DE2314636A1 - Pharmakodynamisch aktive, basisch substituierte indanderivate - Google Patents
Pharmakodynamisch aktive, basisch substituierte indanderivateInfo
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Description
irre, ι
Ei?: Jtss1· 2314638
»AT* N T AJCWALT«
Beschreibung EU der Patentanmeldung
A8 Kabi
Stockholm (Schweden)
Lindhagenogatan 133
Lindhagenogatan 133
betreffendt
Pharmakodynamisch aktive, basisch substituierte Indanderivate,
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmakodynanjiseh
aktive Verbindungen der allgemeinen Struktur
Sowie die entsprechenden Arr.inoxyde, quartaren Amrr.oniumverbindungen
und Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren,
wobei in der Formel I R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxy-
309840/1221
2 ■■ "ί gruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R- und Fr Alkylgruppen
mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit
dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring
bilden können, darstellen, A entweder eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe
darstellt, wobei B eine Gruppierung -N ^„5 *
4*5
' worin R und R^ jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen
mit 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der außer dem
erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls nieder-alkylierte Iminogruppe enthalten kann, ist,
oder A und B zusammen eine Piperidino- oder eine N-Nieder-
-alkylpiperidingruppe, die in 4-Stellung mit einem Indenrest
verknüpft ist, darstellen, und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-Position bezeichnen.
In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel I als optische
Antipoden vorkommen können, betrifft die Erfindung sowohl
die racemlsche Mischung als auch die darin' enthaltenen
Komponenten jede für sich. Anwesende niedere Alkylgruppen enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff
atome. Die im Substituenten A gegebenenfalls vorkommende
Polymethylengruppe ist vorzugsweise eine Äthylen- oder Trimethylengruppe,
die gegebenenfalls nieder-alkyl^ubstituiert sein kann. Der Substituent R befindet sich vorzugsweise in
5-Stellung. Wenn R und R-* einen heterocyclischen Ring bilden,
ist dieser vorzugsweise o-» 6- oder 7-gliedrig. Als Beispiele
für geeignete heterocyclische Gruppen können die Pyrrolidino-
und Piperidinogruppen sowie eine gegebenenfalls N -nieder-alkylierte
Piperazingruppe erwähnt werden.
Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der neuen Verbindungen der Formel I können solche erwähnt werden,
worin R und R^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie
verknüpft sind, einen carbocyclischen Ring, insbesondere den Cyclopentanon^, bilden, und ferner solche Verbindungen, worin
R Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor darstellt.
309840/1221
2314638
Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel I können
erwähnt werden:
3'-3-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1·-inden),
3*-p-Kethylaminoäthyl-5'-chlor-spiro(cyclopentan-1,1!-inden),
31-ß-Methylaminoäthyl-5'-fluor-spiro(cyclopentan-1,1'-Inden),
31 -ß-Dinethylaminoäthyl-5' -chlor-spiro( cycloper:tan-l, 1' -inden),
3·-ß-Bimethylaminoäthyl-5'-fluor-spiro(cyclopentan-1,1»-inden),
1,l-Dimethyl-3-/-dimethylaminopropylinden,
3«-7~Dimethylamino,propyl-spiro(cyclohexan-l,l1-inden),
3 · -ß-Kethylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1 · -inden),
3' -ß-Diir.ethylaminoäthyl-spiro( cyclopentan-1,1' -inden),
3«_y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,l'-indeu)-N-cxyd,
3I-y-Di.T.ethylaminopropyl-spirc(cyclohexan-l,ll-inden)-N-oxyd,
3'-y-Methylaminopropyl-spiroCcyclopentan-1,1»-inden),
3'-^-Dimethylaminopropyl-5'-fluor-spiroCcyclopentan-l,1'-inden),
3' -a-iMethyl-ß-diqethylai.ninoäthyl-spiroC cyclopentan-1,1' -inden
),
3«-ß-Methylaminoäthyliden-spiroCcyclopentan-1,1·-indan),
3·-ß-Dimethylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1'-indan),
3·-ß-Methylaminoäthyliden-5'-chlor-spirο(cyclopentan-1,1'-
-indan),
3«-ß-Dimethylaminoäthyliden-5·-chlor-spiro(cyclopentan-1,1'-
-indan).
3»-ß-Aminoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1»-indan).
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungssemäß in an sich im Prinzip bekannter Weise dadurch hergestellt, daß
man
1) in einer Verbindung der Formel
1) in einer Verbindung der Formel
II
12 "5
worin R , R -und Γτ die oben erwähnte Bedeutung besitzen, die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo-
worin R , R -und Γτ die oben erwähnte Bedeutung besitzen, die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo-
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23H635
oder Exoposition darstellen, und X eine in die vorstehend
definierte Seltenkette A-B überführbare Gruppe bezeichnet,
die Gruppe X in die Seitenkette A-B überführt, gegebenenfalls
unter Umlagerung der gegebenenfalls vorhandenen Exo-
-Doppelbindung in eine Endo-Doppelbindung, und gegebenenfall:
in an sich bekannter V/eise, z.B. durch Behandlung mit einer ■
starken Säure, eine in'einer erhaltenen Verbindung der Formel I vorhandene exocyclische Doppelbindung in eine endocyc-
lische Doppelbindung umlagert,
oder daß man
2) ein substituiertes Indanon der allgemeinen Formel
oder daß man
2) ein substituiertes Indanon der allgemeinen Formel
1 2 "5
worin R , R und Br die früher angegebene Bedeutung besitzen,
worin R , R und Br die früher angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer tertiären Aminoalkylmetallverbindung umsetzt, wonach
das erhaltene Addukt· hydrolysiert und Wasser von dom intermediär gebildeten Indanol abgespaltet wird.
Als Eeispiele für geeignete.Gruppen X-, die in die Seitenkette
A-B mit üblichen Methoden überführt werden können, seien
erwähnt: die Cyanoalkyl-, Carbamoylalkyl-, N-mono- und N,N-disubstituierten
Carbamoylalkyl-, Nitroalkyl-, Oximinoalkyl-, Iisinoalkyl- oder Alkoxycarbonylaminoalkylgruppen, und die
Oberführung in Verbindungen der Formel I findet durch Reduktion
und bzw. oder Hydrolyse statt.
Besonders geeignete Ausgangsmaterialien sind hierbei ungesättigte Säuren der Formel
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-5- 23H636
worin R , R , Tr und die gestrichelten Linien die früher angegebene
Bedeutung haben und R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
Wenn R - H oder niederes Alkyl, erhält man diese Verbindungen leicht aus den entsprechenden substituierten Indanonen
durch Reaktion mit Bromessigsäure- oder ct-Bromalkansäureester
gemäß Reformatsky, gefolgt von einer Dehydratisierung
4
und Hydrolyse, und, wenn R - H, durch Kondensation des Indanons mit Malonsäure oder Malonsäureestern sowie Decarboxylierung des Produktes, gegebenenfalls nach vorheriger Esterhydrolyse. Gemäß einer Variante des letzterwähnten Verfahrens wird das Indanon mit Cyanessigsäure kondensiert, wobei das entsprechende ungesättigte Cyanessigsäurederivat gebildet wird, das in das entsprechende Nitril, das entweder su einem primären Amin der Formel I reduziert oder zu einer Carbonsäure hydrolysiert wird, decarboxyliert wird. Die Carbonsäuren wer·»· den in an sich bekannter Weise in Amide überführt, die nach Reduktion die gewünschten Amine der Formel I geben.
und Hydrolyse, und, wenn R - H, durch Kondensation des Indanons mit Malonsäure oder Malonsäureestern sowie Decarboxylierung des Produktes, gegebenenfalls nach vorheriger Esterhydrolyse. Gemäß einer Variante des letzterwähnten Verfahrens wird das Indanon mit Cyanessigsäure kondensiert, wobei das entsprechende ungesättigte Cyanessigsäurederivat gebildet wird, das in das entsprechende Nitril, das entweder su einem primären Amin der Formel I reduziert oder zu einer Carbonsäure hydrolysiert wird, decarboxyliert wird. Die Carbonsäuren wer·»· den in an sich bekannter Weise in Amide überführt, die nach Reduktion die gewünschten Amine der Formel I geben.
