DE2558501C2 - - Google Patents

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DE2558501C2
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Description

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit der Verwendung gewisser heterocyclischer organischer Verbindungen, die als α,α,α-trisubstituierte Acetamide, Acetonitrile und Methane bezeichnet werden können, und insbesondere mit 1-R-3-Pyrrolidinyl-α,α-diphenylacetamiden, -acetonitrilen und -methanen zur Behandlung von Herzarrhythmien. Weiters werden Zubereitungen, welche diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindung beschrieben.
Gewisse Verbindungen, mit denen sich die vorliegende Anmeldung befaßt, insbesondere die 1-R-3-Pyrrolidinyl-α,α-diphenyl- acetamide (und -acetonitrile) sind als Zwischenprodukte in den US-Patentschriften 31 92 206, 31 92 210, 31 92 221 und 31 02 230 beschrieben worden.
Die vorliegende Erfindung befaßt sich somit mit der Verwendung von Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I worin der Rest R Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Cyclo-C₃-C₉-alkyl oder Phenyl-C₂-C₃-alkyl, der Rest R¹ Wasserstoff oder Methyl, der Rest Y Carbamoyl, Cyano oder Wasserstoff bedeutet, und mit den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, zur Behandlung von Herzarrhythamien.
Die nachfolgend beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben sich bei ihrer Prüfung durch anerkannte pharmakologische Verfahren als wirksame antiarrhythmische Mittel erwiesen, die für die Behandlung von Herzarrhytmien verwendbar sind.
Die Wirkung gewisser, in der vorliegenden Erfindung offenbarter Verbindungen bei der Bekämpfung von Herzarrhythmie wird durch den nachfolgenden Versuch nachgewiesen. Der Versuch mit erwachsenen Bastardhunden beiderlei Geschlechts im Gewicht von 8 bis 14 kg unter Barbiturat-Anästhesie durchgeführt. Zum Aufzeichnen des Blutdrucks (Statham P23AC-Meßwertwandler) und des Elektrokardiogramms (Grass 7P4-Vorverstärker) wurde ein Vielfachschreiber vom Typ Grass Model 7 verwendet. Ouabain wurde intravenös in einer Anfangsdosis von 40 γ/kg, in einer zweiten, 30 Minuten nach der ersten Dosis gegebenen Dosis von 20 γ/kg und in nachfolgenden Dosen von 10 γ/kg, die in Intervallen von 15 Minuten wiederholt wurden, verabreicht, wie dies zur Erzeugung von Herzarrhythmien, die für zumindest 15 Minuten andauerten, erforderlich war. Wenn die Arrhythmien ausgebildet waren, wurden die zu untersuchenden Verbindungen durch Infusion (als Infusionspumpe wurde ein Harvard Model 942 verwendet) in die Oberschenkelvene mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/kg/Minute verabreicht. Die Konzentrationen der Verbindungen wurden gemäß dem Gewicht des Hundes eingestellt, um eine Volumen-Infusion von 1 ml/Minute zu ermöglichen. Die Verbindungen, die als aktive antiarrhythmische Mittel angesehen werden, bewirken eine Rückkehr zum Sinusrhythmus, der für zumindest 60 Minuten aufrechterhalten wird.
Die Beispiele 3, 4 und 5 zeigen bevorzugte Verbindungen, und die Werte für die ED₅₀ (mg/kg, i.p.) der entsprechenden Verbindungen sind 2,0, 4,25 und 3,25.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen mit einer hohen antriarrhythmischen Aktivität zu schaffen. Eine zusätzliche Aufgabe besteht darin, Verbindungen mit antiarrhythmischer Aktivität zu schaffen die nur minimale Nebenwirkungen zeigen. Eine weitere Aufgabe besteht darin, pharmazeutische Zubereitungen zu schaffen, welche die Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten. Derartige antiarrythmische Mittel ermöglichen die Behandlung von antiarrythmischen Zuständen beim lebenden Tier und insbesondere bei Säugetieren. Zusätzliche Ziele der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung.
