DE4010361A1 - Sulfonylderivate von thieno-triazolo-diazepinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
Sulfonylderivate von thieno-triazolo-diazepinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Sulfonylderivate von Thieno-triazolo-
diazepin, die als Anti-PAF- und Anti-ischämische Mittel von besonderem
Interesse sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere Thieno-triazolo-diazepinderivate
der Formel I:
worin R
- - eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen;
- - eine Phenylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Alkylthiogruppe, oder eine Trifluormethylgruppe oder eine ggf. substituierte Phenoxygruppe oder
- - eine Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Chinolyl- oder Naphthylgruppe darstellt,
sowie therapeutisch annehmbare Salze davon.
Die Erfindung betrifft auch ein Herstellungsverfahren für diese
Verbindungen, das in der Umsetzung der Thieno-triazolo-diazepinverbindungen
der Formel II:
mit RSO₂Cl in Gegenwart eines milden basischen Agens in einem
polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen vorzugsweise
10°C und 30°C besteht.
Der Stand der Technik auf dem Gebiet der Erfindung kann anhand von
US-Patent 46 21 083 (oder EP 176 927) erläutert werden, worin
Thieno-triazolo-diazepine mit PAF-antagonistischer Wirksamkeit
beschrieben sind.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutische Zusammensetzungen
die diese Verbindungen enthalten.
Diese neuen Verbindungen bieten eine PAF-antagonistische Wirksamkeit,
die um den Faktor 10 bis 1 000 größer ist, als die der im
vorerwähnten Patent beschriebenen Diazepine, und auch eine größere
Effektivität.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in den folgenden
Herstellungsbeispielen I bis X beschrieben.
7 l wasserfreies THF und 115,9 g (1,36 mol) zuvor getrocknete
Cyanessigsäure wurden in einen geeigneten Reaktor unter einem
Stickstoffatom bei -70°C gegossen. Darauf wurden tropfenweise
1715 ml (2,74 mol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan
zugefügt, wobei die Temperatur von -70°C auf 0°C ansteigen gelassen
wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann eine Stunde gerührt.
Danach wurde die Reaktionsmischung erneut auf -70°C abgekühlt
und eine Lösung von 120 g (0,685 Mol) 2-Chlorbenzoylchlorid
in 1 l wasserfreiem THF tropfenweise hinzugefügt.
Nach einstündigem Rühren bei konstant -70°C wurde die Temperatur
von -70°C auf 0°C für eine Stunde ansteigen gelassen. Danach
wurden tropfenweise 3 l 1N HCL-Lösung hinzugefügt und nach Rühren
über einige Minuten die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wurde mit 10%iger wäßriger Bicarbonatlösung
gewaschen, danach mit einer gesättigten Natriumchloridlösung
getrocknet, filtriert und danach das Lösungsmittel
unter Erhalt von 135 g Rückstand abgedampft. Die Kristallisation
wurde durch Zugabe von Diisopropylether bewirkt und das Produkt
abfiltriert und unter Erhalt von 97,2 g der Titelverbindung mit
Hexan gewaschen (Ausbeute 79%).
In einen Zweiliter-Erlenmeyerkolben mit einem Kühler wurden 85,5 g
(0,501 Mol) N-Carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 Mol) (I), 19,3 g
(0,600 Mol) Schwefelblüte und 44,4 g (0,501 Mol) Morpholin in 550
ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert. Nach
Verdampfen von 250 ml des Lösungsmittels fiel die erwünschte Verbindung
aus, wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, danach mit
Diethylether und unter Erhalt von 155,4 g (85%) der Titelverbindung
getrocknet.
In einen mit geeigneter Ausrüstung und einem Tropftrichter ausgestatteten
Fünfliterreaktor wurden 2,5 l Chloroform und 146 g
(0,400 Mol) (II) gegeben.
Danach wurden 87,7 g (0,43 Mol) im Tropftrichter enthaltenes
Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung
wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 300 ml
Eiswasser gewaschen, wonach die organische Phase mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das Chloroform
wurde abgedampft und unter Rückstand mit Ethanol behandelt. Der
resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen,
danach mit Diethylether und unter Erhalt von 184,6 g (95%)
der Titelverbindung getrocknet.
