DE2451932C2 - dl-trans-1-Hydroxy-und dl-trans-1-Alkanoyloxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

dl-trans-1-Hydroxy-und dl-trans-1-Alkanoyloxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE2451932C2 DE2451932A DE2451932A DE2451932C2 DE 2451932 C2 DE2451932 C2 DE 2451932C2 DE 2451932 A DE2451932 A DE 2451932A DE 2451932 A DE2451932 A DE 2451932A DE 2451932 C2 DE2451932 C2 DE 2451932C2
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Description

15
in der R1 für n-Alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
R4 -C-R3
20
25
CH,
steht, in derR3 Alkyl oder Alkenyl mit je 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 Wasserstoff oder Methyl ist, R2 fur Wasserstoff oder Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und beide Substituenten R gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
2. dl-trans-l-Hydroxy-3-<r,r-dimethylheptyl)-6, oaJ.S.KUOa-hexahydro-o.o-dimethyl-PH-dibenzo[b,d]pyran-9-on nach Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung der dl-trans-l-Hydroxy- und dl-trans-l-AlkanoyIoxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10, lOa-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-one der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise ein Tetrahydro-dibenzo-[b,d]pyran-9-on der allgemeinen Formel II
45
OH
(Π)
benzo-{b,d]pyrane, die im folgenden als l-Hydroxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one bezeichnet werden, sind als Zwischenprodukte aus J. Am. Chem. Soc. 88, 2079 (1966) und 89, 5934 (1967) (Fahrenholtz et al.) bekannt Über eine pharmakologische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird darin nichts berichtet, und sie werden demzufolge auch nur als Zwischenprodukte verwendet. Diese Verbindungen lassen sich durch Behandlung mit einem Methyl-Grignard-Reagens leicht in die entsprechenden 9-Methyl-9-hydroxy-Verbindungen überfuhren, aus denen man durch Wasserabspaltung direkt entweder ein Delta8- oder Delta'-tetrahydrocaunabinolderivat erhält, wobei letzteres ein wirksamer Bestandteil von Haschisch ist
Obwohl von Fahrenholtz et al. anscheinend nur eine einzige l-Hydroxy-S-alkyl-dibenzopyran^-on-Verbindung (nämlich das 3-n-Pentylderivat) hergestellt wurde, wird eine große Zahl alkylsubstituierter Resorcine beschrieben, die sich alle zur Synthese anderer 3-Aikyiderivate verwenden lassen. Namentlich dabei genannte Resorcine sind 5-(l,2-Diinethylheptyl)resorcin, S-(I-Methyloctyl)resorcin, 5-(l-Methylhexyl)resorcin, 5-(1,2-Dimethylbutyl)resorcin.
In einem Übersicbtsartikel mit dem Titel Problems of Drug Dependence — Cannabis (Marijuana) Selected Bibliography (1950-1967) von Medical Literature Branch, Bureau of Medicine, FDA. Department of Health, Education and Welfare, Addendum I, Substances Occurring Naturally in Marijuana, etc., Isbel, (Washington, D. C, 1968) und in einem Artikel Recent Advances in the Chemistry of Hashish, Mechoulam and Gaoni, Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe, 25,175 (Springer, Wien, 1957) wird auf die Synthese von Fahrenholtz et al. sowie auf andere Syntheseverfahren zur Herstellung aktiver Tetrahydrocannabinole hingewiesen. Über eine pharmakologische Wirksamkeit von Verbindungen mit einer Ketogruppe in Stellung 9 des Dibenzopyranringsystems wird darin jedoch nichts berichtet. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind nun überraschenderweise besonders wirksam zur Behandlung von Säugetieren, die an Angstzuständen und/oder Depressionen leiden oder Sedativa und/oder Analgetica benötigen.
Erfindungsgemäß werden nun 1-Hydroxy- und 1-Alkanoyloxy-S-alkyl-o.oaJ^.lO.lOa-hexahydro^H-dibenzo{b,d]pyran-9-one der Formel I
50 OR2
in der R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der Formel I, in der R2 für Wasserstoff steht, reduziert und eine solche Verbindung dann gewünschtenfalls acy- so geschaffen, worin R| entweder für n-Alkyl mit 7 bis IQ liert. Kohlenstoffatomen oder für
4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1. R4
65 -C-R,
steht, worin Rj fur Alkyl- oder Alkenyl mit je 4 bis Kohlenstoffatomen steht, R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R2 für Wasserstoff oder Alkanoyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen steht und beide Reste R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Erfindungsgemäß werden ferner pharmazeutische Zubereitungen geschaffen, die einen pharmazeutischen Träger und als Wirkstoff 0,1 bis 25 mg einer Verbindung der Formel I enthalten.
Beispiele für den Substituenten R, in obiger Formel I, falls dieser n-Alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl.
