DE2020864B2 - p-Substituierte 1-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel - Google Patents

Description

bedeutet, mit Hilfe eines komplexen Alkalihydrids reduziert, oder
k) eine Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₁-CH-CH₁-N-C-O-R⁷

"I I Il

OH R¹ O

0—R²

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben und R⁷ eine niedermolekulare Alkyigruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe bedeutet, hydrolysiert oder
I) eine Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₁-CH-CH₂—NH-R¹
R" OH

in der R¹ und R- die angegebene Bedeutung haben aind R⁸, R", R¹⁰ und R¹¹ Wasserstoffatome oder Halogenatome bedeuten, wobei wenigstens einer der Reste R⁸, R", R¹⁰ und R¹¹ ein Halogenatom ist, hydriert, und gegebenenfalls die so gebildete freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überftihit.

8. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I.

Bekannte /i-blockieiendc Mittel, wie Propanolol (I), Alprenolol (II) und Oxprenolo! (Ill)

Ο— K²

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH₁-NHR¹ umsetzt, wobei in diesen Formeln R¹, R² und X die angegebene Bedeutung haben und M ein Kation bedeutet, oder
j) eine Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₂-A-NHR¹

O—R²

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung

0-CH₂-CH-CH₂-OH

-NHCH(CHj)₂ (I)

OH
O —CII₁-CH-

-CII,-N1ICH(C11,)₂

CH

-CH -=CI

(II)

OH

Ο —CH₂-CH-CH,-NHCH(CH,);

X-O-CH₁-CH = CH,

(111)

besitzen gute therapeutische Wirkung bei Herz- und Gefäßerkrankungen, wie bei Angina pectoris. Hypertonie, gefäßregulierender Neurasthenie und bestimmten Formen von Arrhythmie.

Diese Verbindungen besitzen jedoch den Nachteil. daß sie nicht nur die ß-Rezeptoren des Herzens blockieren, was die therapeutische Wirkung ergibt, sondern daß sie auch die /S-Rezeptoren der Blutgefäße und der Bronchien blockieren. Dies kann zu unerwünschten Nebenwirkungen bei Patienten führen, die gleichzeitig offenes oder latentes Asthma hüben. Eine Blockierung der /^-Rezeptoren der Bronchien kann in solchen Fällen zu Bronchospasmen und Asthmaanfällen führen. Aus diesem Grund ist Asthma bei der Behandlung mit üblichen 0-rezeptorblockierenden Substanzen, wie den obigen Verbindungen I, Il und III, eine Gegenindikation. Die blutgefäßrezeptorblockierende Wirkung dieser Verbindungen führt dazu, daß das vom Nebennierenmark abgesonderte Adrenalin eine r ine den Blutdruck erhöhtende Wirkung besitzt und nicht eine ausgeglichene blutdruckerhöhende-erniedrigende Wirkung hat. die Adrenalin bei unbehandelten Patienten besitzt.

Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen mit therapeutischen Wirkungen auf Herzkrankheiten zu bekommen, bei deren Anwendung keine Komplikationen infolge der ß-Blockierung in den Bronchien und Blutgefäßen auftreten.

Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zu Grunde.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, existieren sie in optisch aktiven Formen, die nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung optisch aktiver Säuren, wie Weinsäure, Kampfer-1O-sulfonsäure oder Dibenzoylweinsäure, in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden können.

Die erfindungsgemäßen alkoxyalkoxysubstituierten Phenoxyhydroxypropylamine der Formel IV können nach den im Anspruch 7 angegebenen Methoden hergestellt werden.

In der Verfahrensvariante a) ist Hai bevorzugt ein Chloratom, in der Verfahrensvariante e) ist R³ zweckmäßig eine Acylgruppe oder Tetrahydropyranylgruppe. In der Verfahrensvariante h) ist die Schutzgruppe R⁶ beispielsweise eine Benzylgruppe, Acetylgruppe oder Carbobenzoxygruppe und in der Verfahrensvariante i) ist M vorzugsweise ein Alkalimetallkaticn. In der Verfahrensvariante k) ist die Arylgruppe R⁷ vorzugsweise ein Phenylrest.

