Patents

N-Substituierte 2,6-Dimethyl-l,4dihydropyridine

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DE1813436C3
DE1813436C3 DE1813436A DE1813436A DE1813436C3 DE 1813436 C3 DE1813436 C3 DE 1813436C3 DE 1813436 A DE1813436 A DE 1813436A DE 1813436 A DE1813436 A DE 1813436A DE 1813436 C3 DE1813436 C3 DE 1813436C3
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Description

in der
R einen Alkylresl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen /i-Oxyäthyl-, Benzyl- oder einen 3,4-Dimethoxybenzylrest,
R' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine endständige Hydroxylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und
X einen gegebenenfalls durch ein Chloratom oder durch eine Hydroxylgruppe substituierten Nitrophenylrest, einen Aminophcnylodcr einen Pyridylrest bedeutet.
X einen gegebenenfalls durch ein Chloratom oder durch eine Hydroxylgruppe substituierten Nitrophenylrest, einen Aminophenyl- oder einen Pyridylrest bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertvolle therapeutische Eigenschaften und sind insbesondere zur Behandlung von Kreislauferkrankungen und zur Behandlung von koronaren Durchblutungs-
in störungen geeignet. Sie bewirken eine deutliche und lang anhaltende Erweiterung der KoronargefUße und zeigen vorteilhafte Eigenschaften gegenüber bisher bekannten Wirkstoffen. Insbesondere im Hinblick auf die Wirkungsdauer zeigen sie Vorteile gegenüber
t5 ähnlichen Dihydropyridinen, die in 1-Position unsubsliluicrt sind (vgl. DE-OS 16 70 824).
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise aldehyde der allgemeinen Formel II
X-CHO (II)
worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit Acetessigsäureestern der allgemeinen Formel III
2(1 H1C - C-CH1 COOR'
' Il ο
(Ul)
2. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein in worin R' die oben angegebene Bedeutung hat, mit 2.6-Dimethyl-1,4-dihydropyridin gemäß An- Aminen der allgemeinen Formel IV spruch 1 sowie übliche Träger-und Hilfsstoffc. R v,,.
Die starke Zunahme koronarcr Durchblutungsstörungen mit ihren zum Teil schwerwiegenden Folgcerkrankungcn hat verschiedentlich zu Versuchen geführt, wirksame Verbindungen zur Behandlung dieser -in Erkrankungen aufzufinden. Die bisher angewandten handelsüblichen Präparate haben jedoch bei der Koronarinsuffizienz, vor allem bei der schmerzhaften Angina pcctoris, nicht immer sichere Erfolge gezeigt. Sehr verbreitet isl die Anwendung von Nitriten, die r. zwar eine das Herz entlastende Wirkung besitzen, jedoch eine Reihe von Nachteilen aufweisen.
Die Erfindung betrifft N-substiluierte 2,6-Dimelhyl-l,4-dihydropyridinc der allgemeinen Formel I worin R die oben angegebene Bedeutung hat, kondcnsicrt.
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, daß anstelle der vorher erwähnten Acetessigsäureester und Amine entsprechende in der Aminogruppc substituierte Aminocrolonsäurccslcr der allgemeinen Formel V
C CH COOR'
NUR
(V)
'ROOC y COOR
ii.c cn,
(D
in der
3 Kohlenstoffatomen, einen öder 3,4-DifncthoXybcnzyl-
cinen Alkylrest mit I
//-Oxyälhyl-, Benzylrest,
einen Alkylrest mit I 6 Kohlenstoffatomen* der gegebenenfalls durch eine cridstäridigc Hydroxylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoffatom unterbrochen isl, und
worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mil den vorerwähnten Aldehyden kondensiert werden.
Aminosunsliluiertc Derivate wcriicn durch Reduktion der entsprechenden, auf den genannten Wcgjn gewonnenen Nilroverbindungen erhalten.
Als llmsetzuiig.skomponcntcn kiinnen /. H. Verwendung finden:
Aldehyde
x-Pyridinaldchyd.