Typische Gruppen für den Substituenten R3 jn der Gruppierung
thyK6,6a,7,8,10,i0a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man ein Tetrahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-on der Formel II
OH
ÖD
R4
CH3
sind folgende:
sec-Butyl, η-Butyl, Isobutyl, Isoamyl, t-Amyl, n-Amyl, 2-Pentyl, 3-PentyI, 3-Methyl-2-butyl, 2-Hexyl, 1-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-l-pentyl, 3-Methyl-l-penty], 3-Methyl-2-pentyl, Neopentyl, 3,3-DimethyI-l-Dutyl, 3,3-Dimethyl-l-pentyl, 2-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-i-propenyl oder Crotyl.
Typische Gruppen fur den Substitu-nten R1 sind daher 1,2-Dimethylheptyl, 1,1-Dimethylheptyl, 1,2-Dimethylhexyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1-Methyloctyl, 1-Methylheptyl, 1-Methylhexyl, ,l,2-Dimethyl-3-hexenyl oder !,l-Dimethyl-2-heptenyl. Unter Alkanoyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, wofür der Substituent R2 stehen kann, versteht man beispielsweise Acetyl, Propionyl, n-Butyry! und Isobutyryl.
Einzelne Beispiele entsprechender Hexahydrodibenzopyranone aus der Formel I sind folgende:
l-AcetoxyO-n-heptyl-o.oaJ.SJOJOa-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,
l-Propionoxy-3-(r-methylheptyI)-6,6-dimethyI-6,6a.7,8,10,10a - hexahydro - 9 H - dibenzo[b,d]pyran-9-on,
1 - Hydroxy - 3 - (Γ,Ι'-dimethylheptyl) - 6,6a,7,8,10, lOa-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,
l-Butyroxy-3-(r,2'-dimethylpentyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a - hexahydro - 9 H - dibenzo[b,d]pyran-9-on,
l-HydroxyO-n-heptyl-ö.ö-dimethyl-o.oaJ.S.lO, lOa-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,
l-Hydroxy-3-(l',r-dimethylhexyl)-6,6-dimethyl-6, 6a,7,8,10,10a - hexahydro - 9 H - dibenzo[b,d]pyran-9-on,
l-Acetoxy-S-n-heptyl-o^aJjS.lO.lOa-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,
l-Pjopionoxy-3-(l'-methylheptyl)-6,6-dimethyl-6, 6a,7,8,10,10a - hexahydro - 9 H - dibenzo[b,d]pyran-9-on,
1 - Hydroxy - 3 - (1', 1' - dimethylhexyl) - 6,6a,7,8,10, lOa-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,
l-n-Butvroxy-3-(l',l'-dimethylpentyl)-6,6-dimereduziert. Diese Reduktion erfolgt mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, in flüssigem Ammoniak. Eine derartige Reduktion von Delta10· IOa'-Doppelbindüngen fuhrt vorwiegend zum trans-Keton, zusammen mit geringeren Mengen an cis-Isomer. Die Isomeren werden chromatographisch über Silicagel getrennt.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R2 nicht für Wasserstoff steht, können durch Acylierung eines l-Hydroxy-dibenzo[b,d]pyran-9-ons hergestellt werden.
Die Verbindungen der obigen Formel I enthalten asymmetrische Zentren an den Stellungen 6a und 10a. Ferner können asymmetrische Zentren in der Alkylseitenkette vorhanden sein.. Steht beispielsweise der Substituent R, für 1,2-Dimethylheptyl, dann befinden sich an dieser Seitenkette zwei asymmetrische Zentren. Das oben beschriebene Fahrenholtz-Syntheseverfahren, bei dem die Doppelbindung von der Stellung Delta6a(1Oa) zu der Stellung Delta"*10"' isomerisiert, entsteht ein Racemat, bei dem das in Stellung 6a befindliche Kohlenstoffatom asymmetrisch ist, wobei das Wasserstoffatom dann entweder oberhalb oder unterhalb der Ebene des Dibenzopyranringsystems liegt. Durch Hydrierung der
Delta10(l0a)-Doppelbindung, beispielsweise mit einem akiven Metall in flüssigem Ammoniak, erhält man ein zweites Asymmetriezentrum am in Stellung 10a befindlichen Kohlenstoffatom, der sich an dieses Kohlenstoffatom unter Hydrier- oder Reduzierbedingungen addierende Wasserstoff geht jedoch in bezug auf das Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom in Stellung 6 Heber in die trans-Konfiguration, wobei nur eine geringere Menge an Verbindung mit cis-Konfiguration entsteht. Bei der Synthese einer Verbindung, bei der die Seitenkette keine Asymmetriezentren enthält, beispielsweise beim l-Hydroxy-3-(r,l'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, erhält man daher zwei Racemate oder racemische Paare, wobei das trans-Racemat dominiert. Verbindungen, wie l -Hydroxy-3-(r,2'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9 H-[b,d]pyran-9-on, die zwei Asymmetriezentren in der Seitenkette enthalten, verfügen insgesamt über 4 Asymmetriezentren, nämlich diejenigen in Stellung 6a und 10a sowie am ersten und
so am zweiten Kohlenstoffatom der Seitenkette, wodurch man insgesamt 16 mögliche Isomere erhält, die in Form von 8 Racematen auftreten.