Wenn ein pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz erforderlich ist, kann man in allen diesen Fällen die jeweis gebildete Verbindung mit einer geeigneten Säure umsetzen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Reaktion a) vorzugsweise in einem hochsiedenden, inerten, organischen Lösungsmittel, wie I,2,3.4-Tetrahydronaphthr lin, Decahydronaphthalin, Benzonitril, Paraffinöl oder chlorierten aromatischen Verbindungen, oder in geschmolzenem Zustand bei einer Temperatur von 150 bis 220C. vorzugsweise bei 180 bis 200 C. durchgeführt.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise era I. ". rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie beispielsweise als Hydrochlotid. l.actat. Acetat oder

ίο Sulfamat. in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten.

Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestcs oder flüssiges Verdünnungsmateri;il oder eine einnehmbarc Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein

ΙΊ weiterer Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Gewöhnlich macht die ak;ive Substanz 0.1 bis 95 Gewichts-% des Präparates aus. und beträgt spezieller 0.5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verab-

!(i reichungen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren O/äuterung der Erfindung.

B e i s ρ i c I 1

l-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthox\ phenoxy)-propanol-(2)

1.2-Epoxy-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propan (b g) wurde in Isopropylalkohol (25 ml) aufgelöst und mit Isopropylamin (6 ml) vermischt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, wonach es eingedampft wurde. Die so erhaltene kristallisierte Base wurde mit etwas Petroläther gerührt und filtriert. Die Base wurde in Äther aufgelöst, und eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther wurde bis zu einem pH-Wert von 5 zugegeben, bei dem das llydrochlorid ausfiel. Nach Umkristallisation aus Methyläthylkcton erhielt man das Hydrochlorid von l-lsopropylamino-3-(p-meihoxyüthoxypheno\v)-propanol-(2) (4.8 g) mit einem Schmelzpunkt von 92 C. Äquivalentgewicht: gef. 320, ber. 320.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1.2-Epoxy-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propan wurde in folgender Weise hergestellt: p-Benzyloxy-methoxyäthoxybenzol wurde unter Verwendung von Paliadiumkohle als Katalysator hydriert, bis die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen war. wobei man p-Methoxyäthoxyphenol mit einem Schmelzpunkt von 100⁰C erhielt. Das p-Methoxyäthoxyphenol wurde dann mit Epichlorhydrin umgesetzt und ergab nach der Destillation bei vermindertem Druck 1.2-Epoxy-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propan mit einem Siedepunkt von 160 bis 175⁰C bei 1,33 mbar.

B e i s ρ i e I e 2 bis 6

Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen in der Form ihrer Hydrochloride hergestellt:

Beispiel 2

1-lsopropylamino-3-(p-äthoxyphenoxy)-propanoI-(2). F. = 94°C. Äquivalentgewicht: gef. 338, ber. 334.

Beispiel 3

ι-isopropy lamino-3-(p-isopropoxyäthox vjilvnoxy)-propanol-(2). F. = 90 C. Äquivalentgewich': gef. 348. ber. 348.

Ii c i s ρ i c I 4

1 -Isopiopylamino-i-fp-mclIioxyätlioxyäthoxypheN-
<>xy)-|)r<>|Kiii(>l-(2). ()l. Aquiviilcnι!-cwichi: gel. i7^r>. her. 378.

Ii c i s ρ i c I 5

1 -1 sopropy l.i mi πι)-3-(p-met hoxypropoxy phenoxy)-propanol-(2). I'.= 107 C. Aqtiivalentgewicht: gef. 345, bcr. 337.

Ii c i s ρ i c I b

1-lcrl.-Huty hi m ino-3-(p-me ι Imxy pro poxy phenoxy )-propanol-(2). I'.= 128C', Ä(|iiivalentgewichl: gel. 350. bcr. 348.

'ncι del Herstellung der obigL'i Voibinduligcri wurden die folgenden p-substituiertcn "lienylglycidyläthcr als Ausgangsmatcrial verwendet. (In den !"allen, wo kein Siedepunkt angegeben ist. wurde das Rohprodukt nicht destilliert, sondern direkt verwendet.)

p-Äihoxyäihoxyphenylglycidyläther.

Kp.u in: ,„κ,, = 133 bis j48 cS
p-Isopropoxyiithoxyphenylglyeidylälher.