/i'-l'yridinaldchyil und j-I'yridinaldchyd.
2-Nilrohcnzaldehyd.
VNilrobcnzaldehyd und 4-Nilrohen/aIdehyd.
3-Nilfo4-uhlürbunzalduhyil,
i-Nitro-o-chlorbcnzaldcliyd,
Z-Nitrochlörbcnz.aldchyd und
3-'Nitro-4-oxybcnzaldehyd.
Ester
Acclcssigsäuremclhylcster,
Accicssigsäurcälhylesler,
Acetessigsäurepropylesler,
Acetessigsäureisopropylester,
Acetessigsaure-zf-oxyathylester,
Acetessigsaure-zi-metlioxyathylester,
Acetessigsäure-äthoxyäthylester,
Acetessigsaure-zJ-propoxyathylester.
Amine
Methylamin,
Älhylamin,
Isopropylamin,
l-Oxyäthylamin-2,
Benzylamin,
3,4-DimethoxybenzyIamin.
Ein weiteres Verfahren zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man quartitre Pyridiniumsalze der allgemeinen Formel VI
R'OOC I COOR"
(VI)
in der R, R' und X die obengenannte Bedeutung haben und Y das Äquivalent eines Anions bedeutet, in an sich bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln π behandelt.
. Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
Beispiel Nr.
DT-C)S 16 70 824
Erlindungsgemäß
Die erfindungsgemiißen Verbindungen lassen sich in bekannter Weise zu Arzneispezialilälcn formulieren, welche vorzugsweise /u peroralcr oder intravenöser Applikation geeignet sind.
Beispiel I
l.2,6-Trimelhyl*4-(2'-nilrophenyl)-l.4-dihydropyridin-3.5-dicarhonsüurcdimelhylcslcr
Man erhil/l 16 g 2-Niirobcnzaldehyd, 30 ecm Acetessigsäuremclhyleslcr und 6ecm einer Methylamin-Lösung in 100 ecm Methanol mehrere Stunden unter Rückfluß, filtriert nach Zusatz von Tierkohle ab. kiihll und erhält nach dem Absaugen 12 u gelber Krislalle vom Fp. 168 bis 170 C.
Analog Beispiel I erhält man:
a) l.2.6-Trimclhyl-4-(2'-nitniphcnyl)-l.4-dihytln)-pyridin-3,5-dioarbonsäurediäthylesler vom
Schmelzpunkt 131 bis f34"C4
b) lA^TrimcthyM-^'-niirophcriylJ-M-dihydropyridin-3,5-diGarbonsäurc-di'/i-oxyälhylcstor vom Schmelzpunkt 110"C,
c) l-Älhyl-2,6-dimclhyl-4-(2'-nitrophetiyl)-l)4-di'
liydiOpyridin-S.S-dicarbonsäurcdimclhylcslcr vom Schmelzpunkt 146"C.
1 OXI/IIUI I O.-Süllldiiiiü 1111 C'oronarsiniis Hund
Maus Dosis O.-Aiisiiei!
ni5!/ku ρ 0. mii/ki! I. v.
VcrtJcichssubsianzcn
- KKM) (U 10 20".,
10.0 10 20",.
> 4(K)O 0.5 10 20",.
0.05 30 40"/..
• 2(H)"' 0.1 20 30",.
> 4000 1.0 20 30",,
> 4(K)O 2.0 20 30",,
> 4000 3.0 20 30"/..
2.0 20 30%
Wirk-iinusilmier
10 60 Mm.
< 10 Min.
^l Sld.
> 3 Std
> I Sld.
> I SuI.
> I Sld.
- 10 Min.