Die Ausgangsprodukte der Formel II werden nach dem oben beschriebenen Verfahren von Fahrenholtz et al. hergestellt. Bei diesem Verfahren wird ein Alkylreforcin mit einem Dialkyl-alpha-acetoglutarat kondensiert und dann mit einem Metallhydrid cyclisiert, wodurch man eine Verbindung der Formel III
OH
(ΠΙ)
erhält. Diese Verbindung der Formel III wird mit einem Schutzmittel der Ketogruppe umgesetzt. Die dabei erhaltene in Stellung 9 geschützte Ketoverbindung setzt man dann mit einem Methylgrignard-Reagens oder mit einem Metallhydrid um, und nach anschließender Behandlung mit Säure zur Abspaltung der Ketoschutzgruppe erhält man eine Verbindung der Formel II, worin R für Methyl oder Wasserstoff stehL
Für obiges Verfahren geeignete Keloschutzgruppen sind bekannt, und es handelt sich hier beispielsweise um Ketale, Enoläther, Thioenoläther oder Enamine, die sich leicht durch Säure abspalten lasser:. Die Ketalbildung wird zum Schutz der 9-Ketogruppe bevorzugt
Die für die Fahrenholtz-Synthese erforderlichen Resorcinausgangsmaterialien, wie n-Hexylresorcin, lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen oder sind bekannt. Resorcine mit einer doppelt verzweigten Alkylgruppe in Stellung 5 können nach dem Verfahren von Adams et al., J. Am. Chem. Soc, 70,664 (1948) hergestellt werden. Diese alpha,alpha'-verzweigten 5-Alkyltresorcine werden normalerweise hergestellt, indem man ein 3,5-DimethoxyphenyIacetonitril Doppelt alkyliert, die Nitrilgruppe in eine Ketogruppe umwandelt, das Ketocarbonyl zu einem Alkohol reduziert, aus dem Alkohol Wasser abspaltet und die erhaltene Doppelbindung dann hydriert. Durch Entmethylierung erhält man dann ein 5-(r,r-Dimethylalkyl)resorcin. Resorcine mit einer Alkylseitenkette und einer alphas-Substitution werden im allgemeinen aus 3,5-Dimeth jxybenzamid hergestellt. Durch Umwandlung des Benzamid·; in ein Keton unter Verwendung eines entsprechenden Grignard-Reagens und anschließende Umsetzung des erhaltenen Ketons mit einem Methyl-Grignard-Reagens erhält man ein tertiäres Carbinol. Die Dehydrierung dieses Carbinols liefert eine äthylenischt Verbindung, deren Hydrierung zu 3,5-Dimethoxy-ialpha^-substituiertem-alkyObenzol führt. Diese Verbindung läßt sich ohne weiteres entmethylieren, wodurch man das entsprechende 5-0'-MethyI-2'-alkylsubstituierte:-alkyl)rc.sorcin erhält. Die 5-(alpha-substituierten-AIfcenyl)resorcine, die sich ferner als Ausgangsinateriialien zur Synthese von Dibenzopyranonen eignen, entstehen bei obigem Syntheseverfahren als Zwischenprodukte. 5-Alkylresorcine ohne eine alpha-Verzweigurig können nach bekannten Verfahren hergestellt wei;den, beispielsweise durch Umsetzung eines Nitrils mit einem Grignard-Reagens und anschließendes Reduzieren der erhaltenen Carbonylverbindung, Abspaltung von Wasser aus dem so hergestellten Benzylalkohol und nachfolgende Hydrierung, wodurch man eine Alkylgruppe erhält, oder durch nachfolgende direkte Hydrogenolyse eines Benzylalkohol.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich als Heilmittel zur Behandlung von Furchtzuständen und/oder Depressionen bei Säugetieren und ferner als Sede>tiva und/oder Analgetica. Diese Wirksamkeit manifestiert sich in Standard-Laborversuchen. So ist beispielsweise dl-trans-l-Hydro*y-3-(r,r-dimethylheplyl)-6,6-dime-
thyI-6,6a_/8,7,8,10,10a alpha-hexahydro-9 H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on ein starker Muricid-Hemmer bei Ratten (minimal wirksame Dosis = 2,5 mg/kg bei oraler Verabreichung). Beim Muricidrattenversuch handelt es sich um einen Versuch, bei dem Verbindungen mit klinischer Eignung als Antidepressiva oder Appetithemmer bei Säugetieren eine Wirksamkeit zeigen. Die gleiche Verbindung erweist sich hervorragend wirksam zum Beruhigen bzw. zum Zahmmachen septal verletzter Ratten, wobei die minimal wirksame Dosis bei diesem Versuch bei oraler Verabreichung 1,25 mg/kg beträgt. Dieser Versuch ist. ein wertvoller Test zur Ermittlung einer beruhigenden Wirkung (Wirkung gegen Angstzustände), der von Diazepam und Chlordiazepoxid bewirkten Art. Die Futteraufnahme dieser spetalgeschädigten Ratten wird nicht verringert, mit Ausnahme bei einer oralen Dosis von über 5 mg/kg.