Kp.„4:,„K„ = 142 bis 152" C;"
p-Methoxyäthoxyiithoxyphenylglycidylälher. das

Rohprodukt wurde direkt verwendet:
p-Methoxypropoxyphenylglycidyläther. das Rohprodukt wurde direkt verwendet.

Diese l'henylglycidyläthcr wurden wie in Beispiel 1 aus den folgenden bisher unbekannten Phenolen hergestellt, die wie in Beispiel 1 aus den entsprechenden Benzyloxyben/olen gewonnen wurden:

p-Älhox\äthoxyplienol. Kp.,,_{4: m}|,.„ = 130 bis 138 C: p-lsopropoxyällioxyphenol, das Rohprodukt wurde

direkt verwendet:
n-MetlioxYäiho\\ätlioxypheiiol. Κρ.ο.κ,,,ι.... = I 50

bis 155 C.
p-Meiho\ypropo\\ phenol. Kp.mu ,,.■..„ = 140 bis 150 C.

Beispiel /

Dieses Beispiel erläutert die Methode B. 5 g p-Methoxyälhoxyphenol. 100 ml F.pichlorhydrin und 0.5 ml Piperidin wurden auf einem siedenden Wasserbad 10 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde danach bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und anschließend mit Salzsäure extrahiert. Die Chioroformphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand bestand aus 3-(p-Methoxyäthyphenoxy)-l-chlorpropanol-(2). Der Rückstand wurde in 20 ml Isopropylalkohol gelöst, wozu 10 ml Isopropylamin gegeben wurden, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem Wasserbad mit siedendem Wasser 10 Stunden erhitzt. Danach wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch von 2 η NaOH und Äther geschüttelt. Die Ätherphase wurde getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand kristallisierte aus Petroläther, und auf diese Weise erhielt man l-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2) mit einem Schmelzpunkt von 62°C in Form der Base. Diese wurde gemäß Beispiel 1 in das Hydrochlorid überführt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 92°C.

Beispiel 8

Dieses Beispiel erläutert die Methode C. Line Lösung von 20 g p-lsopropoxyäthoxyphenylglycidyläther in 200 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war. wurde in einem Autoklaven auf siedendem Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde danach eingedampft, und der Rückstand wurde in Äthylacetai gelöst, worauf in die Lösung gasförmiger Chlorwasserstoff

in eingeleitet wurde. Das Hydrochlorid des Amins, das dann kristallisierte, wurde durch Filtration entfernt, und 5 g wurden in 50 ml Methanol und K) ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde ant OC gekühlt, und 5 g Natriumborhydrid wurden portionsweise während einer Stunde

i"> zugegeben. Außerdem wurden 2,5 ml Aceton und 0,8 g NainünlüOfnydnd ÄugCSetZ'l, lind die Losung WLiTuC eine Stunde auf Raumtemperatur gehalten, worauf 150 ml Wasser zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Ätherphase über Kaliumcar-

-¹Ii bonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Auflösen der Base in Athylacetat und Einleiten von gasförmigem HCI in das Hydrochlorid überführt. Auf diese Weise chiell man das Hydrochlorid von 1 -Isopropylamino^-fp-isopropoxyäthoxyphen-

'·, oxy)-propanol-(2). I. = 90 C.

Beispiel 9

Dieses Beispiel erläutert die Methode D. Fine Lösung von 10 g p-Mclhoxyathoxyphenylglycidyläthcr in

in 100 ml Äthanol wurde mit Ammoniak gesättigt, worauf das Gemisch auf einem Wasserbad, das siedendes Wasser enthielt, vier Stunden erhitzt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Äthylacetai aufgelöst. Gasförmiges HC! wurde ein-

;, geleitet, wobei das Aminhydrochlorid kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration entfernt und in 70 ml Äthanol aufgelöst, wozu 10 ml Isopropylbromid und 12 g Kaliumcarbonat zugegeben wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf 120⁰C 10 Stun-

iii den erhitzt, worauf das Äthanol durch Verdampfen entfernl wurde. Zu diesem Rückstand wurden 100 ml 2 η HCI und 100 ml Äther zugesetzt. Die Wasserphase wurde abgetrennt, mit 2 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde

4-. mit Kaliumcarbonat getrocknet, worauf gasförmiges HCI eingeleitet wurde. Dies bewirkte die Kristallisation des Hydrochlorids, das durch Filtrat 1On abgetrennt und sodann aus Methyläthylkcton umkristallisiert wurde. Das dabei erhaltene Hydrochlorid von 1-lsopropyl-

)ii amino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2) besaß einen Schmelzpunkt von 91^CC.