In den Fällen, in denen X ein« Cyanöalkyl-, Nitroalkyl-, Oximinoalkyl-
oder Iminoalkylgruppe darstellt, erfolgt die überführung in die Verbindungen I in an sich bekannter Weise
durch Reduktion. Als Reduktionsmittel kommt hierbei in erster Linie katalytisch erregtes Wasserstoffgas in Betracht,, und
die Reaktion wird in Gegenwart eines Katalysators wie einem Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysator, zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel wie z.B. Wasser oder einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, und bei einer Temperatur,
die vorzugsweise zwischen 20 und 150° C gewählt wird, und
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bei einem Kasserstoffgasdruck, der zweckntäßigerweise zwischen
Atrr.osphärendruck und 100 atü gewählt wird, durchgeführt. Ein
anderes Vorgehen ist die Reduktion mit einem komplexen Ketaiihydrid
v/ie z.B. Katriumborhydrid oder Lithiumaluminiuirihyärid
in einem inerten Lösungsmittel, das z.B. Äther, Dioxan oder
Tetrahydrofuran sein kann. Das letzterwähnte Verfahren wird auch lr.it Vorteil in den Fällen, in denen X eine Carbarr.oylalkylgruppe,
(3-CO-alkyl, worin B die früher angegebene Bedeutung
hat), angewandt. In den'Fällen, in denen X eine AIkoxycarbonylarr.inoalkylgruppe
wie z.B. eine Ä'thoxycarbonyl- oder eine Methoxycarbonylaminoalkylgruppe ist, kann die überführung
in die Verbindungen I durch Hydrolyse mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure wie etwa Chlorwasserstoffsäure-
oder Schwefelsäure, oder mit einer Base, gewöhnlich einem Alkali/r.etallhydroxyd wie z.B. Natrium- oder Kaliuinhydroxydlösung,
durchgeführt. Hierbei erhält man während der Decarboxylierung die Verbindung I, worin die Seitenkette
A - 3 aus der in der Alkoxyearbonylaminoalkylgruppe vorhandenen Amlnoalkylgruppe besteht» Alternativ kann die Alkoxycarbcnylarainoalkylgmppe
durch Reduktion, vorzugsweise mit komplexen Metallhydriden wie oben beschrieben, in die entsprechende
N-Methyl-amlnoalkylgrüppe überführt werden,
Alternativ kann die Gruppe X eine reaktiv veresterte Hydroxyalky!gruppe
oder* ein· Phosphoniumalky!gruppe, z.B. eine HaIogenalkyl-,
eint Sulfonyloxyalkyl- oder eine Triarylphosphoniumhalogenldalkylgruppe,
sein, wobei diese Zwischenprodukte in die entsprechenden Verbindungen der Formel. I ■ oder Acyl-derivate
davon in an sich bekannter Meise durch Reaktion mit einem Anin oder dessen Alkalimetallsalz oder Acylderivat, z.B.
Phthalylderivat, überführt werden. Die Acylderivate können
dann in.bekannter Welse in die freien Amine I überführt werden.
·
Als Halogengruppen kommen hierbei in erster Linie Chlor- und Bromverbindungen in Betracht. Die Sulfonyloxyderivate sind
10M4Ö/1221 ·
-?- 23U636
vorzugsweise Methansulfonyloxy-, Bensolsulfonyloxy-,
Toluolsulfcnyloxy- oder Naphthalensulfonyloxyverbindungen.
Bei der Herstellung von Indenderivaten der Formel I kann die
Synthese gegebenenfalls in zwei Stufen durchgeführt werden, wobei man zunächst die ungesättigte Indanylidenverbindung
herstell.t und diese dann in das entsprechende Indenderivat, z.B. durch Behandlung mit einer starken Säure, überführt.
Die bei der Verfahrensvariante 2) eingesetzten metallorganischen
Verbindungen sind vorzugsweise Grignardverbindungen wie z.B. Kalogenmagnesiumverbindungen, insbesondere Chlormagnesiumverbindungen,
aber auch Alkalimetallverbindungen, insbesondere Lithiumverbindungen, können eingesetzt werden.
Diese Verbindungen werden in an sich bekannter V/eise mit einem Indanon der Formel III umgesetzt, wonach das gebildete
Addukt hydrolysiert und dehydratisiert wird. Die Umsetzung mit dem Grignard-Reagenz wird hierbei in einem inerten Lösungsmittel
wie z.B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran und die Hydrolyse vorzugsweise durch Zusatz einer Säure oder
einer Ammoniumchloridlösung durchgeführt.
Die Reaktionen können natürlich auch in der Weise durchgeführt v/erden, daß man zunächst ein nieder-alkyliertes Aminderivat,
ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein gewünschtes sekundäres oder
tertiäres Amin o'der eine quartäre Ammoniumverbindung alkyliert
werden kann. Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres Amin in das entsprechende sekundäre Amin desalkylieren.
Wenn R in der Bedeutung Halogen- oder Alkoxygruppen vorliegt,
können diese entweder fertig im Ausgangsmaterial vorliegen oder auch in einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolce
mit Hilfe von an sich bekannten Methoden eingeführt werden.
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Die gebildeten Amine der Formel I können gewünscntenfalls in
Salze mit physiologisch akzeptierbare Säuren und die tertiären
Amine in die entsprechenden Aminoxyde überführt werden.
Solche Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von
optischen Isomeren sind, können in an sich bekannter-Weise,
z.3. durch fraktionierte Kristallisation von diastereoisomeren
Salzen, in die reinen optischen Antipoden aufgetrennt v/erden.
Einige der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, während andere
neu sind. Die Ausgangsverbindungen, die neu sind, können durch an sich bekannte Methoden hergestellt werden. Beispielsweise
kann erwähnt werden, daß die in den nachstehenden Ausführungsbeispielen
eingesetzten. Ausgangsmaterialien 1,1-Dimethylindan-5-on
und Spiro(cyclohexan-l,ll-indan)-3'-on, die
bekannte Verbindungen sind, sowie Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-
-3'-on, das eine wertvolle neue Ausgangsverbindung ist, durch
Erhitzung der Säurechloride der entsprechend substituierten ß-Phenylpropionsäuren mit Polyphosphorsäure nach der allgemeinen
Methode, die von V. Seidlova und M. Protiva /Collection
Szechoslovak Chem. Conunun. Vol. 32, S. 2832 (I967)./ angegeben ist, hergestellt werden können. Eventuelle Halogen- und
Alkoxysubstituenten können in die Ausgangsverbindungen mit an
sich bekannten Methoden, z.B. wie In den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben, eingeführt werden.
Die neue Verbindung Spirofcyelopentan-l^-indaiO-^'-on und
die entsprechenden Halogen-, Nitro- und, Nieder-alkoxyderivate,
die mit der folgenden allgemeinen Strukturformel
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23U638
worin R Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor,
Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Nitro darstellt,
zusammengefaßt v/erden können, sowie die entsprechenden Ketoxime,
heben sich als besonders interessante Zwischenprodukte bei der Herstellung von wertvollen Endverbindungen, insbesondere
pharwakodynamisch aktiven Verbindungen, erwiesen. Wie
vorstehend erwähnt, ist es an und für sich möglich, die neuen
Zwischenprodukte der Formel V rait der vorstehend angegebenen,
an und für sich bekannten Methode herzusteller., aber die dabei als Zwischenprodukt erforderliche. l-Phenyl-l-eyclopentanesciesäure
CK2COOII
ist schwer herzustellen /vgl. WiIt. J.W. und Philips, E.H.,
J. Org. Chem. 2£, 89I (I960)/.
Es wurde nun gefunden, daß Splro(cyclopentan-l,lt-inden), das
aus Inden durch Alkylierung mit 1,4-Dlbrombutan leicht erhal-.
ten wird, einfach und mit hoher Ausbeute in das gewünschte Indanon der Formel V umgewandelt werden kann, und zwar durch
Addition von Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, und nachfolgende Oxydation eines erhaltenen 3»-Halogen-spiro-
-(cydopentan-1,1· -indan), wonaoh man erwflnschtenfalls in an
sich bekannter Weise einen Halogen-, Nitro- oder Nieder-alkoxysubatituenten
R einführt. Die Oxydation eines erhaltenen 3*-Halogen-(insbesondere Chlor)-spiro(cyclopentan-1,1'-indan)
wird 2v;eckm1tßigerweiee mit Chromsäure oder einer sauren
Chroma ti b'sung durchgeführt. Die neuen Indanone der Formel V
können, außer zur Ke'rstellung der vorstehend beschriebenen,
neuen und pharmakodynamisch aktiven Verbindungen der Formel I,
auch zur Herstellung vcn anderen pharmakodynamiach aktiven
Verbindungen angewandt werden, z.B. zur Herstellung von neuen,
3QM40/1221
' -ίο- . .2)1493·
pharmakcdynamisch aktiven Amlnoalkyläthern der allgemeinen
Formel
worin R Wasserstoff, Halogen, niedere Alkoxygruppen mit 1 - J5 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen darstellt und A1
eine gegebenenfalls niedere alkylsubstituierte Äthylen- oder Trimethylengruppe ist sowie R und R- jeweils für sich
Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem * Aminstickstoff einen heterocyclischen
Ring bilden, der ausser dem Arainstickstoff ein
Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls nieder-alkylierte
Iininogruppe enthalten kann. JDas Indanon der Formel V kann in
die wertvollen Endprodukte der Formel VII durch Umsetzung mit
einer Verbindung dtr Formel
- 0 - A' - B* - VIII
worin A1 die früher angegebene Bedeutung hat und B1 entweder
-N^ip1 oder eine in diese überführbare Gruppe istÄ wonach B1
erforderlichenfalla in -N^S'51 überführt %ilrd. Überführt werden.