Die Verbindungen der obigen Formel I sind daher anderen Heilmitteln mit ZNS-depressiver Wirkung, wie aus obigen beiden Versuchen hervorgeht, überlegen, άζ sich diese Wirkungen sowohl oei septal geschädigten Ratten als auch bei murieiden Ratttn bei Dosen feststellen lassen, die ziemlich unter denjenigen liegen, bei denen es zu einer Appetithemmung kommt.
Die Verbindungen der Formel I sind ferner wirksam im sogenannten Mäusereckrest, einem zur Ermittlung analgetischer Wirkung üblichen Test. So erhält man besonders bei Verwendung von dl-trans-l-Hydroxy-3-(l'.r - dimethylheptyl) - 6,6 - dimethyl - 6,6aj3,7,8,10, 10a alpha-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on in einer oralen Dosis von 5 mg/kg eine 61prozentige Hemmung des Reckens bei 90 Minuten und eine lOOprozentige Hemmung des Reckens bei 180 Minuten. Bei höheren Dosen wirkt diese Verbindung sowohl bei Mäusen wie bei Hunden sedativ.
Die Verbindungen der Formel I können an Säugetiere, die an geistiger Depression leiden und äußerst verwirrt oder ängstlich sind oder die unter Schmerzzuständen stehen und beruhigt werden müssen, sowohl oral als auch parenteral, vorzugsweise oral, verabreicht werden. Die Verbindungen sind verhältnismäßig unlöslich. Zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, müssen diese Verbindungen daher in feinverteiltem Zustand vorliegen, beispielsweise in einer Form, wie man sie durch rasches Verdampfen einer Lösung des Heilmittels erhält. Wäßrige Heilmittelsuspensionen sollten ferner möglichst bald nach ihrer Herstellung verwendet werden, und Suspensionskonzentrate sollten bis zu ihrem Gebrauch in trockenem Zustand belassen werden, da sich zeigte, daß die ursprünglich in feinverteiltem Zustand vorliegende Verbindung beim Stehen in Lösung langsam zu einer weniger absorbierbaren Form kristallisiert. Vorzugsweise verwendet man daher eine polymorphic Form des Heilmittels, die man durch rasche Zugabe einer äthanolischen Lösung hiervon zu einer großen Menge Wasser erhält. Die so hergestellte polymorphe Form ist stabil und leicht absorbierbar, und sie ergibt nach oraler Verabreichung zufriedenstellende Heilmittelblutspiegel. Sie wandelt sich nicht (möglicherweise durch Umkristallisierung) in weniger absorbierbare kristalline Formen um, wenn man sie bis zu zwei Wochen oder länger stehen läßt.
Zur Herstellung einer wäßrigen Suspension eines Heilmittels der Formel I geht man wie folgt vor. Eine Acetonlösung mit 2 Gewichtsteilen von beispielsweise 1 -Hydroxy-3-( V- l'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a - hexyhydro - 9 H - dibenzofb.djpyran - 9 - on
wird mit einem Gewichtsteil wäßrigem Polyoxyäthylensorbilanmonooleat vermischt. Die erhaltene Lösung gibt man in eine Glasampulle und verdampft das Aceton im Vakuum. Direkt vor dem Gebrauch werden 100 Gewichtsteile Wasser zugesetzt, wodurch man eine > Endkonzentration von 2 mg/ml erhält.
Kapseln, die eine Verbindung der Formel I enthalten, können wie folgt hergestellt werden: 1 Gewichtsteil Heilmittel (erhalten durch rasche Zugabe einer entsprechenden Äthanollösung hiervon zu einem großen VoIu- men Wasser und anschließendes Sammeln des Niederschlags) wird mit 9 Gewichtsteilen Stärke vermischt, und das Gemisch AlHt man derart in leere Teleskopgelatinekapseln, daß jede Kapsel 10 mg Wirkstoff und 90 mg Stärke enthält. Wahlweise kann man ein Gemisch aus π IO Teilen Heilmittel aus Acetonlösung, einem Teil Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder einem ähnlichen oberflächenaktiven Mittel und 89 Teilen Stärke auch gründlich durchmischen und derart in leere Teleskopgelatinekapseln abfüllen, daß jede Kapsel 10 mg Heilmittel enthält.