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert die Methode I. Eine Lösung von 8 g 3-(p-Methoxyäthoxyphenoxy)-l-chlorpropanol-(2) (beispielsweise gemäß Methode B hergestellt) in 15 ml Dihydropyran wurde mit einer Prise p-Toluolsulfonsäure vermischt. Dies bewirkte ein Ansteigen der Temperatur auf 50° C, und nachdem das Gemisch 30 Mibo nuten auf dieser Temperatur gehalten wurde, wurde es in 100 ml Äthanol gelöst, worauf 10 ml Isopropylamin zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und danach eingedampft. Der Rückstand wurde b5 in Äthylacetat gelöst, wozu Oxalsäure zugegeben wurde, und anschließend mit Äther verdünnt. Dabei kristallisiertes Oxalat wurde abgetrennt und erneut aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Zu dem Oxalat wurden

"30 ml 2 η I IC I zugesetzt, und das Gemisch wurde auf einem Wasserbad 15 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch durch Zugabe von NaOII alkalisch gemacht und die Hase mil Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde getrocknet Lind eingedampft. > der Rückstand in Allylacetat gelöst und gasförmiges HCI eingeleitet. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde aus Methylethylketon umkrisiallisieri, wobei man das I lydrochlorid von l-lsopropylamino- 3 (pmethoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2) mil einem in Schmelzpunkt von 40 C erhielt.

B e i s ρ i e I 11

Das Beispiel erläutert die Methode F. 5.5 g 3-lsopropy I-5-(p-methoxyäthoxy phenoxy met hy l)-ox azolidinon- ι (2) wurden in 60 ml Äthanol aufgelöst, wozu eine Lösung von 9 g KOII in 50 ml 1! Ό zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft, der Rückstand in 2 η lld gelöst und mit Äther extrahiert. Die Wasserphase J" wurde mit NaOII alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat wurde gasförmiges HCI eingeleitet, damit das Hydroehlorid von I -lsopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2) kristallisierte. Das I lydrochlorid .·. besaß nach dem Umkristallisieren aus Mcihyliithylketon einen Schmelzpunkt von WC

Beispiel 12

Das Beispiel erläutert die Methoden Λ und Cj. 4,5 g in p-Methoxyäthoxyphcnylglycidylälher wurden in 50 ml Tetralin aufgelöst, wozu 5,7 g N.N'-Diisopropylharnstoff und 20 g Lithiumhydroxid zugesetzt wurden, worauf das Gemisch zwei Stunden auf 200"C erhitzt wurde. Das Reaktionsgcmisch wurde nach dem Kühlen r. mit 50 ml Äther verdünnt und mit 100 ml 2 η MCI geschüttelt. Die Wasserphase wurde mit Äther extrahiert, darauf durch Zugabe von NaOII alkalisch gemacht und schließlich mit Äther geschüttelt. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und cingc- w dampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und hieraus das Hydrochlorid durch Zugabe einer Lösung von gasförmigem MCl in Äther ausgefällt. Man erhielt das Hydrochlorid von l-lsopropylamino-3-(pmethoxyäthoxyphenoxy)-propunol-(2) mit einem π Schmelzpunkt von 89'C nach Umkristallisation aus Methyläthylketon.