In einen mit einem Gaseinleiter ausgestatteten Fünfliterreaktor
wurden 174,8 g (0,36 Mol) (III) und 3 l THF gegossen. Die Suspension
wurde auf 0°C abgekühlt und danach zuvor über Calciumhydroxid
getrocknetes gasförmiges Amoniak hinzugefügt. Die Zugabe wurde
über 8 Stunden durchgeführt. (60 g Amoniak wurden absorbiert). Die
Mischung wurde über Nacht bei 0°C gerührt, wonach 2 l THF unter
vermindertem Druck abgedampft und 750 ml Ethylacetat hinzugefügt
wurden. Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase einmal mit
300 ml einer 10%igen Natriumchloridlösung, dreimal mit 300 ml
Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel in einem
Rotationsverdampfer teilweise abgedampft. Der Niederschlag wurde
über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen.
Nach der Filtration wurde der Niederschlag mit Diethylether gewaschen
und unter Erhalt von 119 g der Titelverbindung getrocknet.
Die verbliebene organische Phase wurde konzentriert und mit einer
Mischung aus 1,5 l Diethylether/THF (3/1 nach Volumen) unter
Erhalt von 14,6 g der Titelverbindung (Gesamtausbeute 88%) behandelt.
In einen mit einem Rührer, Kühler und einer Heizvorrichtung ausgestatteten
Zweiliterreaktor unter einem Stickstoffstrom wurden
126,6 g (0,3 Mol) (IV) und 800 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 18 Stunden refluxiert.
Nach der Prüfung, daß alles Ausgangsmaterial abreagiert war, wurde
das Pyridin in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck
teilweise abgedampft.
Das erhaltene (dunkelbraune) Öl wurde mit einem Liter Ethanol aufgelöst.
Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde ein Niederschlag
erhalten, der abfiltriert wurde, mit Ethanol und Diisopropyloxid
gewaschen wurde, und 101,3 g (83,6%) der Titelverbindung ergab.
In einem mit geeigneter Ausrüstung ausgestatteten Dreiliterreaktor
wurden 93 g (0,230 Mol) (V) und 1,75 l Pyridin gegossen. Nach der
Auflösung wurden 56,3 g (0,25 Mol) Phosphorpentasulfid hinzugefügt
und die Reaktionsmischung danach drei Stunden bei 80°C bis 85°C gerührt.
Danach wurde das Pyridin abgedampft und der erhaltene Rückstand
mit Eiswasser behandelt. Die Mischung wurde dann mit
Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert, eingedampft und mit Diethylether behandelt.
Danach wurde das resultierende Produkt abfiltriert und mit 700 ml
Acetonitril behandelt. Die Suspension wurde 30 Minuten auf 60°C
erhitzt und dann Abkühlen gelassen. Nach der Filtration und Wäsche
mit Acetonitril, danach mit Diethylether, wurde der Rückstand getrocknet
und ergab 80,2 g (83%) der Titelverbindung.
In einen mit geeigneter Ausführung und einem Tropftrichter ausgestattetem
Zweiliterreaktor wurden 73,5 g (0,175 Mol) (VI) und 1 l
Methanol gegossen. Danach wurden 26,4 ml (0,525 Mol) im
Tropftrichter enthaltenes Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur hinzugefügt
und die Mischung zwei Stunden konstant bei Raumtemperatur
gerührt.
Danach wurde ¹/₇ des Methanols bei 30°C abgedampft und der
Rückstand über Nacht im Kühlschrank kristallisieren gelassen. Nach
der Filtration, Wäsche mit Diethylether und Trocknung wurden 65,1 g
der Titelverbindung (Ausbeute 89%) erhalten.
In einen mit einer Kühlvorrichtung ausgestattetem und unter Stickstoffströmung
gehaltenem Zweiliterreaktor wurden 58,8 g (0,140
Mol) (VII) und 1 l Tetrahydrofuran gegossen. Danach wurden 11 g
(0,140 Mol) Acetylchlorid und 150 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die
Zugabe wurde über 30 Minuten bei 0°C durchgeführt. Die Lösung
wurde nach 45minütigem Rühren rot. Das Tetrahydrofuran wurde dann
abgedampft und der resultierende Rückstand mit Eiswasser behandelt.
Danach wurden 17,5 g Natriumbicarbonat hinzugefügt und die
Mischung mit 1 l Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase
wurde einmal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel abgedampft
und der resultierende Rückstand mit Diethylether behandelt,
filtriert und unter Erhalt von 54,1 g (84%) der Titelverbindung
getrocknet.
