DE2538424C2 - 4-substituierte 5-Phenyl-oxazolidon-(2)- Verbindungen und ein diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat - Google Patents

4-substituierte 5-Phenyl-oxazolidon-(2)- Verbindungen und ein diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat

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DE2538424C2 DE2538424A DE2538424A DE2538424C2 DE 2538424 C2 DE2538424 C2 DE 2538424C2 DE 2538424 A DE2538424 A DE 2538424A DE 2538424 A DE2538424 A DE 2538424A DE 2538424 C2 DE2538424 C2 DE 2538424C2
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Description

Il ο
2. 4-[4'-(4'-{Hydroxy-propenyl-(l)}-butenyl-(l)]-5-phenyl-oxazolidon-(2) der Formel
20
OH
CHj-CH = CHj
C6H5-CH CH-C
I I \
O NH CH,-CH = CH2
3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 2 neben üblichen Träger- und HiITsstoflen.
Die Erfindung betrifft die beiden 5-Phenyl-oxazolidon-(2)-Verbindungen 4-[ 1'(I '-Hydroxy-1'-methylethyl]-5-phenyl-oxazolidon-{2) und 4-[4'-(4'-(Hydroxypropenyl-(l)}butenyI-(l)]-5-phenyl-oxazolidon-(2) der Formeln
OH
CH3 C4H5-CH CH-C
I I \
O NH CH3
(1)
OH
CH5-CH CH-C
O NH
\c/
und ein diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Präparat
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt aus 4-Carboethoxy-5-phenyl-oxazolidon-(2) durch Umsetzung mit einer Grignardlösung aus Allylchlorid bzw. Methyljodid und Magnesium in an sich bekannter Weise.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere antikonvulsive und sedativ-hypnotische Wirkungen, auf. Wie aus dem Versuchsbericht hervorgeht, weist Verbindung (1) ein breites antikonvulsives Wirkungsspektrum und (2) insbesondere sedativ-hypnotische Eigenschaften auf.
Sie sind als Antiepileptika geeignet und bekannten handelsüblichen Verbindungen, wie Trimethadion, Dipropylacetat oder Phenyläthylmalonylharnstoff überlegen. Die aufgezeigten spezifischen Wirku^s-en werden durch die bekannten aus den 5-Phenyl-oxazolidon-2-verbindungen des Standes der Technik, z. B. DE-OS 21 H 775, nicht nahegelegt
Versuchsbericht
Die Verbindung (I) weist starke antikonvulsive Wirkungen auf. die sich in einer Hemmung sowohl tonischer (s. Wirkung im maximalen Elektroschock und maximalen Pentetrazolschock) als auch klonischer (s. Wirkung im minimalen Pentetrazolschock) Krämpfe zeigen (vgl. Tabelle 1). (1) ist dabei 2- bis 6mal wirksamer als Trimethadion und 2- bis 4mal wirksamer als Dipropylacetat. Im Vergleich zu den Toxizitäten ergibt sich daraus eine wesentlich günstigere therapeutische Breite. Eine sedative Wirkung, untersucht an der Hemmung der Orientierungsmotilität der Maus, weist die Verbindung nicht auf. sie wirkt im Gegenteil motiliutssteigernd. Eine fehlende sedative Wirkung ist bei einer klinischen Anwendung der Verbindung als Aniiepileptikum vorteilhaft.
Die Verbindung (2) zeigt insbesondere sedativ-hypnotische Wirkungen, die sich tierexperimentell in folgenden Untersuchungen zeigen:
CH2-CH = CH2
CHj-CH-CH,
(2)
a) Die Oriemierungsmotilitat von Ratten (gemessen im Lichtschrankenkäfig. 30 min nach p. o. Applikation) wird mit einer EDw von 48 mg/kg gehemmt. Phenyläthylmalonylharnstoff bewirkt mit 100 mg/kg eine 45%ige Hemmung.