Beispiel 13

Das Beispiel erläutert die Methoden H und I. 0,46 g w Na wurden in 50 ml Alkohol gelöst und hierzu 3,36 g p-Methoxyäthoxyphenol und 4,8 g 3-(N-Benzyl-N-isopropyIamino)-1-chloipropanol-(2) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt und darauf nitriert und zur r> Trockne eingedampft Zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 η HCl zugesetzt und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert worauf die Wasserphase durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und anschließend mit Äther geschüttelt wurde. Die Ätherphase wurde wi getrocknet und eingedampft der erhaltene Rückstand in 200 ml Alkohol gelöst und mit konzentrierter HCl neutralisiert Za dieser Lösung wurden 03 g Palladiumkohlekatalysator zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Atmosphärendruck hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Filtrieren zur Trockene eingedampft der Rückstand aus Methyläthylketon umkristallisieri und ergab das I lydrochlorid von l-lsopropylamino-3-(pmethox\;il hoxy phenoxy)· propanol-(2). Schmelzpunkt 92 C.

lie is pi el 14

Das lieispiel erläutert Methode |. 16,8 g p-Methoxyäthoxyphenol wurden in einer Lösung von 4,6 g Na in K)OmI Äihiiiiol gelöst. Zu der Lösung wurden 12,5 g 2-llydroxy-3-chlorpropionsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Gemisch eingedampft, zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 η MCI zugesetzt und das resultierende Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Uenzolphase wurde mit Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, welche durch Zugabe von HCI angesäuert und anschließend mit Benzol pxirahierl wurde. Nach Kindampfen erhielt man

2-1 lydroxy-3(p-methoxyäthoxyphcnoxy)-propionsäure, die durch Auflösen der Säure in Tetrahydrofuran, Zugabe von Isopropylamin und Dieydohexylcarbodiimid und Lrhitzen des Reaklionsgeinisches während fünf Stunden auf 40"C in das N-Isopropylamid umgewandelt wurde. Zu der Lösung wurden nach dem nitrieren 5 g Liihiumaluminiumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nachl unter Rückfluß erhitzt. Nach herkömmlichen Methoden erhielt man nun 1-lso-

propy la mino-3-(p- met hoxy al hoxy phenoxy )-propanol-(2), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 62"C ergab.

Beispiel 15

Das Beispiel erläutert die Methode K. Zu 5 g N-Isop ropy I- N [3-(p- met hoxyät hoxy phenoxy )-2-hydroxypropylj-carbaminsäure-äthylestei wurden 25 ml 2 η IICI zugesetzt, und das Gemisch wurde auf einem Wasserbad zwei Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde nach dem Kühlen mit Äther extrahiert, und die Wasserphase wurde durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht, worauf mit Äther extrahiert wurde. Nach dem Trocknen und Verdampfen und Umkristallisieren aus l'etroläther erhiell man l-lsopropylam!no-3-(p-mcthoxyäthoxyphcnoxy) propano! (2). F. = 62"C.

Beispiel 16

Dieses Beispiel erläulert Methode L 16,8 p-Methoxyäthoxyphenol wurden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf 16 g Brom tropfenweise unter gleichzeitigem Kühlen des Reaktionsgemisches zugesetzt wurden. Sobald das Brom mit dem Gemisch reagiert hatte, wurde dieses mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingedampft, worauf man einen aus Bromp-methoxyäthoxyphenol bestehenden Rückstand erhielt. Diese Substanz wurde mit Chlorhydrin unter Bildung des entsprechenden Chlorhydrins und anschließend mit Isopropylamin gemäß Beispiel 7, das die Methode B erläutert umgesetzt, wobei man 1-lsopropyl-

amino-3-(brom-p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2) erhielt Diese Substanz wurde in das Hydrochlorid umgewandelt dieses in 200 ml Äthanol aufgelöst und danach in Gegenwart von Palladiumkohlekatalysator bei Atmosphärendruck hydriert Wenn die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft Der Rückstand wurde in H₂O gelöst, durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert Nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Petroläther erhielt man l-lsopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-(2).

IJ c ι s ρ i e I 17

Trennung von l-lsopropylamiiio-3-(p-melhoxyällioxyphen <)xy)-pmp;in<>l-(2) in die Enantiomere!)

2,83 g der freien Base 3-lsnpmpylamino- i-(|>-methoxyälhoxyphenoxy)-propanol(2) und 1.73 g N-Acetyl-I.-leucin wurden in 30 ml Allylacetat gelost. Die ilnbei kristallisierende l-'riikiioii besaß mich drei Umkristallisationen aus Äthylacetat ein [A]. =-62,') (V = I, HjO). I'.= 125 C". Dieses SaI/ wurde nach Alkali/usal/ m durch Extraktion mit Äther und Behandlung mit gasförmigem HCI in das llydrochlorid umgewandelt. K=I10¹C[A],. = - 32 Cc·= 1,IU)). Auf gleiche Weise erhielt man die optische Antipode mil N-Aeetyl-D-leuein. [,\|„ = +62.5" (V= I. II..O). I.= 125 C\ ι.