Die Erfindung schließt ferner noch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der vorstehend erläuterten Basen und der optischen Isomeren derselben ein, die mit nichttoxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Derartige Salze werden üblicherweise nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt und das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert, oder man erhält das Salz mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthyläther oder Isopropyläther, wobei man das gewünschte Salz direkt abtrennt. Beispiele derartiger organischer Salze sind solche mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Apfelsäure und Citronensäure, und dergleichen. Beispiele derartiger anorganischer Salze sind solche mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Das Ausgangsmaterial für irgendeine Verbindung der vorliegenden Erfindung ist a,α-Diphenylacetonitril II. Irgendwelche der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden daher durch Umsetzen von α,α-Diphenylacetonitril mit einem ausgewählten 1-R-3-Halogenpyrrolidin III oder einem 1-R-3-Pyrrolidinyltosylat III hergestellt und liefern 1-R-3-Pyrrolidinyl-α,α- diphenylacetonitril. Die so hergestellten Acetonitrile liegen innerhalb des Bereichs der allgemeinen Formel I und dienen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der 1-R-3- Pyrrolidinyl-α,α-diphenylacetamide und der 1-R-3-Pyrrolidinyl- α,α-diphenylmethane der allgemeinen Formel I. Die vorerwähnten Reaktionen sind im Einklang mit der nachstehend wiedergegebenen Reaktionsfolge worin die Reste R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, der Rest Y der allgemeinen Formel I als -CN, -CONH₂ und -H angegeben ist, und der Rest X Halogen, vorzugsweise Chlor, oder eine Tosylatgruppe ist.
Die 1-R-3-Pyrrolidinyl-α,α-diphenylacetonitrile I werden im allgemeinen durch Alkylieren des Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzes eines α,α-Diphenylacetonitrils mit dem geeigneten 1-R-3-Halogen-(z. B. -Chlor-)-pyrrolidin oder dem geeigneten 1-R-3-Pyrrolidinyltosylat in einem passenden Lösungsmittel, wie beispielsweise trockenem Toluol, hergestellt. Das Natriumsalz von α,a-Diphenylacetonitril wird durch Umsetzen des Nitrils mit einem Alkalimetallamid, z. B. Natriumamid, in einem trockenen Lösungsmittel, z. B. Toluol, gebildet. Die Kondensation mit dem 3-Chlorpyrrolidin oder dem 3-Pyrrolidinyltosylat wird gewöhnlich unter Erwärmen, z. B. in Benzol, Toluol, oder einem ähnlichen Lösungsmittel unter Rückfluß während eines längeren Zeitraums, z. B. annähernd 3 Stunden, durchgeführt. Das Lösungsmittel, z. B, die Toluollösung, wird dann mit Wasser gewaschen und das Produkt mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt kann dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther oder Chloroform, extrahiert, die Lösung gewaschen und beispielsweise über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und dann der Rückstand im Vakuum destilliert werden.
Die 1-R-3-Pyrrolidinyl-α,α-diphenylacetonitrile werden in konzentrierter Schwefelsäure während eines Zeitraums im Bereich von etwa 15 Stunden bis etwa 30 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50°C bis etwa 80°C, vorzugsweise bei 60°C bis 70°C, erwärmt. Die saure Mischung wird abgekühlt und bei unterhalb etwa 50°C gehalten, während die Lösung unter Verwendung einer stark basischen Lösung, wie beispielsweise von 50%igem Natriumhydroxid, alkalisch gemacht wird. Die Acetamid-Produkte werden mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform oder Äthylacetat extrahiert, der Extrakt eingeengt und zur Abscheidung der Produkte aus den eingeengten Lösungen stehengelassen.
Die 1-R-3-Pryrrolidinyl-a,α-diphenylmethane der allgemeinen Formel I werden durch Erhitzen einer Mischung der Vorstufen- Acetonitrile und von Natriumamid in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Toluol, während eines Zeitraums von etwa 20 Stunden bis etwa 30 Stunden am Rückfluß hergestellt. Die abgekühlten Mischungen werden mit Wasser verdünnt, die organischen Schichten abgetrennt, über einem geeigneten Trocknungsmittel, wie beispielsweise Natriumsulfat, getrocknet, die getrockneten Lösungen filtriert und eingeengt und die zurückbleibenden Produkte mittels eines geeigneten Verfahrens, wie beispielsweise Vakuumdestillation oder Umwandlung in ein Säureadditionssalz, das durch Kristallisation weitergereinigt wird, abgetrennt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff ist, werden durch Schütteln einer Verbindung, in welcher der Rest R Benzyl ist, in Wasserstoff von 3 Atmosphären unter Verwendung eines Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hergestellt. Die Verbindungen, in denen der Rest R Benzyl ist werden unter Verwendung von 1-Benzyl-3-halogenpyrrolidinen als Reaktionsteilnehmer erhalten.