In einen mit geeigneter Ausrüstung ausgestattetem und unter Stickstoffströmung
gehaltenem Zweiliterreaktor wurden 750 ml Essigsäure
und 46,9 g (0,102 Mol) (VIII) gegossen. Die (rote) Lösung wurde
über eine Stunde langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt und der
Rückfluß so 15 Minuten aufrechterhalten. Die (gelbe) Lösung wurde
dann im Rotationsverdampfer bei einer 35°C nicht überschreitenden
Temperatur konzentriert und die Essigsäure mit 750 ml Toluol
extrahiert. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, filtriert,
mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt von 42,8 g (95%)
der Titelverbindung getrocknet.
In einen mit geeigneter Ausrüstung ausgestatteten Einliterreaktor
wurden 500 ml einer Mischung aus Bromwasserstoffsäure/Essigsäure
(30% Bromwasserstoffsäure nach Volumen) gegossen. Danach wurden
portionsweise 35,8 g (0,081 Mol) (IX) bei 5°C hinzugefügt und die
Mischung dann bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt (die CCM-Analyse
zeigte Spuren des Ausgangsmaterials). Danach wurden 250 ml
Essigsäure abgedampft, worauf die Verbindung ausfiel. Danach
wurden 250 ml Diethylether hinzugefügt und die Mischung 30 Minuten
gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen
und in einen Einliter-Kolben gegossen, in den 500 ml Eiswasser
gegeben wurden. Der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 40%igen
wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 9,5 eingestellt. Die
Temperatur der Reaktionsmasse wurde unterhalb 20°C gehalten. Nach
der Extraktion mit Dichlormethan wurde die organische Phase mit
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Dichlormethan
teilweise abgedampft. Danach wurden 120 ml Ethylacetat
unter Rühren hinzugefügt. Nach der Ausfällung wurden 160 ml
Diethylether hinzugefügt und die Mischung über Nacht im Kühlschrank
Kristallisieren gelassen. Nach der Filtration und Wäsche
mit Diethylether wurden 28,1 g der Titelverbindung (Ausbeute 93,6%)
erhalten.
Die Erfindung wird durch die Beschreibung der folgenden Beispiele
näher erläutert.
6-(2-Chlorphenyl)-9-hexadecylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-
1,4-diazepin
R=CH₃-(CH₂)₁₅-
R=CH₃-(CH₂)₁₅-
In einen Vierliterreaktor wurden 25 g (67,6 mM) 6-(2-Chlorphenyl)-
7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-
1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin, 11,21 g (81 mM) K₂CO₃, 23,36 g
(81 mM) Hexadecylsulfonylchlorid und 2 l einer 10/1 (Volumen)
Aceton/H₂O-Mischung gegossen.
Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nachdem geprüft worden war, daß alles Ausgangsmaterial abreagiert
hatte, wurde das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer
bei einer 30°C nicht überschreitenden Temperatur abgedampft.
Die resultierende Verbindung fiel aus und wurde abfiltriert,
zweimal mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet
und dann in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach
dem Trocknen der organischen Phase über MgSO₄ wurde die Lösung
noch einmal filtriert, in einen Rotationsverdampfer bei einer 30°C
nicht überschreitenden Temperatur zur Trockne eingedampft, dann
in 0,5 l Pentan aufgenommen und über Nacht gerührt. Die Verbindung
wurde durch Filtration abgetrennt, mit Pentan gewaschen und unter
vermindertem Druck getrocknet.
Die Ausbeute betrug 38 g (85%) eines bei 80°C (Tottoli) schmelzenden,
bei Raumtemperatur in Wasser unlöslichen, jedoch in DMSO
löslichen orangefarbenen Pulvers. Die Elementaranalyse und die
Infrarot- und NMR-Analyse zeigten eine gute Übereinstimmung mit
der Formel C₃₄H₄₈CIN₅O₂S₂ (Molekulargewicht 658,37) mit der oben
angegebenen Struktur.
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wie in Beispiel 1
beschrieben, jedoch ausgehend von dem geeigneten Chlorsulfonylderivat.