Konditionierungsbeispiele: Beispiel 18

Ein Sirup, der 2% ((iewichl je Volumen) der aktiven .'" Substiin/ enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

I -Isopropyliimino-.i-fp-tiK'thoxyiith- 2,0 g

oxyphenoxy)-propanol-(2) ■ HCI

Saccharin 0,6 g

Zucker 30,0 g

Glyzerin 5,0 g

Geschmacksverbesserndes Mittel 0.1 g

Äthanol. %%ig 10.0 ml

Destilliertes Wasser, auf 100,0 ml "'

Der Zucker, Saccharin und der Wirkstoff wurden in b0 g heißem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurde das Glycerin zugesetzt, und sodann wurde eine Lösung des geschniacksverbessernden Mittels in Äthanol zu- r. gegeben. Das Gemisch wurde dann auf ein Volumen von 100 ml mit Wasser aufgefüllt. Die oben genannte aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch verträgliche Süureadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden. in

Beispiel 19

I-Isopropylamino-3-(p-älhoxyälhoxy phenoxy )-propanol(2)-hydrochlorid (52 g) wurde mit Lactose (175.8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kie- r, sclsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer IO°/oigen Gelatinelösung angefeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (2,5 g) zugemischt, und das resultierende .ii Gemisch wurde zu Tabletten (10 000 Stück) verpreßt, die 25 mg aktive Substanz enthielten. Die Tabletten wurden mit Bruchlin'en versehen, um eine andere Dosierung als 25 mg zu ermöglichen oder ein Vielfaches hiervon zu verabreichen. ^r,^r,

Beispiel 20

Ein Granulat wurde aus l-Isopropylamino-3-(p-methoxyäthoxyphenoxy)-propanol-{2)-hydrochlorid (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von wi Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2^50 g) vermischt und zu 10 OCO bikonvexen Tabletten verpreßt Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10%igen alkoho- μ tischen Sch el lack-Lösung und sodann mit einer wäßrigen Lösung, die 45% Saccharose, etwa 5% Gummi arabicum, 4% Gelatine und 0,2% Farbstoff enthielt. überzogen. Talkum und Puderzucker wurden nach den ersten 15 Aufbringungen als Bestäubungspulver verwendet. Der Überzug wurde dann mit einem 66%igen Zuckersirup versehen und mit einer IO%igen Cariiaubawaclis-Lösung in Tetrachlorkohlenstoff glänzend gemacht.

Beispiel 21

I -Isopropylamino- 3-(p-älhoxyä ihoxy phenoxy )-propanol (2)-hydrochlorid (I g). Natriumchlorid (0,8g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in genügend destilliertem Wasser gelöst, um K)OmI Lösung zu erhalten. Diese Lösung, von tier jeder ml 10 mg der aktiven Substanz enthielt, wurde verwendet, um Ampullen zu füllen, die durch Erhitzen auf 120"C wahrend 20 Minuten sterilisiert wurden.

Pharmakologische Versuche

Die gemäß den Beispielen I bis 6 hergestellten Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Aktivität auf die I lerzgeschwindigkeit und Blockierung der chronotropen und peripheren Geläßerweilerung als Reaktion auf Isoprenalin bei der Katze ausgewertet. Es wurde die Blockierung von durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von isolierten Meersehweinchenluftröhren bestimmt. Außerdem wurde die akute LD™ bei der Maus bestimmt. Als Vergleichssubslanz wurde Alprenolol verwendet.

Katzen mit einem Gewicht zwischen ι,8 und 2,8 kg wurden mit 30 mg/kg Pcntobarbitalnatrium intraperitoncal anästhesiert. Die Katzen waren etwa 18 Stunden vor dem Experiment mit 5 mg/kg Reserpin i. m. vorbehandelt worden.

Vor Beginn des Experiments wurde eine zweiseitige Vagotomie vorgenommen.