Lösungen aus obigen Verbindungen der Formel I zur oralen Verabreichung lassen sich in jeder gewünschten Konzentration in Polyäthylenglykol 300 (N. F.) herstellen. 2ϊ
Heilmittel gemäß obiger Formel I in absorbierbarer polymorpher Form können ferner zu gekerbten Tabletten verarbeitet werden, die 0,4 bis 100 mg Wirkstoff pro Tablette enthalten, und zwar zusammen mit anderen bei der Tablettenherstellung üblichen Ingredientien, jo wie Stärke, Schmiermittel oder Bindemittel.
Eine bevorzugte Verabreichungsform der Wirkstoffe gemäß Formel I besteht in einer Suspension mit Polyvinylpyrrolidon (PVP). Diese Dispersionen enthalten einen Teil einer Verbindung der Formel I auf 2 bis js 20 Teile eines PVP mit einem Molekulargewicht von lÖÖÜO bis 360 000 oder eines Poiyäthyiengiycois mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 6000. Die Herstellung solcher Dispersionen erfolgt durch getrenntes Lösen von Heilmittel und Dispergiermittel, Vorzugsweise in einem Lösungsmittel für beide, wie Äthanol, Vermischen beider Lösungen und Verdampfen des Lösungsmittels. Auf diese Weise hergestellte Dispersionen eignen sich zur Bildung pharmazeutischer Zubereitungen der obigen Verbindungen zur Verabreichung an Säugetiere. So vermischt man beispielsweise einen Komplex aus einem Teil l-Hydroxy-3-O'-r-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10-hexahydro-9H-dibenzo{b,d]pyran-9-on und 9 Teilen PVP (Molekulargewicht = 40 000) mit einer geeigneten Menge eines ent- sprechenden Exzipiens, beispielsweise Stärke, und füllt mit dem erhaltenen Gemisch dann derart Teleskopgelatinekapseln, daß jede Kapsel 10 mg Wirkstoff enthält Dk Kapseln werden dann Säugetieren verabreicht, die unter Angstzuständen und/oder Depressionen leiden oder die Schmerzen haben oder sediert werden sollen. In ähnlicher Weise IaBt sich auch eine wäßrige Suspension aus einem Komplex aus 5 Teilen Heilmittel und 45 Teilen Polyäthylenglykol (Molekulargewicht = 3000), der man 0,5 Gewichtsteile eines oberflächenaktiven Mittels, wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, zusetzte, herstellen. Es wird so viel Wasser zugesetzt, daß man eine Endkonzentration von 5 mg Arzneimittel (als Polyoxyäthylenkomplex) pro ml Suspension erhält Die Suspension wird dann oral an entsprechend heiibedürftige Säugetiere verabreicht Die Heilmittelmenge in jeder der obigen Dosierungsfonnen kann selbstverständlich so variiert werden, daß man Einheitsdosie- rungsformen mit einem Heilmittelgehalt von 0,1 bis 25 mg erhält. Eine derartige Dosierungsform kann einmal bis sechsmal täglich verabreicht werden, was eine Tagesdosis von 0,1 bis 100 mg pro Patient ergibt. Die bevorzugte Tagesdosis beträgt 1 bis 20 mg.
Zur Behandlung akuter Angstzustände und/oder Schmerzzustände bei Säugetieren, beispielsweise einem von einem Auto überfahrenen Hund, der in der Tierklinik bis zur Behandlung warten muß, eignet sich beispielsweise eine Dosis von etwa 10 mg 1-Hydroxy-3-(l',l'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10atetrahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on zur Besänftigung und Beruhigung des Tieres, wobei das Tierjedoch trotzdem noch alert bleibt. Die Behandlung von Menschen, die an Furchtzuständen und/oder Depressionen leiden, erfolgt normalerweise in einer Tagesdosis von 0.1 bis 100 mg Wirkstoff.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläuteit.