Zusammenfassend befaßt sich die vorliegende Erfindung mit der Verwendung von 1-R-3-Pyrrolidinyl-α, α-diphenylacetamiden, -acetonitrilen und -methanen der allgemeinen Formel worin der Rest R Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Cyclo-C₃-C₄ oder Phenyl-C₂-C₃-alkyl, der Rest R¹ Wasserstoff oder Methyl und der Rest Y Carbamoyl, Cyano oder Wasserstoff bedeutet, zur Behandlung von Herzarrhythmien. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden von der Verbindung ebenfalls umfaßt.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung besonders geeigneter Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Beispiel 1 α,α-Diphenyl-α-(isopropyl-3-pyrrolidinyl)-acetonitril
In einen Dreihals-Rundkolben mit einem Fassungsvermögen von 2 Liter, der mit einem an den Boden reichenden Thermometer, einem Rückflußkühler, einem elektrischen Rührer und einem Tropftrichter versehen war, wurden 47,5 g (1,22 Mol) Natriumamid, und anschließend 300 ml trockenes Toluol placiert. Hierzu wurden bei einer Temperatur von 50°C 214 g (1,11 Mol) Diphenylacetonitril in 800 ml trockenem Toluol tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur langsam bis auf Rückflußtemperatur gebracht und 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Zu der unter Rückfluß befindlichen Mischung wurden 164,9 g (1,11 Mol) 1-Isopropyl-3- chlorpyrrolidin in rascher Tropfenfolge zugegeben. Das Kochen am Rückfluß und Rühren wurde 3 Stunden lang fortgesetzt und die Mischung über Nacht stehengelassen. Die Toluollösung wurde mit 1 Liter Wasser gewaschen und mit etwa 2 Liter 1 n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit mehreren Portionen Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine 20 cm-Kolonne, die mit Perlen gefüllt war, destilliert. Die Ausbeute betrug 216 g (64%); Siedepunkt 175°C bis 177°C/0,25 mm. Das Produkt kristallisierte beim Stehen aus und wurde aus Isooctan umkristallisiert. Schmelzpunkt 73°C bis 74°C.
Analyse für C₂₁H₂₄N₂:
Berechnet:C 82,85%, H 7,95%, N 9,20%; Gefunden:C 82,88%, H 7,89%, N 9,05%.
Beispiel 2 α,α-Diphenyl-α-(1-äthyl-3-pyrrolidinyl)-acetamid
Zu 240 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 60 g (0,21 Mol) α,α-Diphenyl-α-(1-äthyl-3-pyrrolidinyl)-acetonitril zugegeben. Die Mischung wurde bis zur Lösung geschüttelt und bei 70°C 24 Stunden lang stehengelassen. Die Lösung wurde auf Eis gegossen, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit etwa 1000 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 200 ml eingeengt. Die beim Kühlen erhaltenen weißen Kristalle wurden aus einer Mischung von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 34 g (52,5%); Schmelzpunkt 141°C bis 142°C.
Analyse für C₂₀H₂₄N₂O:
Berechnet:C 77,88%, H 7,84%, N 9,09%; Gefunden:C 79,70%, H 8,18%, N 8,83%.
Beispiel 3 α-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-α,α-diphenylacetamid
Zu 80 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 20 g (0,057 Mol) α-(Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-α,a-diphenylacetonitril hinzugeben. Die Mischung wurde bis zur Lösung geschüttelt, wobei sie in einem Eisbad so lange gekühlt wurde, bis keine weitere Wärmeentwicklung stattfand. Die Lösung wurde 48 Stunden lang auf 70°C erwärmt, auf Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt und das zurückbleibende Öl mit heißem Ligroin aufgenommen, filtriert und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ligroin umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 9,0 g (42,5%); Schmelzpunkt 119°C bis 121°C.
Analyse für C₂₄H₃₀N₂O:
Berechnet:C 79,51%, H 8,34%, N 7,73%; Gefunden:C 79,69%, H 8,51%, N 7,58%.