Die Reaktion wird zweckmäßiger weist in alnesi inerten Lß~'
•ungsmltt·! wi· Xthanol und Pyriöin durahg©fÜlirt ο Die Verbindung
"VIII kann hierbei als freie Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure eingesetzt werden. Im letzterwähnten Fall
wird die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Natriumcarbonat oder Pyridin, durshgeführt. Die neuen
Verbindungen der Formel VII haben ähnliche pharmakodynamische
Eigenschaften wie die neuen Verbindungen der Formel I.
309840/1221
Di· Verbindungen VII können auch in der V/eise hergestellt
werden« daß man zunächst in an sich bekannter Welse da« Indanon
V in das entsprechende Indanonoxira überfuhrt (z.B. durch
Umsetzung mit Hydroxylamin) und danach das gebildete Oxim mit
einer Verbindung der Formel
X - A' - B1
worin A* die früher angegebene Bedeutung hat und B1 entweder
die Gruppe -N^SS« oder eine in diese überführbare Gruppe
ist und X eine reaktiv veresterte· Hydroxylgruppe, z.B. eine
Halogen- oder Arylsulfonyloxygruppe bezeichnet, reagieren läßt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem
inerten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid oder Acetonitril und mit der Verbindung X - A1 - B1 in Form eines Salzes,
2.B. mit Alkalimetallionen oder quartären Ammoniumionen,
durchgeführt.
Es hat sich erwiesen, daß die erfindungagemäßen Verbindungen
in Tierversuchen wertvolle pharmakologische Effekte ausüben,
hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche sich besonders in der Fähigkeit, dem Effekt von Reserpin entgegenzuwirken,
ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmakologie als Maß dafür verwandt, inwiefern eine Verbindung sich als
Arzneimittel gegen Depressionen eignet. Einzelne dieser Substanzen
weisen gleichzeitig andere zentralnervöse Effekte auf, wie einen sedativen Effekt. Die Verbindungen haben
durchgehend geringe Toxizitfct. . -
Die Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventionellen
Hilfssubstanzen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen
überführt werden, z.B. in Tabletten oder Lö·»
sungen, die beispielsweise zwischen 1 und 500 mg aktive Sub- . stanz enthalten können.
-is- 1314838
In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsresultate
betreffend den Antireserpineffekt für einige spezielle Verbindungen
gemäß der Erfindung wiedergegeben.
Alle Versuche wurden an weißen Mäusen vorgenommen, 18 - 25 g,
Die Tiere hatten, außer während der Testperiode, freien Zugang
zu Wasser, waren.aber 4 - 5 Stunden vor dem Experiment
ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden an Mäuse in
Gruppen von 6 bei 4 Dosen (12,7; 40; 127 und 400 mg/kg) oral
gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und
gleichzeitig beobachtet.
Nach einer Stunde wurde den Mäusen intraperitoneal 2,5 me/kg
Reserpin, solubilisiert mit einigen Tropfen Eisessig, gegeben. 0,5; 1 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Reserpin
wurde die Ptosis gemessen; für kein Schließen des Auges
wurden 0 Punkte, für 1/4 1 Punkt, für 1^2 2 Punkte, für
2/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schließen des Auges
4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0 und 8 für Jede Maus (Punktsumme für beide Augen). Der maximale
Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte.
Den Prozentsatz Antagonismus für jede Verbindung nach 0,5; 1 oder 2 Stunden erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich
rrit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kontrellgruppe. In der Tabelle wird der Prozentsatz Antagonismus
nach §0_«Minuten angegeben, welches die optimale Zeitspanne
für die Messung des Antireserpineffektes in diesem ,
Ts3tsysteni darstellt.
309^0/1221
K1
Ii
11 il
11
11
5-1·
11
5-Cl
5-Cl
11
Ii
11
Ii Il
CH,.
..3
cil
CH-CiI2-
-CH(CH3)CH2-
Ii
NlICIl,
NHCH
NCCH3)
N(C
NCCIi3)
NH2
NH2
NIiCIi..
Sal;:
Hydrochlorid
Hydroclilorid Pci'chloi-at
Fumarat
Dihydrat
Pcrchlorat
Ilydrochlorid
Monohydrat
llydrochlorid
Ilydrochlorid
Hemihydrat
Pcrciilorat
llydroclilorid
Ilydrochlorid Perchlorat
12,7
Ant ai'.wiii si;iu;i
Dosis \>i'O: mn
40 | 127 |
67 | 100 |
100 | 100 |
100 | 100 |
77 | 7 7 |
66 | 1JO |
88 | 75 |
46 | 81 |
54 | 92 |
94 | 100 |
80 | 83 |
100 · | ' 100 |
100 | - |
100 | 100 |
100 | 100 |
100 | 100 |
400
7 5
10 0
41 9 0 9 2
100 85
100 06
100
100
100 100
2314838
Die feisenden 3s!spiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1: Herstellung yon Ausgangsmaterialien
a) Splrofcyclopentan-l,1'-indan)-3'-on
Durch Spiro(eyclopehtan-l,l'-inden) (117*5 Si 0,6<) nol) wird
wasserfreies Chlorwasserstoffgas geblasen, bis 25 g absorbiert
worden 3lnd. Die Temperatur wird hierbei unter +10° C durch Kühlung in einem Eisbad gehalten. Die erhaltene Flüssigkeit
wird destilliert, wobei zuerst eine geringe Menge von nicht
umgesetztem Spiro-cyclopentaninden über^geht, gefolgt von
etwa 135 S (95 % Ausbeute) 3'-Chlorspiro(cyelopentan-1,1·-
-indan) mit einem Siedepunkt von 97° C/O,7 Pir.i Hg.
nj"° - 1,5625.
Eine Mischung von Essigsäure (75 ml), Wasser (75 "nil) und Chromtrioxyd
(75 g; 0,75 Mol) wird tropfenweise unter Rühren mit 3'-Chlorspiro(cyclopentan-1,1«-indan) (103 S; 0,5 Mol) versetzt,
wobei die Temperatur bei 30 - 40° C durch äußeres Abkühlen
gehalten wird.
Nach beendigtem Zusatz wird das Rühren noch 15 Minuten fortgesetzt,
wonach die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen wird. Das Keton wird urjnittelbar mit Äther extrahiert, wonach
die Stherlösung schnell mit Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung
gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert, wobei das Keton in Form
eines UIs mit einem Siedepunkt von 104° C / 2 mm Hg,
n^ m 1,5672, erhalten wird. Das Oxira sehmilzt bei 102° C.
Die obigen Reaktionen können auch in einer Folge ohne zwischenliegende
Isolierung der Chlorverbindung durchgeführt werden.
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~15" 23H639
b) 5' -Nitro-spirc( cyclcpentan-1,1' -ir.dnn) -"*' -on
Eine abgekühlte Lösung von Spiro(cyclcpentan-l,l'-indan)-3'-on
(16,7 ε; 0,09 KoI) in konzentrierter Schwefeisäure (100 ml)
wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von Kaliumnitrat (10 g) in konz. Schwefelsäure (30 ml) versetzt. Die
Temperatur soll nicht 10 - 15° C übersteigen. Die Mischung
wird eine Stunde in der Kälte stehen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wird abgenutscht und sorgfältig
mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen werden 19*7 6 eines gelben
Pulvers (95 % Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von iO4 C
erhalten. Eine aus η-Hexan umkristallisierte Probe schmilzt
bei 110° C.
c) 5'-Amir.o-spiro( cyclopentan-1,1'-indan)-3'-on
Eine Lösung von 5I-Kitro-sp.iro(cyclopent:an-l,l1-indan)-3l-on
(23,1 s; 0,1 Mol) in ■ !ethanol (250 :nl) wird in einem Rüttelautoklaven
bei etwa k atü mit Raney-Nickel-Katalysator bei
40 - 6o° C hydriert. Die Mischung wird abgekühlt, der Katalysator
abfiltriert und man wäscht mit Methanol, wonach das FiItrat zur-Trockne eingedampft wird. Ein hellgelbes Pulver
wird erhalten (19,5 Si 97 % Ausbeute). Dieses wird in 2n Salzsäure
gelöst und mit "Äther extrahiert, wonach die wäßrige Phase mit 2B Natrlumhydroxydlösung neutralisiert wird." Der
Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach 18,8 g eines gelbweißen Kristallpulvers erhalten
werden. Eine Probe wird zweimal aus Benzol umkristallisiert und schmilzt danr bei 125° C. '
d) 5'-ChIor-spiro(cyclopentan-1,1'-indan)-3'-on
Eine Mischung von 5'-Amino-spiro(cyclopentan-1,I1-indan)-3'-
-on (20,1 g; 0,1 Mol), 23 $-iger Salzsäure (35 ml). Wasser
(7β ml) und Eis (3ε) wird bei etwa +5° C mit einer Lösung
von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die
klare Lösung wird zu einer eisgekühlten Lösung von Kupfer(l)-
-chlorid (15 g) in 23 #-iger Salzsäure (I50 ml) und Wasser
(60 ml) gegossen, Wach Rühren während 2,5 ßtunden wird die
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23U636
Mischung auf 100° C kurze Zeit erwärmt, wonach man sie abkühlen läßt. Der braune Niederschlag wird abgenutscht und
mit Wasser gut gewaschen. Rohausbeute 20 g (90 /£)». Das Rohprodukt
wird durch Destillation im Vakuum gereinigt; Siedepunkt 135 - 156° C / 1,5 mm Hg. Eine Probe wird aus n-Kexan
kristallisiert und schmilzt dann bei 5^° C. Das Cxim.schmilzt
bei UC° C.