b) Bei der Untersuchung des Schlaf-Wach-Verhaltens von Ratten (Tabelle 2) ist .lach Gabe von 46.4 mg/kg p. o. die Dauer der Wachphasen vermindert, die Dauer des Schlafes, insbesondere des Tiefsthlafes. vermehrt; die Dauer der REM-Phasen bleibt im wesentlichen unverändert. Cabromal. wie fast alle handelsüblichen Schlafmittel, fuhrt dagegen mit einer Dosis von 46.4 mg/Vg p. o. bei einer Verminderung der Wachphasen zu einer gleichzeitigen Verminderung des RF.MSchlafes. Der RF.MSchlaf ist ein empfindlicher Parameter zur Feststellung, ob unter Einwirkung eines Schlafmittels der natürliche Schlafablauf erhalten bleibt.
c) Beeinflussung der Weckreaktion des Kaninchens
Durch elektrische Reizung bestimmter Hirnstruktüren, ζ. B. der F'ormatio reticularis. kann eine Weckreaktion ausgelöst werden. Die dafür erforderliche Reizspannung wird durch Sedativa-Hyp-
notika erhöht. Verbindung (2) bewirkt in Dosen von 4,64 bzw. 10 mg/kg bei intravenöser Gabe am Kaninchen eine Erhöhung der Reizspannung um 30 bzw. 70%, Es wirkt damit ebenso stark wie Hexobarbital, das mit 8 mg/kg eine 50%ige Erhöhung der Heizspannung verursacht.
Die Verbindung (2) besitzt weiterhin eine antikonvulsive Wirkung. Die EDm für die Hemmung des maximalen Elektroschocks beträgt 61 mg/kg (etwa 8fach stärker als Trimethadion). Diese Wirkungsqualität tritt bei dieser Verbindung jedoch gegenüber der sedativ-hypnotischen zurück.
Tabelle 1 Max. Elektroschock1)
ED50 (mg/kg) 		Pen tetrazolschock
Ma:c2) Min.3)
EDj0 (mg/kg) 		77
155
323 		Molilität4)
mg/kg-%
Steigerung 		LD50 5)
(mg/kg)
Substanz 59
456
201 		93
297
218 		68-27%
464-68%
215- 0% 		1000
1000
lOOü
Verbindung (1)
Trimethadion
Dipropylacetat
') Maus, 60 min nacfc jx o. Appl.:. Elektroschock über Ohrelektroden (Ri:izduten: 19 mA, 4,64 msec Reizbreite) ED50: Schutz vor tonischem Strecklcrampf bei 50% der Tiere.
2) Maus, 60 min nach p. o. Appl. von 120 mg/kg Pentetrazol s. c. EDs0: Schutz vor tonischem Streckkrampf bei 50% der Tiere.
3) Maus, 60 min nach p. o. Appl.; 70 mg/kg Pentetrazol s. c. ED50: Schutz vor klonischem Streckkrampf bei 50% der Tiere.
*) Maus, 30 min nach p. o. Appl.; Messung der Orientierungsmotilität im Lichtschrankenkäfig. %-Veränderung im Vergleich zu
Konlrolltieren. s) Akute Toxizitäl bei siebentägiger Nachheobac'lung 1000 mg/kg - höchste geprüfte Dosis.
Tabelle 2
Substanz Prozentuale Veränderung gegen Leic.1t- Tief REM
Dosis Vorwert schlaf schlaf
Wach + 8,0 + 18,2 - 3,4
Verbindung (2) -30,2 + 22,8 -12,4 -19,9
46,4 mg/kg
Phenyläthyl- -38,6
malonylharnstoff
46,4 mg/kg
Gegenstand der Erfindung ist demnach auch eine pharmazeutische Zubereitung mit antikonvulsiver Wirkung mit einem Gehalt an einer Verbindung (1) oder (2) als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdiinnungsmitteln.
Derartige pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der gewünschten Applikationsart hergestellt werden. Sie enthalten in der Regel eine erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit zur systemischen Verwendung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien.
Zubereitungen für eine parenterale Verabreichung, beispielsweise zur Behandlung von Schlafstörungen oder von Krampfanfällen, können in an sich bekannter Weise formuliert werden, indem man eine wirksame Menge in einen üblichen inerten Träger, eine Suspension oder ein Löstingsmittelmedium zusammen mit anderen Zusätzen, wie Dispergiermitteln, Nctzmitteln, Puffern und sonstigen Bestandteilen einträgt.
Die für eine parenterale oder orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen können im allgemeinen I bis 90 Gewichtsprozent, zweckmäßigerweise 3 — 40 Ge jo wichisprozent. Wirkstoff in Verbindung mit einem inert en Träger enthalten.