Beispiel 4 3-Benzhydryl-1-isobutylpyrrolidinmaleat
Zu einer Lösung von 41,3 g (0,13 Mol) α,α-Diphenyl-α-(1-isobutyl- 3-pyrrolidinyl)-acetonitril in 120 ml trockenem Toluol in einem Rundkolben von 500 ml Fassungsvermögen, der mit einem Rückflußkühler und einem mechanischen Rührer versehen war, wurden 11,2 g (0,286 Mol) Natriumamid zugegeben. Die gerührte Mischung wurde 46 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es wurde ein großer Überschuß an Wasser langsam zugegeben und die Wasserschicht abgetrennt und nach Extraktion mit Äther der mit der organischen Schicht vereinigt wurde, verworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit überschüssiger 2 n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen. Die ätherischen Lösungen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand destilliert. Die Ausbeute betrug 25,8 g (68%). Der Siedepunkt war 150°C bis 152° C/0,05 mm. Zu 11,2 g (0,0382 Mol) des vorstehenden Produkts wurden 4,45 g (0,0382 Mol) Maleinsäure in 150 ml absolutem Alkohol zugegeben. Nachdem sich das Amin aufgelöst hatte, wurden 100 ml trockener Äther zugesetzt. Nach mehrtägigem Stehen im Kühlschrank lieferte die Lösung einen weißen Feststoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 10,5 g (67,25%); Schmelzpunkt 119°C bis 120°C.
Analyse für C₂₅H₃₁NO₄:
Berechnet:C 73,32%, H 7,63%, N 3,42%; Gefunden:C 73,58%, H 7,59%, N 3,55%.
Beispiel 5 α,a-Diphenyl-α-(1-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-acetamid
Eine Lösung von 29,0 g α, α-Diphenyl-α-(1-isopropyl-3-pyrrolidinyl)- acetonitril in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 18 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, die erhaltene kalte saure Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die basische Lösung mit Chloroform extrahiert. Der getrocknete Chloroformextrakt wurde eingeengt und der Rückstand aus Isooctan umkristallisiert. Der erhaltene Feststoff wurde schließlich aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt 13,2 g (43%) des Produktes, das einen Schmelzpunkt von 110,5°C bis 112,5°C aufwies.
Analyse für C₂₁H₂₆N₂O:
Berechnet:78,22%, H 8,13%, N 8,57%; Gefunden:78,00%, H 8,16%, N 8,57%.
Die physikalischen Konstanten von weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach den in den Beispielen 1 bis 8 im Detail angegebenen Verfahren hergestellt wurden, sind aus den Tabellen I und II zu entnehmen.
Weiters werden pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil zumindest eine der vorstehend beschriebenen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Corrigens enthalten, beschrieben. Die Verbindungen können in einer Form dargeboten werden, die für orale, parenterale oder intracardiale Verabreichung, oder für die Inhalation geeignet ist. Demzufolge sind beispielsweise Zubereitungen für die orale Verabreichung fest oder flüssig und können die Form von Kapseln, Tabletten, überzogenen Tabletten, Suspensionen, etc. aufweisen, wobei solche Träger oder Corrigentia verwendet werden, wie sie der Fachmann üblicherweise einsetzt. Geeignete Corrigentia für Tabletten umfassen Lactose, Kartoffel- und Maisstärken, Talkum, Gelatine und Stearin- und Orthokieselsäuren, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidon.
Für parenterale Verabreichung kann der Träger oder das Corrigens eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, z. B. Wasser, oder ein parenteral verträgliches Öl, z. B. Arachisöl sein, wobei man die Zubereitung in Ampullen aufbewahrt.
Vorteilhafterweise werden die Zubereitungen als Einheitsdosen formuliert, wobei jede Einheit so eingestellt ist, daß sie eine festgelegte antiarrhythmisch wirksame Dosis des aktiven Bestandteils liefert. Obwohl sehr geringe Mengen der aktiven Materialien der vorliegenden Erfindung bei einer Behandlung geringeren Umfangs wirksam sind, oder in Fällen, wo sie an Subjekte mit relativ niedrigem Körpergewicht verabreicht werden, liegen die Einheitsdosierungen üblicherweise im Bereich von 5 mg oder darüber, und vorzugsweise bei 25, 50 oder 100 mg oder auch höher, je nach der jeweiligen Situation und dem besonderen gewünschten Ergebnis. 5 bis 50 mg erscheinen pro Einheitsdosis optimal, und breitere Dosen scheinen im Bereich von 1 bis 100 mg pro Einheitsdosis zu sein. Die Tagesdosierung sollte bevorzugt im Bereich von 10 mg bis 100 mg liegen. Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge bildet, d. h. eine solche Menge, daß eine geeignete wirksame Dosis erhalten wird, die mit der verwendeten Dosierungsform verträglich ist. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosis-Formen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden.
Kapseln
Verfahren:
  • (1) Man mischt 1, 2 und 3.
  • (2) Man vermahlt diese Mischung und mischt erneut.
