DE2415062A1 - Verfahren zur herstellung von 2nitrobenzaldehyd - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2nitrobenzaldehydInfo
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Description
Bayer Aktiengesellschaft 2415062
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
509 Leverkusen, Bayerwerk
KS/Bre
IVa / ZP (Pha)
2 7. MRZ. 1974
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges
Verfahren zur Herstellung des 2-Nitrobenzaldehyds, welcher
als Zwischenprodukt zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen
4-Nitrophenyl-1,4-dihydropyridin-derivaten verwendet werden kann.
2-Nitrobenzaldehyd ist bisher äußerst schwer zugänglich, da die meisten klassischen Verfahren der Aldehydsynthese in diesem Fall
versagen. So berichtet H. Cassebaum,(J. pr. Chem. [4], 29, (1965), (1)): "Obgleich 2-Nitrobenzaldehyd schon mehr als 80 Jahre
bekannt ist und zeitweilig zur Erzeugung von Indigosalz T sogar technisch hergestellt wurde, fehlt auch heute noch in der Literatur
eine vorteilhafte Herstellung dieser oft benötigten Substanz". In (L.F. und M. Fieser, Organische Chemie, 2. Auflage,
Verlag Chemie (1968), Seite 1004 (2), wird 2-Nitrobenzaldehyd als "ein für Synthesen sehr nützliches Ausgangsprodukt, das nach
den meisten Verfahren schwer zugänglich ist", bezeichnet.
Die in Organic Syntheses Coll. Vol. Ill, Seite 641, (3) empfohlene
Chromsäureoxidation von 2-Nitrotoluol in Acetanhydrid
liefert sehr geringe Ausbeuten
OCOCH3
(23-24 %) (74 %)
Le A 15 604 Gesamtausbeute 17 %
509842/0968
und hat die Nachteile großer Reaktionsvolumina und teerig schmieriger
Nebenprodukte, die schlecht abgetrennt werden können.
"Viele Methoden zur Herstellung von 2-Nitrobenzaldehyd benutzen
2-Nitrobenzylchlorid oder'2-Nitrobenzylbromid als Ausgangsmaterial,
aber gerade diese sind schwierig zu erhalten" (Lit. (1)). In der Literatur findet man keine brauchbare Vorschrift, nach
deren Angaben befriedigend gearbeitet werden kann. So reagiert 2-Nitrotoluol mit Chlor in Gegenwart von Jod lediglich in UV-durchlässigen
Glasgefäßen mit nur 15 % Ausbeute zu 2-Nitrobenzylchlorid.
Das zur Herstellung des 2-Nitrobenzaldehyds noch wesentlich geeignetere
2-Nitrobenzylidenchlorid ist durch direkte Chlorierung
von 2-Nitrotoluol überhaupt nicht zugänglich, sondern ist bisher nur aus dem Aldehyd selbst mit Phosphorpentachlorid hergestellt
worden (Kliegl, Ber. dtsch. ehem. Ges. 40, 4939 (1907),
(4))
2-Nitrotoluol kann mit radikalischem Brom (Brom im UV-Licht oder N-Bromsuccinimid) mit 45 - 60 % Ausbeute zu 2-Nitrobenzylbromid
umgesetzt werden (H.Cassebaum, Z. Chem. 1969, 340 (5)
und Organic Syntheses Vol. 46, 81 (1966) (6)). Diese Methoden sind aber technisch nur schlecht auszunutzen. Eine Dehalogenierung
wurde auch unter diesen drastischen Bedingungen nicht beobachtet.
2-Nitrobenzylidenbromid ist durch Reaktion von 2-Nitrophenylbrenztraubensäure
mit Natriumhypobromitlösung mit 33 % Ausbeute erhalten worden(A. Reissert, Ber. dtsch. chem. Ges. 30, 1030
(1897) (7))· Diese Methode hat neben der geringen Ausbeute (die bei einer Überprüfung durch die Anmelderin noch deutlich unterschritten
wurde) den Nachteil eines großen Reaktionsvolumens.