Beispiel 1
dl-trans-l-Hydroxy-3-O\r-dimethy!heptyl)-6,6-
dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]
pyran-9-on
Ein Gemisch aus 114 g 5-( r,l'-Dimethylheptyl)resorcin, 112 g Diäthyl-2-acetylglutarat und 74 g Phosphoroxychlorid wird bei Umgebungstemperatur etwa 10 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatschicht wäscht man mehrmals mit einem gleichen Volumen Wasser, bis sich das Waschwasser gegenüber Lackmus neutral verhält Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der das bei dieser Umsetzung entstandene Äihyi-7-ii',i'-diftieihyihepty!)-5-hydroxy-4-ffieihyl-2-oxy-2 H-l-benzopyran-3-propionat enthält, wird chromatographisch über 2 kg neutralem Aluminiumoxid gereinigt, wobei man Chloroform als Eluiermittel verwendet 142 g des so erhaltenen gereinigten Produktes werden in 300 ml DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst, und die erhaltene Lösung gibt man tropfenweise zu einer Suspension von 33,6 g Natriumhydrid in 100 ml DMSO. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur über Nacht stehen. Hierauf wird überschüssiges Natriumhydrid durch tropfenweisen Zusatz von Äthanol zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann sorgfältig auf ein Gemisch aus Eis und 12 η wäßriger Salzsäure gegos-sn. Hierbei erhält man einen Niederschlag aus 3-<Γ,Γ-Dimethylheptyl)-7,10-dihydro-l-hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]pyran-6,9(8 H)-dion, der abfiltriert wird. Der Filterkuchen wird in Methyläthylketon gelöst, und die erhaltene Lösung wäscht man mit 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft Durch Behandeln des rohen Rückstandes mit wasserfreiem Äther und anschließendes Filtrieren (das Filtrat wird verworfen), erhält man etwa 92,6 g eines hellgelben Feststoffes. Das so erhaltene 3-(l',l'-DimethylheptyI)-7,10-dihydro-l-hydroxy-6H-dibenzo[b,d]pyTan-6,9-(8 H)-dion wird in seinem halb gereinigten Zustand weiter verwendet Eine Lösung von 2,3 J dieses Produkts in 125 ml Benzol, die ferner 2,5 ml Athylenglycol und 5 mg p-ToluoIsulfonsäure enthält, erhitzt man über
Nacht unter Verwendung einer Wasserfalle zum Rückfluß. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige wäßrige Natriumbicnrbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Entfernen des organischen Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2,5 g 3-(r.!'-Dimethylheptyl)-7,8-dihydro-l-hydroxyspi/\)(9 H - dibenzo[b,d]pyran - 9,2' - [1,3] - dioxolan]-6-(10 H)-on. Dieses Produkt wird ebenfalls ohne Reinigung weiter verwendet.
Eine Lösung des obigen Produkts ir. 50 ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise zu 46 ml eines 2,8 m Methyl-Grignard-Reagens in wasserfreiem Äther. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe über Nacht zum Rückfluß erhitzt, gekühlt und dann sorgfältig in ein Gemisch aus Eis und 6 η wäßriger Salzsäure gegossen. Durch Verdampfen des Äthers auf einem Dampfbad erhält man einen hellgelben Niederschlag, der abfiltriert wird. Das feste Materia! wird mehrmals mit Äther gewaschen, wodurch man 1,64 g eines hellgelben Feststoffes aus dl-3-0',r-Dimethylheptyl)-6,6a,7,8-tetrahydro-1 -hydroxy-o^-dimethyl-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on vom Smp. 194-196°C erhält.
Rr = 0,26 (Silicagel, 20% Äthylacetat: Benzol): UV (Äthanol) X„„ 207/230/322 πΐμ (ε = 25 600/13 200/ 23 200);
IR (Chloroform) 6,1 μ (C = O); NMR (CDCI1) δ 7,4 (d/J = 2 cps/1 H/H10), δ 6,46/6,26 (2d/J = 2 cps/ 2 H/Hj und H4), δ 1,21 (s/6 H/gem Dimethyl bei C-I') un 1 δ 9,83 ppm (t/3 H/<u-Methyl); Molekularion m/e = 370.
Eine Lösung von 1,5 g dl-3-(r,l'-Dimethylheptyl)-6, 6a,7,8-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethy!-9 H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird tropfenweise bei -800C zu einer Lösung von Lithiummetall in flüssigem Ammoniak gegeben. Sobald die blaue Farbe, die freies gelöstes Lithium anzeigt, verschwindet, versetzt man die Lösung mit überschüssigem Lithiummetall in Klumpenform. Nach beendeter Zugabe gibt man Ammoniumchlorid zu, das mit einem eventuellen Überschuß an noch vorhandenem Lithiummetall reagiert. Man läßt das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre auf Raumtemperatur erwärmen, wobei das Ammoniak verdampft. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 1 η wäßriger Salzsäure angesäuert, und die organischen Bestandteile extrahiert man mit Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen des Äthylacetats unter vermindertem Druck erhält man 1,4 g rohes dl-trans-3-(Γ, 1 '-Dimethylheptyl)-6,6a jß,7,8,l 0,1 Oa alpha-hexahydro-1 -hydroxy-6,6-dimethyl-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Dieses Rohprodukt wird über 50 g Silicagel aus einer Benzollösung chromatographiert, und das gewünschte Produkt eluiert man in 20 ml Fraktionen mit einem Benzoleiuiermittei, das 2% Äthylacetat enthält. Die Fraktionen 200 bis 240 enthalten 808 mg eines weißen kristallinen Feststoffes, der gereinigtes dl-trans-3-(l',r-Dimethylheptyl)-6,6ajS,7,8,10,10aalpha-hexahydro-1 -hydroxy-o^-dimethyl-!? H-dibenzo[b,d]pyran-9-on enthält Die gereinigte Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Hexan bei 159 bis 1600C.