  • (3) Diese gemahlene Mischung wird dann in Hartgelatinekapseln Nr. 1 eingefüllt.
Tabletten
Verfahren:
  • (1) Man mischt 1, 2, 3 und 4.
  • (2) Man gibt portionsweise eine ausreichende Menge Wasser zu der Mischung aus Stufe Nr. 1 hinzu, wobei nach jeder Zugabe sorgfältig gerührt wird. Diese Zusätze von Wasser und das Rühren wird fortgesetzt, bis die Masse eine Konsistenz erreicht, die ihre Umwandlung in feuchtes Granulat erlaubt.
  • (3) Die feuchte Masse wird in Granulat umgewandelt, indem man sie durch einen oszillierenden Granulator unter Verwendung eines 8-mesh (2,38 mm) Siebs hindurchführt.
  • (4) Das feuchte Granulat wird dann in einem Ofen bei 140°F (60°C) getrocknet.
  • (5) Das getrocknete Granulat wird dann durch einen oszillierenden Granulator unter Verwendung eines 10-mesh (1,68 mm) Siebs hindurchgeführt.
  • (6) Das getrocknete Granulat wird mit 0,5% Magnesiumstearat geschmiert.
  • (7) Das geschmierte Granulat wird in einer geeigneten Tablettenpresse komprimiert.
Intravenöse Injektion
Bestandteile:
1. Aktiver Bestandteil5,0 mg 2. Pufferlösung vom pH-Wert 4,0ad 1,0 ml
Verfahren:
  • (1) Man löst den aktiven Bestandteil in der Pufferlösung.
  • (2) Die Lösung aus Stufe Nr. 1 wird aseptisch filtriert.
  • (3) Die sterile Lösung wird nun aseptisch in sterile Ampullen eingefüllt.
  • (4) Die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen verschlossen.
Intramuskulare Injektion
Bestandteile:
1. Aktiver Bestandteil5,0 mg 2. Isotonische Pufferlösung mit einem
pH-Wert von 4,0ad 2,0 ml
Verfahren:
  • (1) Man löst den aktiven Bestandteil in der Pufferlösung.
  • (2) Man filtriert die Lösung aus Stufe Nr. 1 aseptisch.
  • (3) Die sterile Lösung wird nun aseptisch in sterile Ampullen eingefüllt.
  • (4) Die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen verschlossen.
Inhalation
Bestandteile:
1. Aktiver Bestandteil100 mg 2. Alkohol, 95%igad 1,0 ml
Verfahren:
  • (1) Man löst Nr. 1 und Nr. 2.
  • (2) Diese Lösung wird in geeigneter Weise in einem Aerosol- Verteiler, der ein Dosierventil und ein geeignetes Treibmittel enthält, verpackt.
Versuchsbericht
Es wurden die folgenden Verbindungen untersucht:
A= α-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-α,α-diphenylacetamid (Verbindung von Beispiel 3), B= α,α-Diphenyl-α-(1-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-acetamid (Verbindung von Beispiel 5); und C= α-(Diisopropylaminoäthyl)-α-phenyl-α-(3-pyridyl)-acetamid (unter dem Namen "Disopyramide" im Handel befindliche antiarrhythmische Verbindung, die als Vergleich dient).
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
Tabelle
Wie aus den vorstehenden Ergebnissen entnommen werden kann, ist der ED₅₀-Wert der Verbindung A (Beispiel 3 dieser Anmeldung) dem ED₅₀-Wert der Vergleichsverbindung überlegen; das therapeutische Verhältnis für die Verbindung B (Beispiel 8 dieser Anmeldung) ist ebenfalls dem entsprechenden Verhältnis der Vergleichsverbindung C (Disopyramide) überlegen.

Claims (1)

  1. Verwendung von 1-R-3-Pyrrolidinyl-α,α-diphenylacetamiden, -acetonitrilen und -methanen der allgemeinen Formel I in welcher der Rest R Wasserstoff, C₁-C₈ Alkyl, Cyclo-C₃-C₉- alkyl oder Phenyl-C₂-C₃-alkyl, der Rest R¹ Wasserstoff oder Methyl und der Rest Y Carbamoyl, Cyano oder Wasserstoff bedeutet, und deren Salzen zur Behandlung von Herzarrhythmien.
DE19752558501 1974-12-26 1975-12-24 Verfahren zur herstellung von alpha, alpha, alpha-trisubstituierten acetamiden, acetonitrilen und methanen und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen Granted DE2558501A1 (de)

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