^ 1 Sld.
wird wie folet er-
Die Verbindung des Beispiels 11
hallen:
<r, Nach Oxydalion des 2,6-Dimelhyl-4-(2'-nilrophenyl) -1.4 - dihydropyridin - 3.5 - dicarbonsäurcdiäthylcslers (Fp. 124' C) zum 2.6-Dimelhyl-4-(2'-nilrophcnyl)-pyridin - 3,5-dicarbonsäurcdiäthylcstcr (Fp. 93 bis 94 C. Bcnzol/Ligroin) mit verdünnter Salpctersä tire oder Nalriumnitril in Eisessig wird das Oxydalionsprodukl durch längeres Erhitzen mil Dimcthylsulfal auf dem Wasserbad qualernisicrt und anschließend die quartärc Ammoniumverbindung mit einer Lösung von Natriumhydrosulfil in Wasser oder Na-
Vi Iriumborhydrid in verdünntem Alkohol zum 1.2,6-Trimelliyl-4-(2'-nitiophenyl)-l.4-dih>dropyridin-3.5-dicarhonsiiurcdiälhylcstcr vom Fp. 133 C reduziert
B e i s ρ i e I 2
LZ/i-Trimcthyl^-P'-nilrophcnylJ-l^-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylcs(er
Man gibl die Lösung von 15 g 3^Nilrobcnzaldchyd, 30g Y-MciliylaiTiHiocrotonsäurcäthylcslcr in 200ecm Eisessig nach Islündigcm Erhitzen unter Rückfluß in Wasser, saugt nach dem Stehen über Nacht ab und
erhält Ulis Methanol 25 g hellgelber Kristalle vom Fp. 95 C.
Analog Beispiel 2 erhält mun:
a) l.2,6-Trirnethyl-4-(4'-nitraphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurediäthylestcr vom
Schmelzpunkt 95 C,
b) l,2,6-Trimethyl-4-(4'-nitrophenyI)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsüuredimethy|ester vom
Fp. IXt'C,
c) I,2,6-TrirnethyI-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-diearbonsäure-di-(/i'-propoxyälhyI-cster) vom Fp. 54 C.
d) I.2,6-Trimel.hyI-4-(2'-nitrophenyI-I,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon.säure-di-(propoxyälhyIcster) (öl),
e) l-Isopropyl-2,6-dimethyl-4-(2'-nilrophenyl)-l^-dihydropyridin-S.S-dicarbon.säuredimclhylcsicr vom Fp. 187 C.
Beispiel 3
I-Bcnzyl-2,6-dimetliyl-4-(3'-nitro-6-cr.,or)-I.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäurediätbylester
Beispiel 6
l-Ben/yl-2,6-dirnethyl-4-(\-pyridy!)-!,4-dihydropyridin-.^S-diciirbonsäurediäthylchtcr
■i Man erhitzt 21,4 g Pyridin-2-aldehyd, 52 ecm Acetessigsäureäthylester und 22,6 ecm Benzylamin in 60 ecm Methanol über Nacht zum Sieden, gibt in Wasser, ätherl aus und wäscht mit Kochsalzlösung. Nach dem Abdestillieren des Äthers werden 24 g weißer
Ki Kristalle vom Fp. 112 C (Benzol/Ligroin) erhalten.
Analog Beispiel 6 erhält man:
a) l-Bßnzyl-2,6-dimethy!-4-(\-pyridyI)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-tcrt.-butyIesier vom
Ii Fp. 166'C,
b) l-Benzyl-2,6-dimethyl-4-(;-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethyIester,
Fp. 182 C,
c) l-BenzyI-2,6-dimethyl-4-(;'-pyridy!)-l,4-dihydro-2Ii pyridin^.fi-dicarbonsaurediüthylester.
Fp. 198 C.
c) 1 - Ben/\ 1-2.6-diniel h ν l-4-( ;-(>>■ 'd>ij-i.4-uihydii>pyridin-3.5-dicarbonsäurediisopropy !ester.
Fp. 146 C".
Man erhitzt 185 g(l MoI)3-Nitro-6-chIor-ben/aldehyd mit 270 ecm Acctessigsäureäthylester und 107 g Bcn/ylamin in 400 ecm Alkohol über Nacht zum Sieden, saunt ab und erhält nach längerem Stehen 246 g gelber Kristalle vom Fp. 120 bis 122 C. s< >
a) Auf die gleiche Weise wird der l-Bcn/vI-2,6-dimelhyl-4-(4-nilrophenvl)-1.4-dihvdropvridin-3.5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 100 bis 102 C (goldgelbe Kristalle) erhalten.