e) 5f -?luor-spiro(cyclopentan-l,1' -indan)-3' -on
5I-Amino-spiro(cyclopentan-l,ll-indan)-3'-on (78 g; 0,39 Mol)
wird kurze Zeit mit 200 ml einer Mischung von gleichen Teilen von konz. Chlorwasserstoff säure und V/asser, erwärmt. Die Mischung
wird auf 10° C abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (28,5 g; 0,41 Mol) in Wasser (60 ml) bei 10° C
diazotiert. Die Reaktionsmischung wird auf 0° C abgekühlt,
filtriert und tropfenweise unter heftigem Rühren mit einer Lösung von Natriümborfluorid (59 S* 0,53 Mol) in Wasser
(120 ml) bei 0° -Ί behandelt. Nach dem Zusatz wird während
einer weiteren halben Stunde bei 0° C gerührt, wonach das
ausgeschiedene Diazoniuinflucrborat abgenutscht und mit zwei 50 ml Portionen eiskaltem Wasser sowie drei 50 ml Portionen
Methanol gewaschen wird. Trocknen im Vakuum bei 50° C ergibt
97 £ (82 %) eines gelben Produktes, das bei etwa 110° C zersetzt
wird. Das Fluorborat wird durch Erhitzung in einem ölbad auf ICO - 110° C zersetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt
wird 10 Minuten bei 120° C gehalten darf dann abkühlen,
wonach es mit In Natriumhydroxydlösung bei Wärme behandelt
v/ird, bis man eine schwach alkalische Lösung erhält. Diese
wird einer V/asserdampfdestillation unterworfen, wobei das
gewünschte Fluorketon aus dem abgekühlten Kondensat in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 79 - 8o° C
ausfällt. Das Produkt kocht bei 100 - 105° C /0,1 mm Hg. Das Cxim schmilzt bei I560 C.
^) 5' -Hydroxy-sj>iro( cyclopenta!!-!,i'-indan) -3' -on
Eine Mischung von 51 -Arsanc-spiro·' cyclopentan-1,1' -indan)-3' -
308840/122 :■" ■
-on (2C,1 g; 0*1 KoI), a.» Schwefelsäure (150 ml) und Eis
(30 g) wird bei etwa +5° C mit einer Lösung von Natriumnitrat
(Il g) in V/asser (25 ml) diazotiert. Die Lösung wird filtriert
und in eine kochende Mischung von ICO ml V/asser und 10 ml
kenz. Schwefelsäure gegossen. Das Kochen wird .bis zum Abklingen
der Stickstoffgasentavicklung fortgesetzt, wonach die Mischung abgekühlt und die feste, dunkelbraune Substanz
abfiltriert wird. Nach Trocknen werden 20 g Rohprodukt, das aus Trichlorethylen umkristallisiert wird, erhalten. Ausbeute
12 g eines hellen Pulvers mit Schmelzpunkt 1^5° C Aus der
Mutterlauge können weitere 4 g Substanz durch Extraktion mit 39 Natriumhydroxyd und nachfolgende Fällung mit 2N Salzsäuregewonnen
werden.
g) 5'-Methoxy-splro(cyclopentan-l,1'-indan)-3'-on
Eine Mischung von 5'-Hydroxy-spiro(cyclopentan-l,1'-indan)-
-3'-on (20,2 g; 0,1 Mol), Aceton (1000 ml), wasserfreiem
Kaliumcarbonat (37*5 g) und Methyljodid (50 ml) wird 5-6
Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Wasser und Trichlorathylen
aufgenommen wird. Die Trichloräthylenlösung wird mit 2 χ 150 ml ÄÄ Natriumhydroxyd* extrahiert und mit wasserfreiem
!Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert,
wobei ein gelbes Öl, das bald kristallisiert, erhalten wird. Ausbeute l6 g; (72^ $>) · Nach Umkrlstallisation aus n-
-hexan schmilzt die Substanz bei 8o° C.
a) 3'-y-Dlmethylaminopropyl-S'-chlor-spiro(cyclopentan-
Eine Lösung von z-Dimethylaminopropylchlorid (24,3 g; 0,2 Mol)
in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird portionsweise einer gerührten, etwa 60° C warmen Mischung von Magnesiumspänen
(4,8 g; 0,2 Grammatome) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), das 1 ml Äthylbromid und einen Jodkristall
als Reaktionsvermittler enthält, zugegeben. Nachdem die
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. _1S_ 23H636
Reaktion abgeklungen ist, wird weitere 15 Minuten bei 6o° C
gerührt, wonach 30 ml Benzol zugesetzt werden und die Mischung
auf 10 - 15° C abgekühlt wird. Eine Losung von 5'-Chlor-spiro-
-(cyclopentan-lil'-indan)-^l-on (22,1 g; 0,1 Mol) in-25■ ml
Tetrahydrofuran wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur 50° C nicht überschreitet. Nach
dem Zusatz wird 45 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Mischung
wird auf 0° C abgekühlt und mit einer Lösung von Ammoniumchiorid (20 g) in Wasser (100 ml) zersetzt. Der
schleimige Niederschlag wird, abfiltriert und mit Benzol gewaschen.
Das Filtrat, das aus zwei Phasen besteht, laßt man •riefe. tNOMKi. Die organischesPhase wird abgeschieden und die
NäSrige Phase mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit verdünnter Schv/ef el säure
(ICO ral konz. Schwefelsäure zu 350 ml Wasser) extrahiert.
Die saure wäßrige Phase wird auf 100° C erwärmt bis flüchtige Komponenten eliminiert worden kind und wird kurze Zeit
unter Rückfluß gekocht. Nach Kühlung auf etwa 10° C wird, die
Lösung mit 40 Jo-iger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch
gestellt. Das Amin wird mit Trichloräthylen extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wo-'
nach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das erhaltene Amin v/ird im Vakuum destilliert. Ausbeute 16,6 g (57,3 ^) helles
öl mit Siedepunkt 157 - 158° C / 1,5 mm Hgj njp » 1,5^42.'
Das Perchlorat wird erhalten, wenn eine Ätherlösung des Amins mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Kristallisation aus
2-Propanol schmilztldas Salz bei 122° C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen die folgenden Substanzen hergestellt:
b) l,l-Dlmethyl-3-y-diir.ethylamlnopropylinden
Cl. Siedepunkt 980 C/o,8 mm Hg. njp = 1,5290. Hydrochloride
Schmelzpunkt -151° C.
c) l,l-Dir.ethyl-3-y-piperidinopropylinden
Sl. Siedepunkt 134 - 136° C/0,9 mm Hg. n^5 = 1,5212.
Hydrcchlorid, Schmelzpunkt I8I - l82° C.
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g) I ,l-5imethyl-3-y-( 4-methyl -l-piperazinyl)propylinden
Ci. Siedepunkt 14$ - l4ö° C /C,6 mir, Hg. n~^ « 1,5242.
Dihydrochloride Schmelzpunkt 215° C. e) l,l-Di.T.ethyl-3-(N-methyl-4-piperidyl)inaen
öl. Siedepunkt 120° C / 0,8 mm Hg. Perchlorat,
Schmelzpunkt 177° C.
**) 3'-y-Di.T,ethylaminopropylspiro(cyclopentan-lj,l'~inden)
**) 3'-y-Di.T,ethylaminopropylspiro(cyclopentan-lj,l'~inden)
öl. Siedepunkt Ι4θ - 142° C / 1,2 mm Hg. n£5 - 1,5459.