Le A 15 604 - 2 -
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2-Nitrobenzylbromid kann über eine Kröhnke-Reaktion in 2-Nitrobenzaldehyd
überführt werden, wobei allerdings das teure N-Bromsuccinimid eingesetzt werden muß und das cancerogene 4-Nitrosodimethylanilin
Verwendung findet (6). Außerdem hat dieses Kröhnke-Verfahren viele Reaktionsstufen wie das folgende Schema
zeigt:
um NO,
NO2
"7^-CH,
N-Bromsuccinimid /7~A_ntr Pvridin
7 \
NaNO?, HCl ^
n(ch3)2
x HCl
NaOH^
/7\
x HCl
NO2
N(CH,),
Literaturbekannt ist auch die Seitenkettennitrierung von Z-Nitrotoluol
und anschließende Oxidation des 2-Nitrophenylnitro metharis mit Kaliumpermanganat (1).
HNO-
NO2
KMnO
NO
CHO
Aus 1000 g 2-Nitrotoluol lassen sich jedoch nach diesem Verfahren
nur 134 g (= 10 % der Theorie) 2-Nitrophenylnitromethan
gewinnen, so daß auch diese Reaktion technisch uninteressant ist. ;
Le A 15 604
84-2/0968
Eine weitere Methode (J. Chem. Soc. £~ London 7 1950, 204 (8))
beinhaltet die Nitrierung von Zimtsäureäthylester, wobei ein nur schwierig trennbares Isomerengemisch von 2- und 4-Nitrozimtsäureäthylester
anfällt. Nach einer Verseifung zur Nitrozimtsäure und nach einer Isomerentrennung führt dann eine
Kaliumpermanganat-Oxidation zum Aldehyd, wie aus dem folgenden
Formelschema ersichtlich:
^V
COOC2H5
HNO-
/lxV-CH=CHC00C2H5
(Isomerengemisch)
NO,
' ^CH=CH-COOC2H5
H=CHCOOH
KMnO4
Neben der aufwendigen Isomerentrennung und der damit implizierten geringen Ausbeute steht noch das große Reaktionsvolumen
einer Anwendung dieser 2-Nitrobenzaldehyd-Synthese entgegen.
Als Stand der Technik kann ferner die Umsetzung von 2-Nitrotoluol mit Diestern der Oxalsäure unter Alkoholatkatalyse zu
2-Nitrophenylbrenztraubensäureestern angesehen werden (6, 8).
Deren Enolatsalze werden mit Wasser zu den Alkalisalzen der 2-Nitrophenylbrenztraubensäure hydrolysiert, aus denen dann
mit Mineralsäuren die freie 2-Nitrophenylbrenztraubensäure gewonnen werden kann.
1. NaOR
+ (COOR).
X=ZJ
CH2COCOOH
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Die Vielzahl der vorerwähnten, bisher beschrittenen Wege zu dem
synthetisch sehr wertvollen 2-Nitrobenzaldehyd und insbesondere
deren schlechte Ausbeuten und Ergebnisse zeigen deutlich, daß bisher kein befriedigendes und technisch verwertbares Verfahren
zur Herstellung des vielseitig verwendbaren 2-Nitrobenzaldehyds bekannt geworden ist.
Es wurde gefunden, daß man 2-Nitrobenzaldehyd der Formel I
NO2
erhält, wenn man 2-Nitrotoluol der Formel (II)
NO2
(II)
mit Oxalsäurediestern der Formel
(COOR)2 (III)
in welcher
R für niederes Alkyl oder Aralkyl steht
in an sich bekannter Weise zu dem Alkalisalz der 2-Nitrophenyl
brenztraubensäure der Formel IV
NO2
CH2COCOOH (IV)
umsetzt und dieses ohne Isolierung mit wäßriger Alkalihypochlorit-Lösung
zu 2-Nitrobenzylidenchlorid der Formel V
NO2
(V)
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(ο
umsetzt und dieses nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei Anwesenheit von Wasser bei 20 - 15O0C hydrolysiert.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß der 2-Nitrobenzaldehyd nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in so
guten Ausbeuten und so hoher Reinheit erhalten wird, da man vom Stand der Technik erwarten mußte, daß die Dihalogenierung
von 2-N-itrotoluol nicht oder höchstens mit sehr schlechten Ausbeuten erfolgt.