Rf = 0,45 (Silicagel, 20% Äthylacetat-Benzol).
UV (Äthanol) Xmax 207/280 πΐμ (ε = 47 000/250); IR (CHCl3) 5,85 μ (C = O); NMR (CDCl3) δ 7,75 (s/l H/ Austausch mit D2O), δ 6,36/6,34 (2 d/J = 1 cps/2 H/H2 und H4), δ 4,15 (d breit/J = 14,3 cps/1 H/H:Oa,pha), «5 3,08-07 (Multiplett/32 H) insbesondere δ 1,47/1,13 (2 s/je 3 H/6 alpha und 6ß CH3), δ 1,21 (s/6 H/gem Dimethyl bei C-I') und δ 0,83 ppm (t/3 Η/ω-Methyl); Molekularion, m/e 372.
Analyse für C24H36O3:
berechnet: C 77,38; H 9,74; O 12,88;
gefunden: C 77,59; H 9,68; O 12,99.
Nach obigem Verfahren gelangt man zu folgenden weiteren Verbindungen:
a) dl-trans-3-(r,2'-Dimethylheptyl)-6,6aj8,7,8,IO, 10a alpha-hexahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, Ausbeute 10%, mit folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften: Smp. 119-1200C; Rf = 0,68 (Silicagel, 20% Äthylacetat: Benzol); UV (C2H5OH) kmnx 208/280 πΐμ (c48 400/800); IR (CHCI3) 5,85 μ (C = O); NMR(CDCl3) δ6,30 (brs/2 H/ Aromaten); δ 4,23 (d breit/J - 14,0, 3,0 cps/IH/ H1Oalpha); δ 1,50/1,15 (2s/je 3 H/6 alpha und 6ß CH3) und δ 0,82 ppm (t-3 H ω-Methyl); Molekularion m/e = 372.
Analyse Tür C24H36O3:
berechnet: C 77,38; H 9,74; O 12,88;
gefunden: C 77,67; H 9,98; O 13,00.
b) dl-trans-3-n-Heptyl-6,6a j?,7,8,10,10a alpha-hexahydro-1 -hydroxy-o.o-ciimethyl-^ H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, Ausbeute !3%, mit folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften: Smp. 116-117°C; Rr= 0,38 (Silicagel, 20% Äthylacetat : Benzol); UV (C2H5OH) Xmax 208/280 ηΐμ(ί: 12 000/600); IR (CHCl3) 5,87 μ (C = O); NMR (CDCl3) δ 7,95 (s/l H/Austausch mit D2O), δ 6,30 (s breit/2 H/H2 und H4), δ 4,22 (breit d/J = 14,0,3,0/1 H/H,Ollpha), δ 1,30/1,12 (2s/je 3 H/6 alpha und 6β CH3) und (5 0,87 ppm (t/3 Η/ω-Methyl); Molekularion m/e = 344.
Analyse für C22 H32O3: H 9,36; O 13,93;
berechnet :C 76,70; H 9,12; O 13,68.
gefunden: C 76,80;
c) dl-trans-1 -Hydroxy-3-(l'-methylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6ajJ,7,8,10,10a alpha-hexahydro-9 H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on, Ausbeute 16%, mit folgenden physika-Iischen und chemischen Eigenschaften: Smp. 137-138°C; Rf = 0,36 (Silicagel, 20% Äthylacetat: Benzol); UV (Äthylalkohol) 208/280 ηΐμ (c = 48 800/400); IR (CHCl3) 5,86 μ (C = O); NMR (CDCl3) δ 7,8 (s/l H/ Austausch mit D2O), δ 6,32 (2 H/H2 und H4), δ 4,20 (d breit/J = 14/3 cps/1 H/H,OaiPha),δ 1,48/1,13(2s/je3 H/ 6 alpha und 6ß CH3), δ 1,23 (s/6 H/gem Dimethyl bei C-IO und δ 0,83 ppm (t/3 Η/ω-Methyl). Ein Massenspektrum mit hoher Auflösung bestätigt ein Molekulargewicht von 358 und eine empirische Formel von C23H34O3.
d) dl-trans-l-Hydroxy-S-OU'-dimethylocytyty-o^-dimethyl-6,6a./?,7,8,10,10a alpha-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, Ausbeute 50,7%, mit folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften: Rf = 0,41 (Silicagel, 20% Äthylacetat : Benzol); UV (C2H5OH) Xmax 208 πΐμ (ε = 44 717); NMR(CDCl3) δ6,40 (m/2 H/ H2 und H4), δ 4,35-4,10 (m/2 H/enthaltend H9aIphaJ, und H1Oalpha/), δ 1,41,1,05 (2s/3 H je/6.0 und 6 alpha CH3) δ UO (s/6 H/alpha-CH3) und δ 0,79 ppm (t/3 H/ (a-CH3); Molekularion m/e = 386.