Die Her/gcschwindigkeit wurde mit einem Offner-Kardiotachometer aufgezeichnet, das durch das EKG ausgelöst wurde. Mittlerer intraartericller Blutdruck wurde bei der Halsschlagader mit einem die Dehnung in Energie umwandelnden Dehnungsmesser aufgezeichnet Eine Obcrschenkelarterie wurde in der Leistengegend geöffnet, und das Bein wurde mit Blut versorgt, das mit einer konstanten Geschwindigkeit durch eine Motorpumpe angeliefert wurde.

Der Beindurchströmungsdruck wurde über einen Dehnungsmesser, der die Dehnung in Energie umwandelte, aufgezeichnet, welcher mit einem von der Pumpe entfernten Katheter verbunden war. Die Pfote war von der Zirkulation durch eine feste Abbindung um den Fußknöchel ausgeschlossen. Intravenös injiziertes Isoprenalin erhöhte die Herzgeschwindigkeit und verminderte den Durchströmungsdruck des Oberschenkels. Eine Isoprenalindosis, die 70 bis 80% der maximalen chronotropen Reaktion ergab, wurde bestimmt. Diese Dosis (gewöhnlich 0,1 g/kg) wurde dann mit 20minütigen Intervallen wiederholt. 10 Minuten vor jeder Isoprenalininjektion wurden die untersuchten Substanzen intravenös während zwei Minuten verabreicht, wobei man mit einer Dosis von 0,01 mg'fcg begann und jede nachfolgende Dosis um das Vierfache steigerte. Die Wirkungen der Testsubstanzen auf die Herzgeschwindigkeit wurden bestimmt Die eine 50%ige Blockierung der Isoprenalinreaktion liefernden Dosen wurden anhand eines Diagramms bestimmt bei dem der Logarithmus der Dosis gegen den Prozentsatz der Blockierung aufgetragen wurde.

Meersehweinchenluftröhren wurden gemäß Timmermann & Scheffer (J. Pharm. Pharmacol. 1968, 20, Seite

78) hergestellt und in Krebs-Lösung bei 37"C mit isolonischer Aufzeichnung der Kontraktionen suspendiert. Metitcholin wurde zu dem l!;id zugeset/i, um einen submaximalen Tonus in den Muskeln /u erzeugen. Hs wurde eine Isoprenalindosis ausgewählt, die W) bis 70% der maximalen lintspiinnung ergab. Naeh wiederholtem Waschen und Wiederer/eugung des Tonus wurde eine Testsubstanz zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde die

Wirkung der ausgewählten Dosis an Isoprenalin aiiigezeiehnel. Dieses Verfahren wurde unter Verwendung wachsender Dosen der Tcstsubstan/en wiederholt, und die Dosis der TeslsubstatiA die den Lffekl der Isopretia lindosis auf 5O¹Vn des Anlangseffektes verminderte, wurde als (l\D,n) bezeiehnei.

Die l'rgebnisse »ind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Tabelle

Aktivität auf die Herzgeschwindigkeit bei Katzen, ^-blockierende Aktivität auf die Herzgeschwindigkeit und Widerstand der peripheren Gefäße bei Katzen und auf Tonus der glatten Muskulatur der Meerschweinchenluftröhre, LDw nach intraperitonealer Verabreichung an Mäuse

Verbindung	Mit Reserpin behandelte Katze	^-Blockierung	Mecrschwcinchen-L	.uft röhre	Maus
Beispiel Nr.	Aktivität in % der	der Herz	ß-Blockierung	/J-Blockierung	LDw
	maximalen Iso-	geschwindigkeit.	des Widerstandes	EDiH. μg/ml	1. p.
	prenalinwirkung	ED50 mg/kg	der peripheren		mg/kg
	auf die Herz		Gefäße.
	geschwindigkeit	0,1	F.Dw mg/kg
Alprenolol	20	0,2	0,05	0,03	100
1	30	0,15	16	4,0	275
2	28	0,3	40	4,0	225
3	20	0,7	15	3,0	175
4	18	0,3	>20	> 10	400
5	25	0,6	2	8,0	160
6	10	10	2,0	120

Alle Mittel besaßen eine mäßige /J-stimulierende Aktivität. Bezüglich der Hcrz-ß-Rezeptorblockierung waren dieTesisubstanz.cn i,5 bis 7mal geringer aktiv als Alprenolol. Die /ί-blockierende Wirkung auf die peripheren Gefäße war bei den sechs Tcstsubstanz.cn 40 bis 800mal geringer als die von Alprenolol. Bei der isolierten Luftröhre waren die Tcstsubstanz.cn 40 250-mal geringer aktiv als Alprenolol.