Perchlorat, Schmelzpunkt 112° C.
g) 3r -7-Piperiainopropyl"Spiro(cyclopentan-1,1' -Inder.) öl. Siedepunkt l8o° C/1,4 mm Hg. njp » 1,5392. Hydro-
g) 3r -7-Piperiainopropyl"Spiro(cyclopentan-1,1' -Inder.) öl. Siedepunkt l8o° C/1,4 mm Hg. njp » 1,5392. Hydro-
chlorid, Schmelzpunkt 210° C.
h) 3' - (N-iMetnyl-4-piperidyl) spiro(cyclopentan-1,1 * -inden) öl. Siedepunkt 150° C / 0,15 mm Hg. Hydrochloride
h) 3' - (N-iMetnyl-4-piperidyl) spiro(cyclopentan-1,1 * -inden) öl. Siedepunkt 150° C / 0,15 mm Hg. Hydrochloride
Schmelzpunkt 222° C.
i) 3l-?-Dimethylamlno-ß-methyl-propyl-spiro{cyclopentan- -Ι,Ι'-inden). öl. Siedepunkt 116 - Il8° C / 0,4 mm Hg.
i) 3l-?-Dimethylamlno-ß-methyl-propyl-spiro{cyclopentan- -Ι,Ι'-inden). öl. Siedepunkt 116 - Il8° C / 0,4 mm Hg.
nip β 1,5363. Perchlorat, Schmelzpunkt 170° C.
j) 3'-7-Piperidlnopropyl-spiro(cyclohexan-1,1'-inden)
öl. Siedepunkt I80 - 1820 C / 0,18 mm Hg. njjj* » 1,5517.
Perchlorat, Schmelzpunkt 146 - 148° C.
k) 3'-y-Dircethylaminopropyl-spiroCcyclohexan-1,1'-inden)
öl. Siedepunkt 142 - 143° C / 0,6 mm Hg. n^ »1,5420.
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 190 - 191° C. 1) 3t-/r-(^-'>*ethyl-l-piperazinyl)propyl-spiro( cyclohexane
-1,1'-inden). öl. Siedepunkt I900 C / 0,9 mm Hg.
njp-1,5512. Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 230° C.
m) 3'-(N-Ifethyl-4-piperidyl)spiro(cyclohexan-1,l'~lnden)
öl.
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 260° C.
n) 3'-y-Dlr;ethyla)r,ino-ß-rnethyl-propyl-spiro( cyclohexanol'-inaen). öl. Siedepunkt 134 - 139° C / 0,5 mm Hg.
Hq5- 1,5378. Perchlorat, Schmelzpunkt l84° C.
0) 31-y-Dimethylaminopropyl-5'-riugr-spiro^yclopentan-
-1,1'-inden). öl. Siedepunkt 13o - 137° C / 0,7 mm Hg.
T^ « l,533ci. Perchlcrat, Schmelzpunkt 102° C.
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- - 20- 2314638
ρ) 5i - y-Dimethylamincpropyl-f;' -n'iethozy-5pirc(c.yeloj>g.ntar.-
-Ι,Ι'-inden). öl. Siedepunkt 159 -'1^0° C / 0,7 ma Hg.
n2^ - l,5480. Hydrochloric, Schmelzpunkt 170° C.
Beispiel 3 . - ■ ·
a) ^'-ß-Hethylaminoäthyliden-spirofcyclopentan-l,!1 rindan)
Eine Mischung von £thylbromacetat (17*5 S; 0,105 Mol) und
SpircKeyclopentan-ljl'-indanJ-J'-on (18,6 g; 0,1 Mol) in
wasserfreiem Benzol (2p ml) wird tropfenweise unter Rühren zu Zinkpulver (8,0 g; 0,124 Grammatome) bei 60° C zugesetzt.
Der Zusatz wird so angepaßt, daß öas !Gemisch unter. Bückflufl
fciÄdet .. . Nach beendetem Zusatz wird während einer weiteren
halben Stunde unter Erhitzung zum Kochen gerührt. Die Mischung darf abkühlen und wird filtriert, wonach das Filtrat
mit 10 £-iger Schwefelsäure behandelt wird. Die Benzollosung
wird abgeschieden, mit 5 #-iger Schwefelsäure, gesättigter
Natriuuicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert. Das erhaltene öl wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol
unter Rühren während 10 Stunden hydrolysiert. Der Alkohol wird abdestilliert und der Destillationsrückstand in Wasser
gelöst, mit Äther gewaschen und mit konz. Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt, wobei ein öl, das bald kristallisiert,
erhalten wird. Die erhaltene Hydroxysäure wird durch Kochen mit Essigsäure während 10 Minuten dehydratisiert. Bei Abkühlen
kristallisiert Spiro(cyclopentan-l,ll-indan)-3t-yliden-
-essigsäure (17 g, farbloses Produkt, Ausbeute 74 %),
Schmelzpunkt 2O6° C. '
Spiro(cyclopentan-l,l»-indan]-3«-yliden-essigsäure (IC g;
0,044 Mol) in 50 ml Thionylchlorid wird etwa 10 Stunden bei
Zimmertemperatur stehen gelassen und danach während einer Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Thionylchlorid wird im
,Vakuum abdestilliert und das erhaltene Säurechlorid in Äther (lüO ml) gelöst und tropfenweise einer gerührten Lösung
von überschüssigem Methylamin in Äther unter Abkühlen
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23H636
zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen, wonach der Äther und das überschüssige Methylamin abdestilliert
und der Eincampfungsrückstand in Trichloräthylen und
Wasser aufgenonur.en wird. Die organische Phase wird abgeschieden,
mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels und Urckristallisation
aus Acetonitril werden 6,2 g (60 %) N-Methylspiro{cyclcpentan-l,lt-indan)-31-yliden-acetamid
mit einem Schmelzpunkt von 1780 C erhalten.
. Eine Lösung von N-Methyl-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-31-'
-yliden-acetanid (4,0 g; 0,016 Mol) in wasserfreiem P.tiitr
(ICO ml) wird tropfenweise unter Umrühren einer Suspension
von LithiaTialuminiumhydrid (1,26 g; 0,035 Mol) in Ä'ther
(300 ml) zugesetzt. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rücklauf gekocht und abgekühlt. Gesättigte Natriumsulfatlösung
wird vorsichtig zugesetzt, bia taicht umgesetztes*Hydrid
zersetzt worden ist. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Ätherfiltrate werden
mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Eindampfung des
Filtrates gibt das freie Amin 3f-ß-Methylaminoäthyliden-
-spiro(cyclopentan-l,l'-indan) in Form eines Öls. Wenn die
A'therlösung dagegen mit Chlorwasserstoff in Äther gelöst behandelt
wird, erhält man das Hydrochlorid als farblose Kristalle. Ausbeute 3,9 g (9I 56). Nach Kristallisation aus
2-Propanol schmilzt das Salz bei 194° C. Das neutrale Fumarat
schmilzt bei etwa 200° C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen folgende Indanyliden- bzw. Indenylsäuren hergestellt:
1,l-Din-.ethylindan-3-yllden-e3sigsäure. Kristalline Substanz.
Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 214° C.
Sr;iro( eyclohexan-1,1' -indan)-3' -yliden-essigsäure. Kristalline
Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 244° C. ■
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23H636
fi'-Chlor-spiro(cyclopentan-l>l'-indän)-3'-yliden-essigsäure.
Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert .v
Schmelzpunkt 230° C.
q-ySpiroCcyclopentan-l,1'-inden)-3'-yl/-propionsäure.
Kristalline Substanz. Wird aus Ligroin umkristallisiert.
Schmelzpunkt 88° C.
In analoger V/eise werden aus den entsprechenden Indanyliden- bzw. Indenylsäuren und Aminen die folgenden Amide hergestellt:
N-Methyl-ljl-dimethylindan-^-yliden-acetamid. Schmelzpunkt
140° C. '
N-:iethyl-spiro(cyclohexan-l,l'-indan)-3l-yliden-acetamid.
Schmelzpunkt 172 - 173° C (Zersetzung).
N,N-Dirnethyl-spiro(cyclopentan-1,1»-indan)-3 · -yllden-acetamid.
Schmelzpunkt 104·° C.
N, N-Dimethyl-1,l-dimethylindan-3-yliden-acetamid. Schmelzpunkt
64° C.
N, N-Dimethyl-spiroCcyclohexan-l,1«-indan)-3'-yliden-acetamid.
Schmelzpunkt 116° C.
SpiroCcyclopentan-lj, 1»-indan)-3' -yliden-acetamid. Schmelzpunkt
150° C.
!,l-Dimethylindan^-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 139° C.
N-Methyl-a-/spiro(cyclopentan-lJl'-inden)-3l-ylZ-propionamid.
öl.
N,N-Dimethylra-/spiro(cyclopentan-l,I1-lnden)-3«-ylZ-pro- '
pionamid. öl.
NiN-Dimethyl-/^1 -chlor-spiroCcyclopentan-lj, 1 · -indan)-3' -ylidenZ-acetamid.
Schmelzpunkt l62° C.
N-tert.-Butyl-spiroCcyclopentan-l,!1 -indan )-3-ylici'en-ace t~
amid. Schmelzpunkt 214° C.
In analoger Weise werden schließlich aus den entsprechenden Amiden folgende Endprodukte hergestellt:
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23H636
b) !,l-Dir.ethyl^-ß-methylarninoäthyliden-indan. Hydrochlorld.
Schmelzpunkt 192° G.
c) 3' -ß-Hethylaminoäthyliden-spiroCeyclohexan-l,1' -indan).
Hydrochlorid. Schmelzpunkt 227° C.
d) 3«.^-Dimethylamlnoäthyliden-spiroCcyolopentan-lyl'-indan).
Hydrochlorid. Schmelzpunkt 200° C. Perchlorat. Schmelzpunkt 170°. C.
e) 1,!-Dimethyl-5-ß-dimethylaminoäthyliden-indan. Perchlorat.
Schmelzpunkt 207° C.
f ) 3' -ß-Dimethylaminoäthyliden-spirofcyclohexan-·!,!' -indan) .
Perchlorat. Schmelzpunkt 124° C. g) 3*.ß-Aminoäthyliden-spiroCcyclopentan-l,!'-indan).·
Hydrochlorid. Schmelzpunkt 190° C. h) 3'-ß-Methylaminoisopropyl-spiroCcyclopentan-l,1'-inden).
Oxalat. Schmelzpunkt 220° C.
J) 31-ß-Dimethylaminoisopropyl-spiro(cyclopentan-l,1'-
J) 31-ß-Dimethylaminoisopropyl-spiro(cyclopentan-l,1'-
-inden). Perchlorat. Schmelzpunkt 162° C.
k) 3'-ß-Methylaminoäthyl-5'-chlor-spiro(cyclopentan-1,1'-
-inden). Hydrochlorid. Schmelzpunkt 211° C.
1) ^'-ß-Dimethylaminoäthyliden-S'-ohlor-spiroCcyclopentan-
-1,1'-indan). Hydrochlorid. Schmelzpunkt >250° C.
m) ^'-ß-tert.-Butylamino-äthyliden-spiroC cyclopentan-1,1'-
-indan). Perchlorat. Schmelzpunkt I960 C.
a) ^'-ß-Trimethylammoniumäthyliden-spiroC cyclopentan-1,1'-
-indan)-methylsulfat.
3«-ß-Dimethylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1'-indan)
(1,6 z» 0,007 Mol) in Methanol (20 ml) werden mit Dimethylsulfat
(2,5 ml) unter Schütteln versetzt. Nach etwa 5 Minuten werden 450 ml Äther zugesetzt, wobei Kristalle der Trimethylammoniumverbindung
ausfallen (2,2 g; 90 %). Nach Kristallisation
aus 2-Propanol-isopropylather schmilzt das
Salz bei I780 C.
3QS840/1221
231A636
In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen die folgenden quartären Ammoniumsalze hergestellt:
b) 1,1-Dimethyl-^-ß-trimethylanimoniuinäthyliden-indanmethyl
sulfat. Schmelzpunkt 145° C.
c) 3' -ß-Trimethylamironiumäthyliäen-spiro( cyclohexan-1, 1' --indan)-methylsulfat.
Schmelzpunkt 206° C
d) 3 i-y-Trimethy^ammoniumpropyl-spiro(cyclopentan-1,1'~inden)-methylsulfat.
Schmelzpunkt 92° C.
s) I,!-Dimethyl-3-7-trimethylammoniumpropylinden-roethylsulfat.
Schmelzpunkt 220° C.
f) ^t-y-Trimethylananoniumpropyl-spiroCcyclohexan-l,1'-
-inden)-methylsulfat. Schmelzpunkt 169 - 172° C.
g) 3i -i (N<N~Dimethyl-4»piperidinium)spiro(cyclopentan-l,l) --inden)-methylsulfat»
Schmelzpunkt 124° C.
h) 3'-(N,N-Dlmethyl-4-plperidinium)spiro(cyclohexan-l?I'-
-inden)-methylsulfat« Schmelzpunkt 174° C.
a) 3*-y-Dimethylaminopropyl-spiroCcyclopentan-l^1"-inden)-
-M-oxyd-diiiydrat.
33-7-Dimethylaminopropyl-spiro{eyclopentan-l^1!-inden)
(5*4 sj 0,021 Mol), 30 $-ige Wasserstoffperoxydlösung (2,-38 gj
0,021 Mol) und Methanol (10 ml) werden gemischt und bei Raumtemperatur
48 Stunden stehen gelassen. Nach Eindampfung zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton-Isopropyläther
umkristallisiert. Ausbeute 3*9 S (60 %) eines weißen, kristallinen
Produktes mit Schmelzpunkt von 90° C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären
Aminen hergestellt:
b) 3^~y-Dimethylaminopropyl-spiro(cycl·ohexan-lJl'-inden)-
-N-oxyd-fflonohydrat. Schmelzpunkt 90 - 100° .C.
c) 3' -ß-Dimethylaminoäthyliden-spiro( cycloper.tan-l., 1' -indan) -N-oxyd-hemihydrat.
Schmelzpunkt 55° C.
309840/1221
-25- 23H636
a) 3'-y-Methylaminopropyl-spiroCcyclopentan-1,1'-inden)
Eine Lösung von 3l-7-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-
-1,1»-inden) (28,0 g; 0,11 Mol) in trockenem Benzol (120 ml)
wird tropfenweise während 20 Minuten mit einer Lösung von Äthylchlorformiat (18,0 g; 0,165 Mol) versetzt, wonach die
Mischung 2 Stunden gekocht, abgekühlt, mit 2h Salzsäure gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
wird. Ein braunes öl (26,6 g), das im Vakuum destilliert
wird, wird erhalten. Siedepunkt l8o° C / 1,5 mm Hg. Ausbeute
21,65 g (63 %) von 3l-7-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclopentan-l,l!-inden)
in Form eines gelben Öls.
3»-7-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclopentan-
-1,1»-inden) (17,3 g; 0,055 Mol), Essigsäure (104 ml) und
48 #-ige Bromwasserstoffsäure (37*5 ml) werden gemischt,
5 Stunden gekocht und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird mit Wasser (200 ml) und einem Ueberschuß von konz. Ammoniaklösung versetzt. Das freigesetzte Amin wird mit
Äther ( 3 x 150 ml) extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel eliminiert wird. Die freie Base wird als ein gelbes öl erhalten
(12,7 g; 95 %). Die Base wird in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure (6,5 g) in Aceton
(750 ml) versetzt. Ein Niederschlag wird erhalten, der abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird. Farblose Kristalle
von 3'-7-Methylaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,ll-
-inden)hydrofumarat mit einem Schmelzpunkt von 900 C.
In analoger Weise wird via das Zwischenprodukt
3·-7-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclohexan-1,1'-
-inden)
b) ?'-y-Methylaminopropyl-spirofcyclohexan-l,1'-inden)
erhalten. Fumarsäure-monoaminsalz, Schmelzpunkt
92 - 960 c.
309040/1221
Jt-y-(l-'Pyrrolidinyl)propyl-spiro(cyclopentan-l,l'-
-inden)
Das Grignard-Reagens wird aus 7-Methoxypropylbromid (.30,6 g;
0,2 Mol) und Magnesiumspänen (4,8 g; 0,2 Grammatome) in Tetrahydrofuran hergestellt und mit Spiro(cyclopentan-l,l«-indan)-
-3'-on (18,6 g; 0,1 MoI) analog mit Beispiel 1 umgesetzt. Das
Reaktionsprodukt wird mit Benzol ausgeschüttelt, die vereinigten Benzollösungen werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält J'-y-Methoxypropyl-spiroioyclopentan-l^l8-
-indan)^1-^ als ein gelbliches öl (Ausbeute 27,1 g). Die
rohe Methoxyverbindung wird unter Rückfiuft- 72 Stunden mit
48 ^-iger Bromwasserstoffsäure (50 ml) und Essigsäure
(100 ml) gekocht. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert s
Äther wird dem erhaltenen öl zugesetzt, wonach die Lösung
mit Wasser und 2N Natriumhydroxydlösung gewaschen wird. Nach
Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert,
wobei ein braunes öl erhalten wird^ das-hauptsächlich
aus 3*-7-Brompropyl-spiro(cyclo'pentan-l, 1s -inden) besteht.
Die Verbindung kann durch Destillation im Vakuum gereinigt werden und wird dann als ein farbloses öl mit einem Siedepunkt
von 148° C / 1 mm Hg erhalten. n|5 ~ 1,5769·
Rohes 3l-y-Brompropyl'?spiro(cyclopentan-l^ll-inden) (14,6 g),
Pyrrolidin (50 ml) und wasserfreies Toluol (50 ml) werden gemischt und unter Rücklaug 7 Stunden gekocht. Die Mischung ■
wird eingedampft, wobei 20,1 g eines braunen Öls erhalten werden, welches öl in Äther und Wasser aufgenommen wird»
Die Stherphase wird mit 2 χ 150 ml verdünnter Schwefelsäure
(100 g konz. Schwefelsäure zu 350 ml Wasser) extrahiert» Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Äther gewaschen, wonach
die Lösung mit 40 $-igem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt wird. Das freigesetzte Amin wird mit Trichloräthylen
extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert
30Ü40/1221 ■
wird. Man erhält ein braunes öl (11,8 g), das im Vakuum
destilliert wird. Das reine Endprodukt 3!-7-(l-?yrrolidinyl)-
-propyl-spiro-cyclopentan-1,11-inden) wird als ein farbloses
öl mit einem Siedepunkt von l6o - 162° C / 0,9 mm Hg erhalten.
jp s 1,5540. Das Perchlorat bildet farblose Kristalle, die
nach Umkristallisation aus 2-Eropanol bei 115° C schmelzen.
a) 3'-ß-Dime thylaminoäthy1-oximino-spiro(eye1opentan-1, 1' --indan)
74,5 g (0,4 Mol) Spiro(cyclopentan-l,ll~indan)-3«-on, 93,6 g
Hydroxylammoniumchlorid, 172 ml Pyridin und 440 ml Äthanol werden gemischt und 3 Stunden unter Rücklauf gekocht, wonach
die Mischung eingedampft, mit 500 ml Wasser versetzt, sbfilfiert
und getrocknet wird. Das erhaltene rohe Oxim wird aus abs. Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 70 g (88 %). Farblose
Kristalle von 3l-Hydroxyimino-spiro(cyclopentan-l,ll-
-indan), die bei 102° C schmelzen.
Eine Lösung von 0,77 g (0,033 Grammatome) Natrium in I50 ml
abs. Äthanol wird portionsweise mit 6 g (Q,03 hol) 3'-
-Hydroxyimino-spiro(cyclopentan-l,lI-indan) versetzt, wonach
die Mischung eine Stunde unter Rücklauf gekocht und im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 20 ml Dimethylformamid,
wovon 10 ml im Vakuum abdestilliert werden, um rest-
l£e&*8 Methanol zu entfernen, versetzt. Weitere 80 ml Dimethylformamid
werden zugesetzt, wonach die Mischung tropfenweise bei 25° C mit 4,3 g (0,04 Mol) ß-Dlmethylarainoäthylchlorid
versetzt wird. Schließlich wird die Mischung während einer Stunde bei 100 - 110° C erhitzt. Die heiße Lösung wird
von dem gebildeten Kochsalz filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther und Wasser
aufgenommen, die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und ir.it wasserfreien! Kaliumcarbonat getrocknet.
309840/1221
"28~ 23H636
Das Perchlorat wird erhalten, wenn die Ätherlösung des Amins,
3» -ß-Dimethylaminoäthyl-oxi:nino-spiro( cyclopentan-1,1' -indan),
mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Umkristallisation aus
2-Propanol schmilzt das Salz bei 136 - 139° C.
In analoger Weise werden aus dem entsprechenden Indanon die folgenden Oxime hergestellt:
5«-Nitro-31-hydroxyimino-spiro(cyclopentan-1,1!-indan).
Schmelzpunkt 162° C.
5'-Chlor-3'-hydroxyiraino-spiro(cyclopentan-1,1'-indan).
Schmelzpunkt l40° C.
5'-Fluor-3'-hydroxyiminospiro(cyclopentan-1,1·-indan).
Schmelzpunkt I560 C.
5«-Methoxy-3»-hydroxyiraino(cyclopentan-1,1'-indan).
Schmelzpunkt 149° C.
In analoger Weise wird* aus dem entsprechenden Oxim und
Aminoalkylchlorid das Endprodukt
b) 3 '•-y-Diroethylamlnopropyl-aximlno-spiroC cyclopentan-1,1' --indan) erhalten.
Hydrochloride Schmelzpunkt-I86-I870 C9
a) 5' -Chlor-^8 «fi-dimethylaminoäthyl-oximinO'-spiroC cyclc-
pentan-1,1'-indan)
5*9 δ (0,025 Mol) S'-Chlor-J'-hyäroxyimino-spiroieyclopentan-
-1,1'-indan) werden in 150 ml Dimethylformamid unter Rühren
bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird portionsweise mit 2,9 g (0,066 Mol) 55 #-igein Matriumhydrid (in öl dispergiert)
versetzt, wonach während 10 Minuten-bei Raumtemperatur gerührt
wird. Die Mischung wird "portionsweise, mit 5*1 g
(0,035 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid versetzt, wonach während weiterer 10 Minuten bei Raumtemperatur und
schließlich 2 Stunden bei 100 - 105° C gerührt wird. Das gebildete
Kochsalz wird von der warmen Lösung, die danach eingedampft wird, abfi-ltriert. Der Rückstand wird in Äther und
. ■ ~29~ 23H636
Wasser aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen,
wonach das Amin mit 2» Salzsäure extrahiert wird. Der saure Extrakt wird mit Äther gewaschen und mit 40 £-iger Natronlauge
alkalisch gestellt. Das freie Amin,.51-Chlor-3!-ß-
-dimethylaminoäthyloximino-spiro(cyclopentan-1,1»-indan),
wird mit. Perchlorsäure behandelt. Nach Umkristallisation aus
2-Propanol schmilzt das Salz bei 134° C.
In Analoger Weise wird aus der entsprechenden fluorsubstituierten Verbindung hergestellt
b) 5'-Fluor-3'-ß-almethylaminoäthyl-oximino-spiro(cyclopentan-1, 1'-indan).
Perchlorat. Schmelzpunkt 172° C.
N-Methyl-/5'-chlor-spiro(cyclopentan-i,1'-inden)-3»-
-ylT-acetamid.
51-Chlor-spiro(cyclopentan-ltlI-indan)-3'-yliden-essigsäure
(10 g) wird unter Rück Äafl·" "■■-Ί ·-- --mit Thionylchlorid (75 ml)
48 Stunden gekocht, wobei die exocyclische Doppelbindung in die endocyclische Doppelbindung umgelagert und
die Säure in das,entsprechende Säurechlorid überführt wird.
Der Überschuß von Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und das rohe Säurechlorid in Äther (100 ml) gelöst und einer
gerührten Lösung von überschüssigem Methylamin in Äther unter Kühlung zugetropft. Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen
und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Trichloräthylen und Wasser aufgenommen. Die organische
Phase wird abgeschieden und eingedampft, wonach das rohe N-Methyl-/5'-chlor-spiro(cyclopentan-1,1*-inden)-3'-yl/acetamid
aus Acetonitril kristallisiert wird. Schmelzpunkt 1900 C.
3'-ß-Methylaminoäthyl-spiroCcyclopentan-1,1'-inden)
3!-3-Hethylarainoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1'-indan)-
-hydrochlorid (26,4 g; 0,10 Mol) wird unter Rücklauf mit
309840/1221
500 ml O, In Salzsäiore eine Stunde gekocht und auf etwa +4° C
abgekühlt, wonach das auskristallisierte Salz abfiltriert,
mit Eiswasser gewaschen und ^getrocknet wird. Schmelzpunkt
250 - 2520 C. Ausbeute 17,3 g (65 %) des Hydrochlorids von
3'-ß-Methyxaininoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden).
Zusätzliches Material wird durch Konzentrierung der Mutterlauge erhalten. Kristallisation aus 2-Propanol gibt ein Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 252 - 253° C. . . ·
In ähnlicher Weise wird aus 3'-ß-Dimethylaminoäthyliden-spiro-
-(cyclopentan-l,l'-indan)hydrochlorid das Hydrochlorid von
3'-ß-Dimethylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden) erhalten.
Das Percfclorat wird erhalten, wenn dieses Hydrochlorid
in die freie Base überführt und mit Perchlorsäure gefällt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol/Methanol erhält man
das SAIz mit einem Schmelzpunkt von etwa 100° C.
Beispiel 12 ' ·
3'-ß-Methylamlnoäthyl-spiroC cyclopentan-1,1'-inden)
Rohes 31 -ß-Methylaminoäthylidenr-spiroicyclopentan-l,!' -indan)
(10 g), hergestellt gemäß Beispiel 3» wird unter Rücklauf mit
einer Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol eine Stunde gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Diisopropyläther
wird zugesetzt, wobei da&. Hydrochlorid von 3»-ß-
-Methylaminoäthyl-spiroCcyclopentan-lil'-inden) ausfällt«
Das Salz wird abgenutscht und aus 2-Prop'anol umkristallisiert.
Beispiel 13 "
3r-ß-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,18-inden)
a) Sß^0!0^0^0?^^11!-1·^!!:^11^3111!!^' -yliden-acetonitril^
Eine Mischung von Cyanessigsäure (85 gj 1*0 Mol) und Spiro-
-(cyclopentan-ljl'-indanj^ä-on (186 gj 1,0MoI) wird unter
Rühren und Kühlung tropfenweise mit Piperidin (85,2 g;
1,0 Mol) in solcher Weise versetzt,, daß die Temperatur
■3.09840/1221
23U636
40 - 60° C nicht übersqhreitet. Nach Zusatz von Benzol (300 ml)
wird 24 Stunden unter Rücklauf gekocht, wobei gebildetes V/asser
fortlaufend abgeschieden wird. Benzol und Piperidin werden unter reduziertem Druck abdestilliert und das erhaltene
öl im Vakuum destilliert. Bei 130 - l4o° C / 1 Torr wird ein
farbloses öl erhalten, das aus dem rubrizierten Nitril sowie aus dem Isomer Spiro(cyclopentan-l,lf-inden)-3'-yl-acetonitril
und etwas aieiEfc ttBffeekiteton besteht. Die Mischung wird in
ν Hexern heißem
Hexan gelöst und abgekühlt, wobei Spiro(eyelopentan-
-l,ll-indan)-3«-yliden-acetonitril als farblose Kristalle mit
änem Schmelzpunkt von 82° C auskristallisiert.
b) Isomerisierung der_Nitrilmischung_von der Mutterlauge.
Die Mutterlauge von a) wird vom Lösungsmittel befreit, wobei ein öl erhalten wird, das aus etwa 70 $ 3piro(cyclopentan-
-l,lt-inden)-3'-yl-acetonitril und etwa 30 % Spiro(eyelopentan-l,ll-indan)-3'-yliden-acetonitril
sowie aus unreagiertem Keton besteht. 110 g von einer derartigen Mischung werden
in Äthanol (300 ml) gelöst und mit Natrium (0,6g) versteht
sowie 48 Stunden gekocht. Nach Abdestillation des Alkohols und Behandlung mit Wasser wird ein öl erhalten, das in Äther
gelöst, gewaschen, getrocknet und eingedampft wird. Das Produkt besteht nach dieser Isomerisierung fast ausschließlich
aus SpiroCcyclopentan-l,!' -indan) -3' -yliden-acetonitril und
Keton, und das Nitril wird aus dieser Mischung durch Kristallisation aus Hexan wie im Beispiel 13a) beschrieben, separiert.
Eine Lösung von Spiro(eyelopentan-1,11-indan)-3'-yliden-aceto
nitril (10,5; C,05 Mol) in wasserfreiem Äther (100 ml) wird
tropfenweise unter Rühren zu Lithiuinaluminiumhydrid (2,5 g;
0,066 Mol), suspendiert in Äther (200 ml), gegeben, Nach Kochen während 3 Stunden wird auf Raumtemperatur abgekühlt
und der Überschuß von Hydrid durch Zutropfen von gesättigter
^atriw-sulfatlösung zersetzt. Der erhaltene Niederschlag
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: -sä- 23U636
wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die fitherlösungen
werden mit 2n Chlorwasserstoff säure geschüttelt.. Die sauren Extrakte werden auf ein kleines Volumen im Vakuum konzentriert
(Badtemperatur unter 4o° C) und das Aminhydrochlorid
wird durch Behandlung mit konz. Chlorwasserstoffsäure in· der \
Kälte ausgefällt. Ausbeute 10,6 g (85 %). Umkristallisation
aus 2-Propanol gibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1900 C, die identisch mit dem gemäß Beispiel 3s) hergestellten
Produkt sind.
d) 3l-ß-Aminoäthyl-sOiro£c^clopentan-l,lt-inden2.
31-ß-Aminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,1·-indan)-hydrochlorid
(4>0 g; 0,016 Mol) wird 4 Stunden mit einer Mischung von
Wasser (100 ml) und konz. Chlorwasserstoffsäure (15 ml) gekocht.
Die Lösung wird abgekühlt, wobei 3,8 g (95 $>) des
Hydrochloride von 3t-ß-Aminoäthyl-spiro(cyelopentan-l,i'-
-inden) auskristallisieren. Schmelzpunkt 256 - 257 -C nach Umkristallisation aus 2-Propanol.
Ein identisches· Produkt wird erhalten, wenn Spiro(cyclopentanl,ll-inden)-3'-yl-acetonitril
mit Lithiumaluxniniumhydrid in der in Beispiel .13c) beschriebenen Weise reduziert wird.
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Claims (26)
1. Pharraakodynamisch aktive Indanderivate der allgemeinen
Struktur
R2 R3
worin R Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R und Br Alkylgruppen mit
1-3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom,, an dem sie verknüpft sind, einen
Ring bilden können, darstellen, Ä entweder eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen-
oder Tetramethylengruppe darstellt, wobei B eine
Gruppierung -N<^5, worin R und R jeweils für sich
Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom
einen heterocyclischen Ring, der außer dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls
nieder-alkylierte Iiainogruppe enthalten kann, ist, oder A und B zusammen eine Piperidino- oder eine N-Nieder-alkylpiperidingruppe,
die in'^-Stellung mit einem Indenrest verknüpft ist, darstellen, und die gestrichelten
Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-position bezeichnen,
sowie die entsprechenden Aminoxyde, quartären Ammoniumverbindungen
und Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren.
2 3 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R*^ je eine
2 3
Methylgruppe bezeichnen oder R und R zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Cyclopentanring
bilden.
309840/1221
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin A eine gegebenenfalls
alkylsubstituierte Äthylen- oder Trimechylengruppe darstellt.
4a Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R Halogen,
insbesondere Chlor oder Pluor, darstellt.
5. 3t-j5-Arainoäthyl~spiro(cyclopentan-l,l'-inden).
6. 3' -fb-Methy laminoäthy 1-5'-chlor-spiro(cyclopentan-1 ,Is-
-inden).
7· 3'-^-Methylarainoäthy1-5'-fluor-spiro(cyclopentan-1,18 °
-inden).
8. 3f -ψ -Dimethylarainoäthy1-5'-chlor-spiro(cyclopentan»l,18 ■
-inden).
9. 3f-f^-Diioethyiaminoäthyl-5l-riuor-spiro(cyclopentan-l,lt·
-inden). .
10. l,l-Dinjethyl-3-X-dimethylarainopropy linden.
11. 3*-X-Diniethylaininopropyl-spiro(cyclohexan-l,l'-inden).
12. 3I-?-Methylaminoäthyl-spiro(cyelopentan-l,ll-inden).
13. 3'-^-Dimethylarainoäthy1-spiro(cyclopentan-1,1'-inden).
14. 3' -J^-Dimethy laminopropy 1-spiro (ey clopentan-1,1' -inden )-
-N-oxyd. ,
15. S'-Tf-Dimethylaminopropyl-spiroCcyclohexan-l jl'^i
-N-oxyd. ' .
16, 3t-'^-iMethylär ^nopropy 1-spiro(cyolopentan-lslbi
30984Q71221
. -»·- 23H636
17. 3l-\-Dimethylaminopropyl-5'-fluor-spiro(cyelopentan
-!,l'-inden).
18. 3' -OC-Metiay 1-ß-dimethylaminoäthyl-spiro (cyelopentan-
19. 3l-f-Methylaminpäthyliden-spiro(cyclopentan-l,ll-indan)
20. 3t-ß~Diniethylaminoäthyli^den-spiro(cyclopentan-l,l1-
-indan).
21. 3' -(^-Methy laminoäthyliden-5f -chlor-spiro (cy clopentan-
-1,1*-indan).
22. 3 '-j^-Di^ethylaminoäthyliden-5'-chlor-spiro(cyclopentan
-1,1r-indan).
23· 3'-p-Aminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l'-indan).
24. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Nitro
darstellt,
sowie die entsprechenden Ketoxime.
25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V; dadurch gekennzeichnet. da/5 man Spiro-
-(cyclopentan-l,lf-inden) mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise
Chlorwasserstoff, behandelt, und ein erhalte-
309840/1221
1 ■ 2314836
nes 3l-Halogen-spiro(cyclopentan-l,ll-indan) oxydiert,
wonach marl erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise einen Halogen-, Nitro- oder Nieder-alkoxysubstituenten
H einführt und bzw. oder das Indanon in das entsprechende
Ketoxim überführt. -
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, da/3
die Oxydation mit Chromsäure oder einer sauren Chromatlösuhg
durchgeführt wird.
•- - e- s --
iü. end Vftpbiriduntrcn η 8.CiI AnspT*nch l·
2*. Pharmazeutische Mittel enthaltend Verbindungen
nach Anspruch 1, vorzugsweise in einer Menge zwischen 1 und 500 mg pro Doseneinheit.
■ i o
so»aaaic
309840/1221
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