Beispiel 4
l-Benzyl-2,6-dimethyl-4-(4'-aminophenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäurcdiäthylcstcr 4I)
Nach 8slündigem Frhilzen von 120 g l-Ben/yl-2.6-dimeth>l-4-(4-nilrophenyI)-l.4-dihydrop_vridin-3.5-dicarbonsäurcdiälhvlester (Fp. K)O bis 102' C) in 400ecm Wasser und 400ecm C'hlorbenzol unter Zu- 4> satz von 400 g Kisenspünen und 6 ecm Fisessig wird abgesaugt, die Chlorbcn^olschiciii abgetrennt und das C'hlorbcnzol im Vakuum abdcstilliert. Aus dem Rückstand erhält man na.h dem Umkristallisieren mit Aceton Äther helli>elbe Kristalle vom Fp. 173 bis V) 175 C-.
Die gleiche Verbindung wird auch durch katalytischc Reduktion mit Raney-Nickel in Äthanol erhalten.
Beispiel 5
l-(,i-()xyäthyl)-2.6-dimethyl-4-(;-pyridyl)-l.4-dihydropyridin-3.5-dicarb(insaurcdiäthylesler
Die Lösung von 21.4g :-Pyridinaldehyd und 12 ecm hi l-Aminoälhaiiol-2 in 52 ecm Acctessigsäurcälhylcstcr und 50 ecm Methanol wird mehrere Stunden zum Sieden erhitzt, abfiltriert und gekühlt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Äther werden weiße Kristalle (30 g) vom Fp. 165"C erhalten. μ
a) Analog Beispiel 5 erhält man !-(//-OxyäthylF 2.6-dimcthyl-4-(//-pyridyl)-l.4*dihydropyridin-3,5-dicarbonsüurcdiälhylct fcr vom Fp. 158 C.
Beispiel 7
l-(.V.4'-I)imelhiv\\hen/vl)-2.6-dimelh\I-4-|,.-p\rid>I)-l^-dihydropyridin-.Vi-dicarbonsauredia thy !ester
Nach mehrstündigem ί rhitzen einer Lösung von 10.7 g Pyridinaldehvd. 16.7 g 3.4-I)imeth(»\vbcn/ylamin und 26 ecm Acelessigsäureüthv!ester in 25 ecm Alkohol wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aceton Äther aufgenommen und das Reaktionsprodukt als salzsaures Salz gefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren (Aceton, dann Alkohol) werden gelbe Kristalle (30g) vom Fp. 179 bis 181 C erhalten.
Beispiel 8
1.2.6-Trimcthyl-4-(2'-aminophenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäuredimethylester
Man reduziert 50g I.2.6-Trimethyl-4-(2'-nitrophenyl) - 1.4 - dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäurcmethylestcr in 500 ecm Methanol in Gegenwart von 10 g Rancy-Niekcl unter Wasserstoff (i)ruekautoklav. 70 bis 80 C"). saugl nach dem Fnde der WasserstofTaufnahmc (I1 > bis 2 Stunden) ab und erhält nach dem Kühlen 24g hellgelber Kristalle vom Fp. 191 C.
Der auf gleiche Weise erhaltene 1.2.6-Trimcthyl-4-(3'-amino-phcn >l)-1.4-dih>dropvridin-3.5-dicarbonsäurcdiäthvlestcr bcsii/i einen Fp. von 134 bis 136 C
Beispiel 9
1,2.6-Trimethyl-4-(3-nitro-4 -hydroxyphenyl)-l^-dihydropyridin-.^-diearbonsüurediäthylcstcr
Nach mehrstündigem hrhit/en von 8.5 g 3-Nitro-4-hydroxy-b <?n/aldehyd. 15 ecm Aeetcssigsäurcäthylestcr und 6cc.η einer 30- bis 4()"nigen wäßrigen Me-Ihylammlösung in 50 ecm Alkohol werden nach Fincngcn und Zugabe von Äther 7g gelber Kristalle vom Fp. 142°C erhalten.