6-(2-Chlorphenyl)-9-phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-
4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-
diazepin
R=phenyl-
R=phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4,6-trichlor)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetra-
hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-
[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(2,4,6-Trichlor)phenyl-
R=(2,4,6-Trichlor)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4,6-trifluormethyl)phenylsulfonyl-7,8,9,10-te-tra-
hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-
[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(4-trifluormethyl)phenyl-
R=(4-trifluormethyl)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4,5,6-trimethoxy)phenylsulfonyl-7,8,9,10-
tetra-hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-
triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(2,5,6-trimethoxy)phenyl-
R=(2,5,6-trimethoxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert.butyl)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetra-
hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-
[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(4-tert.butyl)phenyl-
R=(4-tert.butyl)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4-dimethoxy)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetra-hyd-ro-
1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-
[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(3,4-diethoxy)phenyl-
R=(3,4-diethoxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4,6-trimethyl)phenylsulfonyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno-[3,2-f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(2,4,6-trimethyl)phenyl-
R=(2,4,6-trimethyl)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxy)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetra-hydro-
1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-
[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(4-methoxy)phenyl-
R=(4-methoxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-[4-(4′-nitrophenoxy)]phenylsulfonyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
R=[4-(4′-nitrophenoxy)]-
R=[4-(4′-nitrophenoxy)]-
6-(2-Chlorphenyl)-9-α-thienylphenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-
1,4-diazepin
R=α-thienyl-
R=α-thienyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-α-furylphenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-
1,4-diazepin
R=α-furyl-
R=α-furyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(α-pyrrolyl)sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-
1,4-diazepin
R=α-pyrrolyl
R=α-pyrrolyl
6-(2-Chlorphenyl)-9-(8-chinolyl)sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-
1,4-diazepin
R=8-chinolyl-
R=8-chinolyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-naphthyl)sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-
1,4-diazepin
R=(2-naphthyl)
R=(2-naphthyl)
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-naphthyl)sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-
1,4-diazepin
R=(4-carboxy)phenyl-
R=(4-carboxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-[4-(4′-(carboxy)phenyloxy)phenyl]sulfonyl-
7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-
1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
R=4-(4′-(carboxy)phenyloxy)phenyl-
R=4-(4′-(carboxy)phenyloxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-[5-methylthio-2,4-dimethoxy]phenylsulfonyl-
7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-
1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(5-(methylthio)-2,4-(dimethoxy)phenyl-
R=(5-(methylthio)-2,4-(dimethoxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-[5-mesyl-2,4-dimethoxy]phenylsulfonyl-
7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-
1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(5-mesyl-2,4-dimethoxy)phenyl-
R=(5-mesyl-2,4-dimethoxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-
1,4-diazepin
R=isopropyl-
R=isopropyl-
Keine dieser erfindungsgemäßen Verbindungen war in einer Dosis von
1 g/kg per os an Mäusen toxisch.
Keine der Verbindungen war in der Dosis von 1 g/kg IP an Mäusen
toxisch, mit der Ausnahme der der Beispiele 1, 5 und 10, für die
die LD₅₀ zwischen 0,5 und 1 g/kg lag.
Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß diese Verbindungen in
Dosen von etwa 10-7M aktiv sind, sind diese Toxizitätswerte ohne
jeden Nachteil.
Verschiedene pharmakologische Bestimmungen wurden mit diesen Verbindungen
vorgenommen; sie werden wie folgt zusammengefaßt.
Dieses Experiment wurde nach dem Verfahren von R. Kinlough.
Rathbone, J. P Cazenave, M. Packham und F. Mustard, Lab. Invest.
48, 98, 1980 durchgeführt. In diesem Test werden die Neuseeland-
Kaninchen verwandt (männliche Neuseeland-Kaninchen eines durchschnittlichen
Gewichts von 5 kg).
Die Bestimmungen werden an einem mit einem graphischen
Aufzeichnungsgerät gekoppelten Chronolog Coultronics Aggregometer
bei 57°C vorgenommen; die Ergebnisse dieser Bestimmungen (in
Molekularkonzentrationen) sind in Tabelle I in der mittleren
Spalte wiedergegeben.
Die Bedeutung der vorstehenden Experimente hängt von den in diesen
Experimenten erhaltenen Ergebnissen ab: da die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine benzodiazepinähnliche Struktur haben, ist es
wichtig, zu prüfen, ob bei der Dosis, bei der die Blutplättchenaggregation
inhibiert wird, eine spezifische Benzodiazepinwirkung
auftritt.