Ebenso ist es ausgesprochen überraschend, daß bei der Umsetzung von 2-Nitrophenylbrenztraubensäure mit Natriumhypochlorit das
2-Nitrobenzylidenchlorid in so hohen Ausbeuten erhalten wurde,
da Reissert, (Ber. dtsch. Chem. Ges. 30, 1030 (1897))bei der Reaktion von 2-Nitrophenylbrenztraubensäure mit dem chemisch
äquivalenten Chlorkalk nur einen Feststoff vom Fp. 1600C isolieren
konnte dem er die Struktur eines Dinitrodibenzyldiketons
(A) zuschrieb. 40 Jahre später konnte die Struktur dieser Verbindung bei der es sich um Dinitrodesoxybenzoin (B) handelte,
aufgeklärt werden (vgl. P. Ruggli, A. Dinger, HeIv. Chim. Acta
22, 908 (1939)).
O2N '' ^CH2COC0CH2-r3
Die Bildung von (B) wird bei der erfindungsgemäßen Umsetzung nicht beobachtet.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen
auf. So sind die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen 2-Nitrotoluol und Oxalsäurediester bequem und in ausreichender
Menge zugänglich. Das Endprodukt fällt bei der Hydrolyse in hoher Ausbeute und großer Reinheit an."Die Zischenstufen der
Reaktion (IV und V) können ohne isoliert zu werden, weiter um-
Le A 15 604 - 6 -
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gesetzt werden, so daß das Verfahren technisch leicht durchführbar
ist. 60 % des eingesetzten Oxalsäurediesters fallen
"bei der Hypochloritreaktionsstufe (IV *- V) wieder in Form
von Dialkalioxalat an, das ohne Schwierigkeit in den Ester rückverwandelt werden kann.
Verwendet man 2-Nitrotoluol·,. Oxalsäuredimethylester und
Natriummethylat als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf
durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
NO,
^3-CH3 + (COOCH, )2
1 . NaOCH, 2. HpO -
-3CH3OH
2 NaOCl
-NaOH -(COONa)2
CHCl,
H2O(H2SO4)
-2HC1
Die erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsprodukte sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Der Ausdruck Alkali bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium, insbesondere
Natrium oder Kalium.
In der Formel III steht R vorzugsweise für Alkyl mit 1.-6 Kohlenstoffatomen insbesondere für Methyl, Äthyl, Propyl, iso-Propyl,
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl, oder für Benzyl.
Die Hypochloritreaktion (Teilschritt (IV -♦ V)) kann in wässriger
Lösung durchgeführt werden und das 2-Nitrobenzylidenchlorid (V) durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel gewonnen werden, vorzugsweise arbeitet man aber direkt in einem Zweiphasensystem (z.B. Toluol/Wasser)
und erhält das 2-Nitrobenzylidenchlorid durch Abtrennen der
Le A 15 604
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organischen Phase und deren destillative Aufarbeitung.
Die Hydrolyse des 2-Nitrobenzylidenchlorids kann auch in alkalischem
Medium erfolgen, vorzugsweise wird jedoch sauer hydrolysiert. Als Säuren können wäßrige organische und anorganische
Säure Verwendung finden, vorzugsweise arbeitet man mit Schwefelsäure (50 - 98 Gew.-% HpSO,, vorzugsweise 85 - 95 Gew.■% HpSO,).
Die Reaktion wird bei 20 - 1500C, vorzugsweise bei 60 - 800C,
durchgeführt.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung von IV—^V
setzt man auf 1 Mol 2—Nitrophenylbrenztraubensäure-Alkali-Salz
vorzugsweise 2 - 3,5 Mol Alkalihypochlorit ein. Die Temperatur kann dabei zwischen -5 und +500C, vorzugsweise zwischen 0 und
20°C betragen.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drukken
zwischen 1 und 2 at , insbesondere für den Reaktionsschritt der Hydrolyse (V -+· I).