Analog Beispiel 9 erhält man:
a) l,2,6-Trimethyl-4'(2'-nitro-5'-hydrox3'phcnyl)-1,4 - dihydropyridin - 3.5 - dicarbonsäurcdimcthylcslcr vom Fp. 237 C.
h)
c)
l<2,6-TrimGthyl-4-(2'-nitro-5'-hydroxyphenyl)-1,4 - diliydropyridin - 3,5 - dicarbonsäurcdiälhyl· ester vom Fp. 197 C,
l,2.6-TrimethyI-4-(4'-nitro-3'-hydroxyphcnyl)-1.4 -diliydropyridin- 3.5 -dicarbonsa'uredimclhylester vom Fp. 187' C,
d) l,2,6-Trimclhyl-4-(4'-nitro-3'-hydroxyphenyl)-1,4 - dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsiiurediäthyicslcr Vom Fp. 151 "C.
Beispiel 10
ypyyy
3,5-dicarbonsaurcdimethylcstcr
Nach 2- bis 3stündigem Erhitzen einer Losung is yön 20 ecm Pyridiri-2-aldchyd, 50 ecm Acetessigsäuremethyiestcr und 30 ecm einer 30- bis 40%igen wäßrigen Mcthylaminlösurig in 100 ecm Methanol unter am Rückfluß wird über Tierkohle abgesaugt und um die Ha'lftc eingeengt. Nach Äiherzusalz undAbkühlcn werden 5g hellgelber Krislalle erhalten; aus Methanol weiße Kristalle vom Fp. 160 bis 1620C.
Analog Beispiel 10 erhält man:
a) den l,2,6-Trimelhyl-4-(n-pyridyl)· l,4«dihydropyridin-3.5-di-(/f-methoxyälhyl)-ester, Fp. 106 bis 108 Γ.
b) l.2,6-Tiimclhyl-4-(\-pyridyI)-I,4-dihydropyridin-3,5-dicarboMsäiircdiäthylesler vom Fp. 106 C,
c) 1,2,6 - Trimcthyl - 4 - (/(- pyridyl) - 1,4 - dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 190"C (HCI-SaIz),
d) 1 -Isopropyl-2,6-dimcthyl-4-(rt-pyridyl)-I(4-dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäuredimethylcslcr vom Fp. 131 "C,
e) 1*2,6 -Trimcthyl - 4 - (λ - pyridyl)-M,4 -dihydropyridin1 3,5-dicarbonsaürediisopropylestcr vom
. Fp. il5°C,
i,2,6 - Tfimethyl - 4 - (λ - pyridyl) -;ί,4 - dihydropyridin-3,5-dicarbörisäüre-di-(/<-methoxyäthylcstcr) vom Fp. 1080C,
g) ^2,6■ - Trimcthyl - 4 - (/(- pyndyl) -1,4 - dihydromridin - 3.5 - dicarbonsaUre - di - iß - pronoxyii t hy I-cs'tcr) vom Fp. 580C,
H) 1,2,6 - Trimethyl - 4 - (λ - pyridyl) - 1,4 - dihydropyridin - 3.5 - dicarbönsäure - die - (/{- propöxyäthylester) vom Fp. 880C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, N-substitujerte 2,6 -Dimethyl-1,4- dihydropyridine der allgemeinen Formel I
    'ROOC
    COOR'
    (I)
DE1813436A 1968-12-07 1968-12-07 N-Substituierte 2,6-Dimethyl-l,4dihydropyridine Expired DE1813436C3 (de)

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DE1813436A DE1813436C3 (de) 1968-12-07 1968-12-07 N-Substituierte 2,6-Dimethyl-l,4dihydropyridine
IL6933350A IL33350A0 (en) 1968-12-07 1969-11-11 N-alkyl-1,4-dihydropyridines and their production
CH1676869A CH522646A (de) 1968-12-07 1969-11-11 Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Derivaten
DK630569AA DK136421B (da) 1968-12-07 1969-11-27 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater.
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