Daher wurde dieses Experiment nach der Methode von H. Mohler und
J. G. Richard, "Agonist and antagonist benzodiazepine receptor
interaction in vitro", Nature, vol. 294, 763-765, 1981, durchgeführt.
Das Experiment wurde unter Verwendung von ³H-RO-15-1788 und ³H-RO-
5-4864 (NEN) als Tracern und RO-15-4788 und RO-5-4864 als
Referenzantagonisten an 1 h 30 bei 4°C inkubierten Rattenhirnen
durchgeführt.
Die Ergebnisse in molekularen Konzentrationen sind in Tabelle I in
der rechten Spalte wiedergegeben.
Für diesen Test wurden männliche Wüstenrennmäuse (gerbilles) mit
Brietal in Dosen von 35 mg/kg IP anästhetisiert; danach wurden die
Karotiden 10 Minuten abgeklemmt, dann die Abklemmung aufgehoben.
Die behandelten Tiere erhielten jeweils 10 mg/kg der Verbindungen
eines der Beispiele.
Eine Woche später wurden die Tiere getötet und beide Hippokampen
entnommen, gewogen und bei -80°C geforen.
Nach Zerstoßen mit 1 ml TRIS-HCL-Puffer von pH 7,4 über 30
Sekunden wurden aliquote Anteile von 50 µl dieser Zubereitung in
jeweils 1 ml TRIS-HCL-Puffer mit ³H-PK-11195 bei 2 nM (90 Ci/mMol,
NENE, Deutschland) über eine Stunde bei 25°C inkubiert. Für jede
Zubereitung wurden 3 Bestimmungen gemacht. Die Dichte der Omega-3-
Stellen (durch den spezifischen ³H-PK-11195-Marker markiert) ist
in f-Mol PK-11195/mg frischem Gewebe ausgedrückt und in
prozentualen Schutz im Vergleich zur Kontrolle umgerechnet.
Die Ergebnisse dieses Experiments sind in der folgenden Tabelle II
wiedergegeben.
In der Humantherapie können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf
dem oralen Weg verabreicht werden. Bevorzugte Formen der Verabreichung
schließen Tabletten, Gelatine-Kapseln und dergleichen ein.
Die übliche Darreichung beträgt 50 mg bis 500 mg pro Tag, je nach
Fall. Die Einheitsdosis kann von 10 bis 100 mg enthalten, wobei
die bevorzugte Einheitsdosis 50 mg ist, in Verbindung mit geeigneten
Trägern und Mitteln. Wenn auf dem Injektionsweg verwandt, betragen
die Einheitsdosen 1 bis 20 mg, wobei die bevorzugte Dosis 5
mg ist.
| Beispiele | |
| Globalschutz in % | |
| 1|52.1*** | |
| 2 | 38.3** |
| 3 | 33.3** |
| 4 | 38.7** |
| 5 | 28.1* |
| 6 | 13.8 NS |
| 7 | 26.6* |
| 8 | 30.5** |
| 9 | 9.4 NS |
| 10 | 19.3* |
| 11 | 32.7** |
| 12 | 21.4* |
| 13 | 29.3** |
| 14 | 17.4 NS |
| 15 | 34.8** |
| 16 | 23.9* |
| 17 | 7.8 NS |
| 18 | 10.0 NS |
| 19 | 8.4 NS |
| 20 | 47.5*** |
Claims (6)
1. Thieno-triazolo-diazepinderivate der Formel
worin R
- - eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen;
- - eine Phenylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Alkylthiogruppe, oder eine Trifluormethylgruppe oder eine ggf. substituierte Phenoxygruppe oder
- - eine Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Chinolyl- oder Naphthylgruppe darstellt,
sowie therapeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,
gekennzeichnet durch die Umsetzung der Thieno-triazolo-
diazepinverbindung
der Formel
mit RSO₂Cl in Gegenwart eines milden basischen Agens in einem
polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen vorzugsweise
10 und 30°C.
3. Therapeutische Materialzusammensetzung, welche als ihren aktiven
Bestandteil eine hinreichende Menge wenigstens einer Verbindung
nach Anspruch 1 zusammen mit für die ausgewählte Verabreichungsform
geeigneten Trägern umfaßt.
4. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 für die orale
Verabreichung, welche 10 bis 100 mg aktiven Bestandteil pro
Einheitsdosis enthält.
5. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 für Injektionen,
welche 1 bis 20 mg wirksamen Bestandteil pro Einheitsdosis enthält.
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