Zur Behandlung eines erwachsenen oder juvenilen Menschen, ζ. B. mit einer Epilepsie vom Petit-Mal-Typ, betragt jede Dosis an einer erfindungsgemäßen Verbindung in der Regel etwa 0.1 bis 10 mg/kg pro Tag.
Beispiele 1. Herstellung der Verbindung (1):
21.2 g (0.09 Mol) 4-Carbethoxy'j-phenyi oxazolidon-(2). η 300 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, werden langsam bei 5'C in eine Gngnardlösung getropft, die aus Ug (03 Mol) Magnesium und 42.6 g (0.3 Mol) Methyljodid in 100 ml abs. Ether hergestellt wird. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 25-3O°C. Anschließend wird die Reaktionslösung noch zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit einer gesättigten Ammonium-chlorid-Lösung hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige wird mehrfach mil Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Die abfiltrierte Lösung wird eingeengt. Das zurückbleibende öl wird in Methanol/Ether aufgelöst. Nach kurzer Zeil fallen Kristalle aus.
Ausbeute: 15.6 g. das entspricht 78% der Theorie. Schmelzpunkt 203-204 C DC(CHCMCH,OH 9: l)RK0.4(hUV)
Analyse: C 64.85 H 7.26 N 6.30
Ber. C 64.7 If 7.3 N 6.4
gel.
2. Herstellung der Verbindung (2):
21.2 g (0.09 Mol) 4Carboethoxy-5-phenyloxazolidon-(2). in 500 ml abs. Benzol gelöst, werden langsam bei 5"C in eine Grignardlösung getropft, die aus 68.6 g (0,898 Mol) Allylchlorid in 200 ml abs. Ether und 21.8 κ
Uft
fc-
(0,898 Grammäquivalente) Magnesium in 100 mi abs. Ether hergestellt wird. Während dieser Operation darf die Reaktionstemperatur 16°C nicht überschreiten. Nach Zugabe der obigen Benzollösung rührt man die Mischung noch lOStd. bei Raumtemperatur. Mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung wird die Oignardlöüung hydrolysiert, diese Lösung wird mehrfach mit Ether extrahiert; die organischen Phasen werden gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmiuel wird abdestilliert. Das zurückbleibende CV wird in Essigester gelöst. Nach kurzer Zeit fallen Kristalle aus.
Ausbeute: 14,36 g, das entspricht 56% der Theorie, Schmelzpunkt: 116- 118°C
DC(CHCI1ZCHjOH 9 :1) RF:0,5(WUV)Analyse:
Ber. C 70,31 H 7.00 N 5.13
gef. C 70,4 H 6,8 N 5,2
3. Anwendungsbeispiele
a) Beispiel für Tabletten
Eine Tablette besteht aus 100 mg einer erfindungsgefnäßen Verbindung als Wirkstoff, lOurg Traganth,
147,5 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 15 ing Talkum und 2,5 mg Magnesiumstearat. Der Wirkstoff wird mit dem Milchzuckergemisch in üblicher Weise granuliert, mit Magnesiumstearat versetzt und in bekannter Weise zu Tabletten verpreßt.
b) Beispiel fürDragees
Ein Dragee besteht aus 20 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff, 110 mg Lactose, 25 mg AvicelM und 5 mg Talkum. Die Bestandteile werden gemischi und in übliches Weise zu Tabletten von 160 mg und 8 mm Durchmesser verpreßt und mit Zuckersirup auf ein Gewicht von 250 mg aufdragiert
c) Beispiel für InjektionsJösung
Eine zur intravenösen Verabreichung geeignete Lösung enthält 5 Gewichtsprozent Wirkstoff, eine zur Bildung einer isotonischen Lösung erforderlichen Menge Natriumchlorid, 10—20 Gewichtsprozent Ethanol, J 5 — 25 Gewichtsprozent Propylenglykol und 55 — 75 Gewichtsprozent zur injektion geeignetes Wasser.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4-[l'(l'-Hydroxy- I'-methyl)-ethyl]-S-phenyloxazolidon-(2) der Formel
OH
CH,
C4H5-CH-CH-/
I I \
O NH CH,
IO
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