Diese Ergebnisse zeigen, daß die sechs Testsubstanzen eine relativ stärkere Blockierung der Herz-/i-Rezeptoren lieferten als gegenüber den Rezeptoren der glatten Muskulatur. Wegen ihrer Herzselektivitäi ergeben die Tcstsubsianz.cn therapeutische Wirkungen bei Herzkrankheiten ohne Komplikationen infolge der /^-Blockierung der Bronchien und Blutgefäße. Die milde /J-siimulicrcndc Aktivität der Substanzen vermindert das Risiko. Heizstörungen hervorzurufen.

Claims (7)

Patentansprüche:

1. p-Substituierte l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-oie der allgemeinen Forme!

0-CH₃-CH-CH₂-NIIU¹

(IV)

in der R¹ ein Isopropyl- oder tert.-Butylrest ist und R² eine

CH₁OCH₂CH₂₁C₂H₁OCHjCH₂-,

(CHi)-CHOCH-CH₂-,

CH ,OCH₂CH₂OCH₂CH₂-

CW ,OCHjCHjCH.-Gruppe

bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 1 -[p-(2-Methoxyälhoxy)-phenoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. l-[p-(2-Äthoxyäthoxy)-phcnoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureaddilionssalzc.

4. l-[p-(2-lsopropoxyäthoxy)-phenoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

5. l-|p-[2-(2-Methoxyäthoxy)-äthoxy]-phenoxy|- 3-isopropylaminopropan-2-ol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

6. l-[p-(3-Methoxypropoxy)-phenoxy]-3-isopropylaminopiopan-2-oI und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

o —cn,—x

(V)

O —R-

init einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹ — Nil— C — Nil — R¹

Il
ο

umsetzt, in denen R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben und X eine der Gruppen

-CH-CH₁OdCi — CHOH-CH₂-HaI

bedeutet, wobei Hai ein Halogenatom ist, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
0-ClI₂-X

(V

O—R¹

Mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂N-R¹ umsetzt, wobei R¹, R² und X die angegebene Bedeutung haben, odei
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₁-CH-CH₁-NH₁

OH

O — R-

mit Hilfe von Wasserstoff und Aceton unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₁

0-CH₁-CH-CH₁-NiI-CII

reduktiv alkylicrt, wobei in diesen Formeln R-die angegebene Bedeutung hat, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₁-CH-CH—Nil,

Oll

O — R-

durcli Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HaI-R¹ alkylicrt, wobei R¹. R² und Hai die angegebene Bedeutung haben, oder
e) cine Verb mliing der allgemeinen Formel

0-CH₂-CH-CH₁-NlIR¹
//\ OK¹

in der R¹ und R- die angegebene Bedeutung haben und R¹ eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, hydrolysiert, oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O — CH,— CM —ClI,

O N-R¹

Il ο

Hl

mit Hilfe von starkem Alkali oder starker Säuren hydrolysiert, wobei in dieser Formel R¹ und R^: die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, oder
g) eine verbindung der allgemeinen Formel ι">

C)

0-CH₁-CH-CH₂-N-C-NU⁴R⁵

OH

R'

Ο—R-

in der R¹ und R- die angegebene Bedeutung haben und R'¹ und R'' Wassersloffalome, niedermolekulare Alkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen bedeuten, hydrolysiert oder pyrolysiert oder
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O — CII,— C Il — CII,— N — R'
/?\ OH R"

()— R-

in der R¹ und R- die angegebene Bedeutung haben und R^h eine Schutzgruppe bedeutet, hydrolysiert oder hydrogenolysiert oder
i) ein Phenolat der allgemeinen Formel

OM

haben und A die Gruppe
-CH — C od„>r -C-CH₁—

I Il Il

on ο ο