Zur Reinigung des entstandenen 2-Nitrobenzaldehyds auf Gehalte
> 99 % empfiehlt sich eine· anschließende Reinigung mit Natriumbisulf itlösung .
2-Nitrobenzaldehyd wird unter anderem als Zwischenprodukt zur
Herstellung von coronardilatatorisch und peripherdilatatorisch wirksamen, blutdrucksenkenden Pharmazeutika (vgl. Deutsche
Offenlegungsschrift 1 670 827) verwendet. So entstehen z.B.
bei ihrer Umsetzung mit ß-Dicarbonylverbindungen und Aminen
pharmakologisch wirksame 1,4-Dihydropyridine.
Offenlegungsschrift 1 670 827) verwendet. So entstehen z.B.
bei ihrer Umsetzung mit ß-Dicarbonylverbindungen und Aminen
pharmakologisch wirksame 1,4-Dihydropyridine.
Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch folgende Beispiele
beschrieben:
beschrieben:
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a) 2-Nitrobenzylidenchlorid (aus 2-Nitrotoluol)
144 g (2,67 MoI) Natriuimnethylat werden in 570 ml Äthanol
gelöst und bei 350C ein Gemisch aus 365 g (2,5 Mol) Oxalsäurediäthylester
und 395 g (2,88 Mol) 2-Nitrotoluol zugeschüttet. Anschließend wird kurz unter Rückfluß erhitzt, auf
650C abgekühlt, zunächst 75 ml kaltes Wasser zugegeben, dann
nach Zugabe von weiteren 640 ml Wasser (6O0C) 11/2 Stunden
unter Rückfluß kochen. Anschließend wird eine Wasserdampfdestillation durchgeführt,bis keine zwei Phasen mehr übergehen.
Das Nitrotoluol aus dem Wasserdampfdestillat wird abgetrennt und destillativ zurückgewonnen.
Das rückständige Wasserdampfdestillat wird auf ein Volumen
von 3j3 1 mit Wasser aufgefüllt und darin 150 g Soda gelöst.
Diese Lösung tropft man bei 100C in ein Gemisch von 1700 ml
wäßriger Natriumhypochloritlösung (150 g NaClO/l) und 60 g
Natriumhydroxid in 1500 ml Wasser und 1200 ml Toluol. Dann rührt man 1 Stunde bei +100C nach und saugt vom Feststoff
Natriumoxalat ab. Im Filtrat wird die Toluolphase abgetrennt, Die Toluolphase wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 279,5 g
2-Nitrobenzylidenchlorid, Kp12mm 1400C. Ausbeute 77 % der
Theorie bezogen auf das umgesetzte 2-Nitrotoluol.
b) Analog wurden ausgehend von 230 g Kaliumäthylat, 365 g Oxalsäurediäthylester
und 395 g 2-Nitrotoluol bei einer Rückgewinnung von 149 g 2-Nitrotoluol, 301 g 2-Nitrobenzylidenchlorid
(82,5 %) erhalten. Ausbeute 82,5 % der Theorie.
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2-Nitrobenzylidenchlorid (aus 2-Nitrophenylbrenztraubensäure)
Eine Lösung von 358 g (1,715 Mol) 2-Nitrophenylbrenztraubensäure
(Fp. 115°C) und Soda in Wasser wird zu einer Mischung von Natronlauge, Natriumhypochloritlösung (162 g NaClO/l) und 1,35
Toluol bei +100C langsam zugetropft. Man rührt 1 Stunde bei
+1O0C nach und saugt vom Feststoff (Natriumoxalat) ab. Im FiI-trat
wird die Toluolphase abgetrennt. Der Filterrückstand wird mit 1,35 1 Toluol nachgewaschen und die wäßrige Phase damit
nachextrahiert. Die vereinigten Toluolphasen werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es
werden 294,5 g (83,5 % der Theorie) 2-Nitrobenzylidenchlorid erhalten.