Analyse für C25H38O3:
- berechnet: C 77,68; H 9,91; 0 12,42;
gefunden: C 78,39; H 9,49; O 12,37.
e) dl-trans-l-Hydroxy-3-(l',r-dimethylpentyl)-6,6-dimethyl-o^ajSJ.S.lO.lOa aipha-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, Ausbeute 31,4%, mit folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften: Rr = 0,40 (Silicagel, 20% Äthylacetat : Benzol); UV (C2H5OH) Xmax = 208 ηΐμ U: = 48 215); NMR (CDClj) δ 6,35 (m/ 2H/H; und H4), ö 4,25-40,5 (m/2 H/enthaltend ^aiphajj und H1OaiphM),<51,48,1,10 (2 s/3 H je/6 β und 6 alpha CH3), δ 1,20 (s/6 H/alpha-CHj) und δ 0,80 ppm (t/3 H/<u-CH3); Molekularion m/e = 344.
Analyse für C22H32O,:
berechnet: C 76,70; H 9,36; 0 13,93;
gefunden: C 76,50; H 9,30; O 14,23.
Gleichfalls nach dem obigen Verfahren wurden hergestellt:
α1-ίΓ5Π5-3-(Γ, l'-Dirriciiiyincpiyi)-6,oa,7,8,iO, iOa-hexa-hydro-1 -hydroxy-6,6-dimethyl-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das in seine beiden Stereoisomere 3-(V,V-Dimethylheptyl)-6,6aR,7,8,10,10aS-hexahydro-1 -hydroxy-6,6-dimethyl-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on und 3-(Γ, 1 '-Dimethy lheptyl)-6,6aS,7,8,10,1 OaR-hexahydro-1 hydroxy-6,6-dimethyl-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on aufgetrennt wurde, sowie dl-trans-3-(l',r-Dimethyl-5-hexenyl)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.
Beispiel 2
dl-trans-l-Acetoxy-3-O',r-dimethylheptyl)-
6,6-dimethyI-6,6a „0,7,8,10,10,10a alpha-hexahydro-
9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
IO
20
25 dimethylheptyO-^.o-dimethyl-o.öajßJ^lOJOaalphahexyhydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, 5 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin wird unter inerter Atmosphäre 16 Stunden gerührt. Das Gemisch gießt man dann auf Eis und extrahiert das Ganze mit Allylacetat. Der Äthylacetatextrakt wird mit In Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 450 mg dl-trans-1-Acetoxy-3 - (1',Γ - dimethylheptyl) - 6,6 - dimethyl - 6,6ajS,7,8,10, 10a alpha-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on in Form eines viskosen Öls erhält. Rr = 0,33 (Silicagel, 10% Äthylacetat: Benzol): IR (CHCl3 5,62, 5,80 und 8,28 μ; Molekularion bei /n/e414.
Biologische Daten für Hexahydrodibenzo[b,d]-pvran-9-one
Aus folgender Tabelle gehen Daten für die minimal wirksamen Dosen hervor, die bei Untersuchungen von septal geschädigten Ratten und mit muriciden Ratten nach Verabreichung von Verbindungen aus der folgenden allgemeinen Formel erhalten wurden.
30
35 O —R2
Ein Gemisch aus 500 mg dl-trans-l-Hydroxy-3-(IM'-Tabelle
Minimal wirksame Dosen in mg/kg bei oraler Verabreichung
R R2 Ri Mäuse murieide Ratten septal geschädigte
Ratten
CHj H n-Pentyl**) _ inaktiv*) inaktiv*)
CHj H n-Heptyl - 5,0 5,0
CHj H Γ,Γ-Dimethylheptyl - 2,5 1,25
CHj H Γ,Γ-Dimethyloctyl - 5,0 10,0
CHj H r^'-Dimethylheptyl - 0,63 2,5
CHj H l'-Methylheptyl - 2,5 inaktiv*)
CH3 Acetyl Γ,Γ-Dimethylheptyl - inaktiv*) 5,0
H H Γ,Γ-Dimethylheptyl dl 10,0 inaktiv*) inaktiv*)
H H Γ,Γ-Dimethylheptyl d(+) inaktiv+) inaktiv*) inaktiv*)
H H Γ,Γ-Dimethylheptyl l(-) inaktiv+) inaktiv*) inaktiv*)
CH3 H 1', r-Dimethyl-5-hexenyl 10,0 inaktiv*) inaktiv*)
+) Inaktiv bei maximaler Screening-Dosis von 20 mg/kg oral. *) Inaktiv bei maximaler Screening-Dosis von 10 mg/kg oral. **) Außerhalb der Erfindung, Vergleichssubstanz.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. dl-trans-l-Hydroxy- und dl-trans-1-Alkanoyloxy-S-alkyl-o.öaJjSJO.lOa-hexahydro-fJH-dibenzo[b,d]pyran-9-one der allgemeinen Formel
OR,
d)
ίο
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