2-Nitrobenzaldehyd /^2
<^3-CH0
492,5 g (2,39 MiL) 2-Nitrobenzylidenchlorid werden in 2 kg wäßriger
Schwefelsäure (90 Gew.-96 H2SO^) auf 700C erwärmt. Man
rührt, bis die Chlorwasserstoffentwicklung beendet ist und gibt dann auf gestoßenes Eis. Anschließend rührt man mit 1300 ml
Toluol 30 Minuten aus, saugt von unlöslichem Material ab und trennt im Filtrat die Toluolphase ab. Die wäßrige Phase wird
mit Toluol nachextrahiert. Die vereinigten Toluolphasen werden mit 20 %iger wäßriger Natriumbisulfitlösung zweimal ausgerührt.
Die Bisulfitlösung wird mit Natronlauge auf pH 12,5 gebracht
und mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach 1 Stunde bei
8O0C verbleiben als Rückstand 277,5 g (77 % der Theorie) hochreiner
2-Nitrobenzaldehyd, der beim Abkühlen sofort kristallin erstarrt. Fp. 42 - 430C.
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Nitrobenzaldehyd der Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Nitrotoluol der Formel
NO2
(II)
mit Oxalsäurediestern der Formel
(COOR)2 (III)
in welcher
R für niederes Alkyl oder Aralkyl steht
in an sich bekannter Weise zu dem Alkalisalz der 2-Nitrophenylbrenztraubensäure
der Formel IV
NO2
H2COCOOH (IV)
umsetzt und dieses ohne Isolierung mit wäßriger Alkalihypochlorit-Lösung
zu 2-Nitrobenzylidenchlorid der Formel V
NO2
JHCl2 (V)
umsetzt und dieses nach Abdestillieren des Lösungsmittels
bei Anwesenheit von Wasser be:
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bei Anwesenheit von Wasser bei 20 - 1500C hydrolysiert.
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2. Verfahren zur Herstellung von 2-Nitrobenzaldehyd gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man Oxalsäuredialkylester bei der Reaktion einsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Nitrobenzaldehyd gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkalisalze
der 2-.Nitrobrenztraubensäure der Formel IV in Anspruch 1 ohne Isolierung direkt mit wäßriger Natriumhypochloritlösung
zu 2-Nitrobenzylidenchlorid umsetzt und dieses mit wasserhaltiger Schwefelsäure bei 20 - 15O°C hydrolysiert.
4. Verfahren zur Herstellung von 2-Nitrobenzylidenchlorid, dadurch
gekennzeichnet, daß man 2-Nitrophenylbrenztraubensäure
in alkalisch wäßriger Lösung mit wäßrigem Natriumhypochlorit zu 2-Nitrobenzylidenchlorid umsetzt.
Le A 15 604 - 12 -
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Priority Applications (29)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742415062 DE2415062C3 (de) | 1974-03-28 | Verfahren zur Herstellung von 2-Nitrobenzaldehyd | |
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| US05/557,296 US4203928A (en) | 1974-03-28 | 1975-03-11 | Process for the preparation of 2-nitrobenzaldehyde |
| CA221,949A CA1051032A (en) | 1974-03-28 | 1975-03-12 | Process for the preparation of 2-nitrobenzaldehyde and intermediates therefor |
| NO750878A NO750878L (de) | 1974-03-28 | 1975-03-14 | |
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| AU79309/75A AU483880B2 (en) | 1974-03-28 | 1975-03-20 | Process for the preparation of 2-nitrobenzalpehyde and 2-nitrobenzylidenech-loride |
| SU7502116192A SU572199A3 (ru) | 1974-03-28 | 1975-03-24 | Способ получени 2-нитробензальдегида |
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| IT21696/75A IT1034619B (it) | 1974-03-28 | 1975-03-26 | Processo per la preparazione di 2 nitrobenzaldeide |
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Applications Claiming Priority (1)
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Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2415062A1 true DE2415062A1 (de) | 1975-10-16 |
| DE2415062B2 DE2415062B2 (de) | 1977-03-03 |
| DE2415062C3 DE2415062C3 (de) | 1977-10-20 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |
