DK148421B

DK148421B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-(substitueret)amino-oleandomycinderivater eller salte deraf

Info

Publication number: DK148421B
Application number: DK507478AA
Authority: DK
Inventors: Gene Michael Bright
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-01-03
Filing date: 1978-11-15
Publication date: 1985-07-01
Also published as: GB2013179A; US4166901A; SE445922B; IE47707B1; DE2900120C2; PH14252A; JPS5751839B2; FR2413404A1; IL56362A; NL7900007A; PT69015A; FI66879B; JPS5495587A; DE2900120A1; FR2413404B1; FI66879C; DK507478A; GB2013179B; AU506520B2; IE790003L

Description

14842 1

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af en strukturelt særpræget gruppe af makrolider, nemlig hidtil u-kendte 4"-deoxy-4"- (substitueret) aroino-oleandoirycinderivater, der er anven-5 delige som antibakterielle midler.

Oleandomycin, som er et ved gæring fremstillet makro-lid-antibiotikum, blev første gang beskrevet i beskrivelsen til US-patent nr. 2.757.123. Det har en formel, hvis absolutte konfiguration er vist nedenfor: 10 N(CH3}2 15 Y*0 3 1 I (I)

Vo ,3! Y

"γ CH3 '''oh 20 0 OCH3

Den består af tre strukturelle hovedtræk: L-oleandrose-delen, desosamin-delen og oleandolid-delen.

Fremstillingen af derivater af oleandomycin har navnlig koncentreret sig om dannelsen af estere af en eller fle- 25 re af de tre hydroxygrupper i 2'-, 4"- og Il-stillingerne.

Mono-, di- og triacylestere, hvor acyIdelen er afledt af en lavere alifatisk carbonhydrid-monocarboxylsyre indeholdende fra 2-6 carbonatomer er beskrevet i beskrivelsen til US-patent nr. 3.022.219.

30 Aminohydrin-derivater af oleandomycin er rapporteret af Kastrons et al., Khim. Geterosikl Soedin (2), p. 168-71 (1974); C.A. 80, 145986η (1974). Forbindelserne, for hvilke der ikke rapporteres nogen anvendelighed, fremstilles ved at behandle oleandomycin med en dialkylamin eller en hetero- 35 cyclisk amin i et tillukket rør i 20 timer ved 3 0°C. Reaktionsstedet er epoxid-delen i 8-stillingen.

Der er nu fundet en række oleandomycinderivater, som alle viser værdifuld antibakteriel virkning in vitro, og hvoraf mange viser in vivo-virkning ved parenteral eller 2 U8421 oral indgift, navnlig mod Gram-positive mikroorganismer. De har et noget andet virkningsspektrum, med bedre virkning over for en række mikroorganismer end oleandomycin og de nævnte mono-, di- og triacylestere af oleandomycin. De ved fremgangsmåden iføl-5 ge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har den nedenfor angivne formel A, hvor bølgelinien, som forbinder den substituerede aminogruppe med 4"-stillingen, angiver, at begge epimere former er indbefattet.

_ fCH3>2

10 ' /° HO

vX pi i I<c^°^°Ah3 ΓΟι,/ I 3 15 H3C,,|L. >^“CH3 ( A )

Vs! f..............

o Jl Γ ''Nr 20 OCH3 i hvilken formel betegner et hydrogenatom eller en alkanoyl-gruppe med 2 eller 3 carbonatomer, og R betegner gruppen 00 «« II II 3 3

25 (a) -C-C-R eller (b) -C-C-R

3 hvor R er gruppen -<fe

30 . Z

en heterocyclisk gruppe eller en alkylgruppe med fra 1-4 carbonatomer, idet X og Y er ens eller forskellige og betegner et hydrogen-, chlor-, brom- eller fluoratom eller en alkyl- eller alk-oxygruppe med fra 1-4 carbonatomer, og Z betegner det samme som 35 x eller en dimethylamino-, nitro- eller aminogruppe, og den he-terocycliske gruppe er en thienyl-, furyl- eller pyridylgruppe.

Den foreliggende opfindelse angår · også fremstillingen af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de oven- 148421 3 for angivne forbindelser med formlen A· Som eksempler på sådanne salte kan nævntes hydrochlorider, hydrobromider, phosphater, sulfater, formiater, acetater, propionater, butyrater, citrater, glycolater, lactater, tartrater, mala-5 ter, maleater, fumarater, gluconater, stearater, mandelater, pamoater, benzoater, succinater, lactater, p-toluensulfonater og asparaginater.

Foretrukne på grund af deres større biologiske virkning i forhold til den biologiske virkning af andre her 10 beskrevne forbindelser er forbindelser med formlen A , hvor R har de nedenfor angivne betydninger.

_R_IT®_X Y_Z_ o X v

15 -C (=0) -C (=0) -RJ} —L—/γ Η Η Z

-c (=s) -c c =0) -R3} H C1 alkoxy -C (=S) -C (=0) -R3 } on , } heterocyclisk -C (=0) -C (=0) -RJ } gruppe }

Foretrukne forbindelser er navnlig de forbindelser, hvor R1 er en acetylgruppe eller et hydrogenatom, og R har de nedenfor angivne betydninger.

25

_R__R3 X Y _Z

X

-C (=0) -C (=0) -R3 } Η Η H

30 -C(=S)-C(=0)-R3} z -C(=S)-C(=0)-R3} ,} 2-furyl -c(=0)-c(=0)-r3} 2-thienyl 35

Forbindelser med formlen A, omfattende de epimere former deraf, og deres farmaceutisk acceptable salte er effektive antibakterielle midler mod Gram-positive mikroorganismer, f.eks. Straphylococcus aureus og Streptococcus pyo- 148421 4 genes, in vitro, og mange er virksomme in vivo ved parenteral og oral indgift. Mange af forbindelserne og deres salte er også virksomme mod visse Gram-negative mikroorganismer, som f.eks. coccer, f.eks. Pasteurella multocida og Neisse-5 ria sicca.

De omhandlede oleandomycinderivater med formlen a fremstilles ifølge opfindelsen ved, at man

a) omsætter en amin med den almene formel B

N(CH ) „ V° HO, 1

10 °γΧ. V^N

h3c"J L"'CH3 jl \νΛΐ*,ιΙ,° 0 CH3 (B) “ '</i γ··~°·.....rv-· V3», ex o j nh9 icH3 20 hvor R·*· har den ovenfor angivne betydning, i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel med et acyleringsmiddel indeholdende acylgruppen R^-C(=0)-C(=0)- eller R^-C(=0)-C(=S)-, hvor har den ovenfor angivne betydning, eller 3 25 b) hydrogenerer en forbindelse med formlen A, hvor R er gruppen

X

30 i hvilken X og Y har den ovenfor angivne betydning, og Z' er en nitrogruppe, i nærværelse af en ædelmetal-katalysator til fremstilling af den tilsvarende aminoforbindelse, eller c) omsætter en til en forbindelse med formlen A svarende 2'-alka-35 noylforbindelse, hvor alkanoylgruppen indeholder 2 eller 3 car-bonatoner, med methanol til fremstilling af den tilsvarende forbindelse med formlen A, og om ønsket overfører den opnåede forbindelse i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

5 1Λ 8 Λ 21

Som egnede acyleringsmidler i fremgangsmåde a) kan nævnes blandede anhydrider, sure azider eller carboxylsyrer sammen med carbodiimider eller alkoxyacetylener eller med andre reagenser, som er i stand til at tilvejebringe dehy-5 dratiserende kobling, "aktiverede estere" såsom thiol-este-re og phenol-estere, og syrehalogenider. Når acyl-delen har formlen R -C(=0)-C(=0)-, er det foretrukne acyleringsmiddel carboxylsyren i nærværende af et dehydratiserende koblingsmiddel, såsom et carbodiimid, en alkoxyacetylen, Ν,Ν'-carbo-10 nyldiimidazol, Ν,Ν'-carbonyl-s-triazin, N-hydroxyphthalimid, N-hydroxysuccinimid og andre af den sagkyndige velkendte midler. Foretrukne som koblingsmidler er carbodiimider, af hvilke mange er let tilgængelige. Dicyclohexylcarbodiimid er et foretrukket koblingsmiddel, eftersom et biprodukt ved 15 reaktionen, dicyclohexylurinstof, er uopløseligt i en række opløsningsmidler, såsom dioxan, tetrahydrofuran, chloroform og diethylether, og let fjernes fra reaktionsblandingen, således at udvindingen og isoleringen af det ønskede produkt forenkles.

20 På tilsvarende måde giver anvendelsen af ethylcarbodi- imidomethyleret polystyren (Synthesis, No. 3, p. 208 [Abstract No. 4682] 1976) som koblingsmiddel en bekvem vej til de ønskede acyl-derivater, efterscm der ikke dannes noget acylurinstof-biprodukt, som kan komplicere udvindingen af 25 det ønskede acyl-derivat.

Fordelagtige som koblingsmidler er også forskellige alifatiske carbodiimider, som bærer tertiære eller kvaternæ-re amin-substituenter, der gør det tilsvarende urinstofderi-vat-biprodukt opløseligt i fortyndet syre eller vand og let-30 ter fraskillelsen af det ønskede reaktionsprodukt. Som eksempler på sådanne alifatiske carbodiimider kan nævnes l-cyclohexyl-3-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid, 1,3-di-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid, l-cyclohexyl-3-(β-diethylaminoethyl)carbodiimid, l-cyclohexyl-3-(2-morpho-35 linyl-(4)-ethyl)carbodiimid og det tilsvarende metho-p-to-luensulfonat.

Reaktionen gennemføres som nævnt i et reaktions-inert opløsningsmiddel. Ved anvendelse af et aiifatisk carbodiimid, som bærer tertiære eller kvaternære amin-substituenter, benyttes 148421 6 der almindeligvis fortyndet syre eller vand som opløsningsmiddel. Der kan anvendes rent vand som opløsningsmiddel, eller der kan alternativt anvendes en blanding af vand og et med vand blandbart opløsningsmiddel. I sådanne tilfælde 5 tjener vandet som co-opløsningsmiddel. Acetonitril er et anvendeligt opløsningsmiddel, når koblingsmidlet er et ali-fatisk carbodiimid med en kvaternær amin-substituent. Når koblingsmidlet er et andet carbodiimid end et alifatisk carbodiimid med tertiære eller kvaternære amin-substituenter, 10 kræves der et organisk opløsningsmiddel. Passende opløsningsmidler for sådanne koblingsmidler er diethylether, benzen, dioxan, tetrahydrofuran, chloroform og methylenchlorid. Alkoholer kan også anvendes som opløsningsmiddel, men er mindre hensigtsmæssige på grund af sidereaktioner med carbodi-15 imiderne.

De dehydratiserende koblingsreaktioner gennemføres i almindelighed under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer i området fra ca. 20°C til ca. 50°C. Molforholdet mellem dehydratiserende koblingsmiddel og acyleringsmiddel og amin 20 med formlen B ligger i området fra ca. 1:1:1 til ca.

1:1:1,5.

3 Når acyl-delen har formlen R -C(=0)-C(=S)-, er det foretrukne acyleringsmiddel syrechloridet med formlen 3 R -C(=0)-C(=S)-C1 på grund af den forholdsvis lette tilgæn-25 gelighed af sådanne midler. Ved en foretrukken fremgangsmåde gennemføres reaktionen i et reaktions-inert opløsningsmiddel i nærværelse af en syreacceptor. Et overskud af amin-reaktanten med formlen b kan anvendes som syreacceptor·. Alternativt kan der som syreacceptor anvendes en tertiær 30 alkylamin, såsom en trialkylamin med fra 3 til 12 carbonato-mer og fortrinsvis triethylamin eller andre almindeligt anvendte tertiære organiske baser, såsom pyridin, N,N-dimethyl-anilin eller N-methylmorpholin. Reaktionen gennemføres almindeligvis i en indifferent atmosfære med henblik på undgåelse 35 af mulige indvirkninger af atmosfærisk oxygen på reaktanterne. Alternativt kan acylering af en forbindelse med formlen B med et syrehalogenid gennemføres under Schotten-Baumann-betingelser, som er velkendte af den sagkyndige.

148421 7

Molforholdet mellem acylthioformylchlorid-reaktanten og amin-reaktanten med formlen B kan variere inden for vide grænser, f.eks. fra ca. 1:1 til ca. 1:10. Molforhold på mindre end 1:1 undgås af økonomiske grunde for at sikre 5 maksimal reaktion af amin-reaktanten, som normalt er den af reaktanterne, som er den mindst let tilgængelige. Forhold over 1:10 anvendes sjældent, eftersom de ikke synes at forbedre udbyttet af slutproduktet. Anvendelse af en anden syreacceptor end selve amin-reaktanten med formlen B giver 10 tilfredsstillende udbytter af produktet ved anvendelse af molforhold fra ca. 1:1 til ca. 1:3 mellem amin-reaktanten og acyleringsmidlet. Reaktionen er i det væsentlige en acy-leringsreaktion.

Som egnede reaktions-inerte opløsningsmidler, dvs.

15 opløsningsmidler som ikke reagerer i nogen kendelig udstrækning med reaktanterne eller de dannede produkter, kan nævnes dimethylethere af ethylenglycol, tetrahydrofuran, n-dibutyl-ether, diethylether, toluen, acetonitril og methylenchlorid.

De væsentlige kriterier for opløsningsmidlet er, at det for-20 bliver flydende ved de forholdsvis lave temperaturer, ved hvilke reaktionen gennanf ør es, og at det selvsagt skal opløse reaktanterne i kendelig udstrækning, eventuelt fuldstændigt .

Reaktionen gennemføres ved temperaturer i området fra 25 ca. -30°C til ca. 50°C. Dette temperaturområde giver en tilfredsstillende reaktionshastighed og eliminerer eller minimerer sidereaktioner.

Hydrogeneringen ifølge fremgangsmåde b) gennemføres let i nærværelse af en ædelmetal-katalysator, som f.eks. palladium, 30 særlig palladium-på-carbon, i et reaktions-inert opløsningsmiddel ved omgivelsernes temperatur.

Til gennemførelse af fremgangsmåde c) kan der hensigtsmæssigt gås ud fra 21-acetylderivatet svarende til en forbindelse med formlen A, og fremgangsmåden kan eksempelvis gennemføres 35 ved omrøring af derivatet med methanol ved stuetemperatur.

De nødvendige glyoxylsyre-reaktanter med formlen 3 R -C(=0)-C(=0)-OH er kendte forbindelser eller kan, når de ikke er kendte, let opnås ved de af sagkyndige velkendte 148421 8 fremgangsmåder. Eksempler på fremgangsmåder til fremstilling af glyoxylsyre eller α-ketosyrer med den angivne formel er omtalt af Waters, i Chemical Reviews, 41, p. 585-598 (1947).

5 De nødvendige acylthioformylchlorid-reaktanter med 3 formlen R -C(=0)-C(=S)-Cl fremstilles i overensstemmelse med den fremgangsmåde, der er beskrevet af Oka et al. i Tetrahedron Letters, p. 2783-2786 (1976), ved hvilken frem-gangsmåde en passende keton med formlen R -C (=0)-0^ omsæt-10 tes med 10-15 molækvivalenter thionylchlorid i nærværelse af 0,02 molækvivalent pyridin ved tilbagesvalingstemperatur.

Når udgangsaminen med formlen B er en blanding af epimere, giver de før beskrevne acyleringsreaktioner en blanding af epimere (repræsenteret ved en bølgelinie i for-15 mel A-forbindelserne), hvilken blanding om ønsket kan adskilles . En bekvem metode til adskillelse af epimererne består i søjlechromatografi af en chloroformopløsning af råproduktet på silicagel og eluering med passende opløsningsmidler, f.eks. chloroform-3% methanol. Det bemærkes, at selv 20 cm forbindelserne er angivet som 4"-substituerede aminoderi-vater i den foreliggende beskrivelse, så er fremstillingen af både epimere og blandinger deraf indbefattet. Det er klart, at hvis man begynder med en given C4„-epimer af formlen 3 , så dannes der ved acylering den tilsvarende C4„-substituerede forbin-25 delse med formel A.

Syreadditionssalte af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen fremstilles let ved at behandle forbindelserne med formel A med mindst en ækvimolær mængde af den valgte syre i et reaktions-inert opløsningsmiddel for for-30 bindeisen med formel A. Hvis der er mere end en basisk gruppe i en forbindelse med formel A, kan der ved tilsætning af tilstrækkelig syre til neutralisation af hver basisk gruppe opnås poly-syreadditionssalte. Syreadditionssaltene udvindes ved filtrering, såfremt de er uopløselige i det 35 reaktions-inerte opløsningsmiddel, ved udfældning ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel for saltet, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.

148421 9 ll-Monoalkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin-reak- tanten med formel B kan fremstilles ved reduktiv aminering af dentilsvarende ll-monoalkanoyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleando- mycin under anvendelse af palladium-på-carbon, hydrogen o 5 (fra ca. 0,07 til ca. 35 kg/cm ) og ammoniumacetat i et passende opløsningsmiddel, f.eks. methylalkohol eller isopro-pylalkohol. Alternativt kan natriumcyanoborhydrid anvendes som reduktionsmiddel i stedet for palladium-på-carbon og hydrogen. De til reaktanten med formel B svarende 11,2'-10 dialkanoyl- og 2'-monoalkanoylderivater kan fremstilles på samme måde ud fra tilsvarende 11,2'-dialkanoyl- og 2’-monoalkanoyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomyciner. Disse .kan omdannes til forbindelser med formel A ved anvendelse af en fremgangsmåde analog med fremgangsmåde a) efterfulgt af fremgangsmåde c). Det deesteri-15 fj.-p-rpdp derivat fremstilles hensigtsmæssigt ved solvolyse af det tilsvarende 2'-monoalkanoyl-derivat.

Stereokemien af de udgangsmaterialer, der fører til de ifølge opfindelsen fremstillede antibakterielle midler, er den samme som for det naturlige materiale. Oxidation af 20 4"-hydroxygruppen i oleandomycin til en keton og påfølgende omdannelse af denne keton til 4"-aminer giver mulighed for, at 4"-substituentens stereokemi kan ændre sig fra det naturlige produkts stereokemi. Når 4"-oxo-reaktanterne omdannes til aminer, er det derfor muligt, 25 at der opstår epimere aminer. I praksis er det iagttaget, at begge epimere aminer er til stede i produktet i varierende forhold afhængig af hvilken syntesemetode, der er benyttet. Hvis det isolerede produkt overvejende består af en af epimererne, kan denne epimer renses ved hjælp af så-30 danne metoder som gentagen udkrystallisation fra et passende opløsningsmiddel til et konstant smeltepunkt. Den anden epimer, dvs. den der er til stede i mindre mængde i det oprindeligt isolerede materiale, er det overvejende produkt i moderluden. Den kan udvindes af moderluden ved hjælp af 35 frangangsmåder, som er kendt af den sagkyndige, som f.eks. ved inddampning af moderluden og gentagen udkrystallisation af inddampningsresten til et produkt med konstant smelte- 148421 10 punkt, eller ved hjælp af chromatografi. Selvom blandingen af epimere aminer kan adskilles ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder, er det af praktiske grunde ofte fordelagtigt at anvende blandingen som den isoleres fra reak-5 tionen. Ved anvendelse af den epimere blanding af 4"-amino-reaktanter fås der selvsagt en epimer blanding af de acyle-rede produkter. Den således fremstillede epimere blanding kan adskilles ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder. Imidlertid viser begge epimere af en given forbin-10 delse samme art af virkning, og selvom deres adskillelse er ønskelig, er den ikke altid nødvendig.

De ifølge opfindelsen fremstillede,hidtil ukendte ole-andomycin-derivater viser som nævnt in vitro-virkning mod en række Gram-positive mikroorganismer og mod visse Gram-negative 15 mikroorganismer, såsom kugleformede eller elipsoideformede mikroorganismer (coccer). Deres virkning vises let ved hjælp af in vitro-prøver overfor forskellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusionsmedium ved hjælp af den sædvanlige dobbelte seriefortyndingsteknik. I den efterfølgen-20 de tabel er angivet de minimale hæmningskoncentrationer (MIC) i yg/1 af en række af de her omhandlede oleandomycin-derivater, bestemt for en række forskellige mikroorganismer, ligesom der til sammenligning er angivet nogle MIC'er for oleandomycin. Det vil ses, at de i ansøgningen omhandlede 2^ forbindelser er mindst lige så gode som, og i de fleste tilfælde mere aktive mod en eller flere af de afprøvede organismer, end oleandomycin, hvis fremstilling og egenskaber er omtalt i den tidligere nævnte beskrivelse til U.S.-patent nr. 2.757.123.

143421

Tabel 11

In vitro-aktivi- R = CS.CO.R^; R = CS.CO.R^; R = CS.CO.R ; tetsdata (MIC- R =4-methoxy- RJ = 3,4-di- R = 2,4,6-trimeth- værdier yg/ml phenyl chlorphenyl ylphenyl

Organisme R1 = CE^CO \ R1 = CHgCO R1 = CHgCO

Staph, aureus 01A005 j 0,39 ‘ 0,78 j 1,56 " " 01A052 i 0,78 0,78 1,56 " " 01A109 R i >200 50 100 " " 01A110 R '· >200 50 200 " " 01B111 R ; 0,39 0,78 0,78 " " 01B087 RR; 1,56 1,56 1,56 " " 01A400 R : 0,39 0,39 1,56

Strp. faelis 02A006 6,25 6,25 6,25

Strp. pyogenes 02C203 0,39 0,39 0,78

" " 02C020 R

Myco. smegmatis 05A001 f 200 100 100 B. subtitis 06A001 j 40,1 0,20 >200 E. coli 51A229 j 200 >200 >200 ” " 51A266 I 200 >200 >200 " " 51A125 R i 200 ! >200 >200 < i

Ps. aeruginosa 52A104 ; >200 ' >200 >200

Klebs. pneumonia 53A009 ! >200 ; >200 >200 " " 53A031 R ; >200 j >200 >200

Prot. mirabilis 570064 ' >200 i >200 >200 i i

Prot. morganii 57G001 j >200 ! >200 >200

Salm. cholera suis 58B242 200 : >200 >200

Salm. typhosa 58B009 50 >200 >200 " " 58D013-C 1 15 ; >200 >200 i *

Past, multocida 59A001 1 6,25 j 9,12 12,5

Serr. marcescens 63Å017 >200 j >200 >200

Ent. aerogenes 67040 ] 200 >200 >200

Ent. cloacae 67B003 i >200 [ >200 >200

Neiss. sicca 66C000 - - s >200

; I

! i ‘i 1

Tabel (fortsat) 12 14842 1 3 3

In vitro-aktivi- IR = CS.CO.R^:, j R = CS.CO.R ; R = CS.CO.R ; tetsdata (MIC- K.3 = 4-brom- ; R3 = 4-amino- R^ = 4-nitroværdier yg/ml tphenyl i phenyl phenyl Γ

Organismek1 = CHgCO*R1 = CH3CO R1 = CH3CO

Staph, aureus 01A005 * 0,78 0,78 0,20 " " 01Δ052 i 0,78 1,56 0,20 " " 01A109 R 100 >200 i 200 " " 01A110 R * 200 >200 200 " " 01B111 R 0,39 1,56 0,20 " " 01B087 RR 3,12 6,25 12,5 " " 01A400 R ' 1,56 : 0,78 0,20

Strp. faelis 02A006 12,5 ! 25 3,12

Strp. pyogenes 02C203 0,20 ; 0,20 <0,10 " " 02C020 R - ! 12,5 50 \

Myco. smegmatis 05A001 6,75 i 100 100 B. subtitis 06A001 -^-0,1 -^0,1 4 0,1 E. coli 51A229 200 . 200 55 " " 51A266 100 200 25 " *' 51A125 R 200 200 50

Ps. aeruginosa 52A104 >200 - >200 >200

Klebs. pneumonia 53A009 200 >200 50 " " 53A031 R >200 >200 200

Prot. mirabilis 570064 >200 >200 >200

Prot. morganii 57G001 >200 >200 >200

Saim. cholera suis 5SB242 25 j 50 25

Saim. typhosa 5SB009 25 I 50 . 25 " " 58D013-C I 1,56 j 100 25

Past, multocida 59A001 ! 200 ; 6,25 1,56

Serr. marcescens 63A017 ; >200 >200 >200

Ent. aerogenes 67040 , 100 ; . 100

Ent. cloacae 67B003 j >200 i 200

Neiss. sicca 66C000 j - ; ·έ0,1 I · ‘ i

Tabel (fortsat) 13 U8421 o 3 3

In vitro-aktivi- R = CS.CO.RJR = CO.CO.R J R = CO.CO.R 'J oleando- tetsdata (MIC- R = phenyl R3 = 2-furyl7 R3 = CH3 / mycin værdier yg/ml 3 /

Organisme = H R^ = Η i R^ = H

—V--' T”

Staph, aureus 01A005 | 0,39 1,56 3,12 0,39 " " 01A052 ’ 0,39 j 1,56 3,12 " " 01A109 R >50 >50 >50 " " 01A110 R >50 >50 >50 " " 01B111 R 0,78 ; 1,56 3,12 " " 01B087 RR >50 1 >50 >50 " " 01A400 R 0,39 : 0,78 1,56

Strp. fael is 02A006 >50 >50 >50

Strp. pyogenes 02C203 12,5 1,56 6,25 0,2 " " 02C020 R40,025 0,78 1,56

Myco. smegmatis 05A001 25 >50 >50 B. subtitis 06A001 40,025 0,39 1,56 E. coli 51A229 > 50 >50 >50 " " 51A266 0,05 0,78 . 0,39 " " 51A125 R >50 >50 > 50 1

Ps. aeruginosa 52A104 >50 >50 > 50

Klebs. pneumonia 53A009 >50 >50 > 50 " 53A031 RjEkke vækst >50 > 50

Prot. mirabilis 570064 I >50 >50 > 50 ! i

Prot. morganii 57G001 ; >50 >50 > 50

Salm. cholera suis 58B242 >50 >50 > 50

Salm. typhosa 58B009 >50 , >50 > 50 < " " 58D013-G’ >50 >5° > 50 | I ; j

Past, multocida 59A001 6,25 ; 12,5 12,5 j 50

Serr. marcescens 63A017 >50 \ >50 >50

j I

Ent. aerogenes 67040 0,05 25 6,25 1

Ent. cloacae 67B003 >50 >50 . >50

Neiss. sicca 66C000 >50 >50 > 50 12,5 148421 14

Da de i U.S.patent nr. 3.022.219 omhandlede estere af oleandomycin ikke har nogen .bedre eller bredere virkning end oleandomycin, men blot er bedre egnede for parenteral og oral indgivelse, besidder de ifølge opfindelsen fremstil-5 lede forbindelser over for de nævnte estere samme fordele som over for oleandomycin.

Til in vitro-anvendelse, f.eks. til topisk anvendelse, vil det ofte være hensigtsmæssigt at blande den valgte forbindelse med en farmaceutisk acceptabel bærer, såsom ve-getabilsk eller mineralsk olie eller en blødgørende creme.

På lignende måde kan forbindelserne opløses eller disperge-res i flydende bærere eller opløsningsmidler, såsem vand, alkohol, glycoler eller blandinger deraf eller andre farmaceutisk acceptable, indifferente medier, dvs. medier som 15 ikke har nogen skadelig indvirkning på den aktive bestanddel. Til sådanne formål vil det almindeligvis være acceptabelt at anvende koncentrationer af den eller de aktive bestanddele på fra ca. 0,01 til ca. 10 vægt%, beregnet på hele kompositionen.

20 Yderligere er mange af de ifølge opfindelsen fremstil lede forbindelser virksomme mod Gram-positive og visse Gram-negative mikroorganismer in vivo ved oral og/eller parenteral indgift til dyr og mennesker. Deres in vivo-virkning er mere. begrænset, hvad angår følsomme organismer, 25 og den bestemmes ved den sædvanlige fremgangsmåde, ved hvilken man inficerer mus af praktisk taget ens vægt med testorganismen og bagefter behandler dem oralt eller subkutant med test-forbindelsen. I praksis podes musene, f.eks. 10 mus, intraperitonealt med passende fortyndede kulturer inde-30 holdende tilnærmelsesvis fra 1 til 10 gange LD^QQ-dosis (den laveste koncentration af organismer, som er nødvendig til fremkaldelse af 100% dødsfald). Der gennemføres samtidig kontrolforsøg, ved hvilke mus podes med lavere fortyndinger som en kontrol på mulig variation i test-organismens 35 virulens. Test-forbindelsen indgives 1/2 time efter podningen og gentages 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus holdes i 4 dage efter den sidste behandling, og antallet af overlevende noteres.

148421 15

Ved anvendelse in vivo kan de omhandlede, hidtil ukendte forbindelse indgives oralt eller parenteralt, f.eks. ved subkutan eller intramuskulær injektion, i doseringer på fra ca. 1 mg/kg til ca. 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Et hen-5 sigtsmæssigt dosisområde er fra ca. 5 mg Ag til ca. 100 mgAg legemsvægt pr. dag, og det foretrukne område er fra ca. 5 mgAg til ca. 50 mgAg legemsvægt pr. dag. De til parenteral injektion egnede hjælpemidler kan være enten vandige, såsom vand, isotonisk saltopløsning, isotonisk dex-10 troseopløsning, Ringer's opløsning, eller ikke-vandige, såsom fede olier af vegetabilsk oprindelse (bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majsolie eller sesamolie), dimethylsulfoxid og andre ikke-vandige hjælpemidler, som ikke skadeligt indvirker på den terapeutiske effektivitet af præparatet, og 15 scm er ugiftigt i det anvendte rumfang eller den anvendte mængde, f.eks. glycerol, propylenglycol eller sorbitol.

Endvidere kan der med fordel fremstilles kompositioner, der er egnede til fremstilling af opløsninger umiddelbart før indgivelse. Sådanne kompositioner kan omfatte flydende for-20 tyndingsmidler, f.eks. propylenglycol, diethylcarbonat, glycerol, sorbitol etc.; pufringsmidler, hyaluronidase, lo-kal-anæstetika og uorganiske salte med henblik på tilvejebringelse af ønskede farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser kan også kombineres med forskellige farmaceutisk 25 acceptable, indifferente bærere, herunder faste fortyndingsmidler, vandige hjælpemidler, ugiftige organiske opløsningsmidler, i form af kapsler, tabletter, pastiller, dulciblet-ter, tørre blandinger, suspensioner, opløsninger, elixirer og parenterale opløsninger eller suspensioner. Alt i alt 30 anvendes forbindelserne i forskellige doseringsformer i koncentrationer, som rækker fra ca. 0,5 til ca. 90 vægt% af den totale komposition.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i de efterfølgende udførelseséksempler. I hvert af eksemplerne 1, 2 og 35 . - 148421 16 3 anvendes hovedepimeren fra den sidst i denne beskrivelse angivne "Præparation A" som udgangsmateriale.

Eksempel 1 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-phenylglyoxamido-oleandomycin.

5 En opløsning af 2,26 g (11,0 mmol) N,N'-dicyclohexyl- carbodiimid i 10 ml tørt methylenchlorid sættes på en gang til en opløsning af 4,0 g (5,5 mmol) 11-acety1-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin og 2,47 g (16,5 mmol) benzoylmyresyre i i 40 ml tørt methylenchlorid ved omgivelsernes temperatur.

10 Reaktionsblandingen omrøres i 24 timer ved omgivelsernes temperatur og filtreres derpå til fjernelse af N,N'-dicyc-lohexylurinstof-biprodukt. Filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk, og det opnåede skum chromatografe-res på silicagel under anvendelse af acetone som eluerings-15 middel. Ved inddampning af eluatet fås 1,89 g (40% udbytte) af den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof.

H NMR (60 MHz) (ppm) :2,43 (3H, s, acetyl CHg-), 2,33 [6H, s,-N(CH3)2?, 2,71 (2H, m, epoxid), 3,51 20 (3H, s, -OCH^), aromatiske protoner: multipletter (5H) i områder 7,19-7,75 (3H) og 8,26-8,49 (2H) .

Ved gentagelse af ovennævnte frongangsmåde, idet man dog erstatter benzoylmyresyre med den i hvert tilfælde valgte reaktant R^-C(=0)-C(=0)-OH fås følgende for-25 bindeiser: ll-Acetyl-4 *’-deoxy-4 ”- (2-f uryl) glyoxamido-oleandomycin (udbytte = 73%).

XH NMR (60 MHz) (ppm): 2,08 (3H, s, acetyl CH3~), 2,30 [6H, s, -N(CH3)2J, 3,4^ (3H, s, -OCH3), 6,64, 7,78, 30 8,16 (hver IH, m, aromatiske protoner).

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienyl)glyoxamido-oleandomycin (udbytte = 44%).

148421 17 1 ΦΜς H NMR (60 MHz) (ppm): 2,07 (3Η, s, acetyl CH3-) , 2,30 [6H, s, -N(CH3)2], 2,6¾ (2H, m, epoxid), 3,44 (3H, s, -OCHg), aromatiske protoner: 7,20 (IH, dd, J^=4Hz, J2=4Hz), 7,82 (IH, d, J=4Hz), 8,42 (IH, d, J=4Hz).

5 ll-Acetyl-4"-deoxy-4(4-pyridyl)glyoxamido-oleandomycin (udbytte = 55%) .

1 ΤΜς H NMR (60 MHz) . - rt. ,OTI . Ί CDC13 (ppm): 2,04 (3H, s, acetyl

CH3-), 2,30 [6H, s, -N(CH3)2], 3,43 (3H, s, -0CH3), AB

mønster med HA centreret ved 7,70, Ηβ ved 8,78 (JAB=6Hz, 4H, aromatiske protoner).

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(4-methoxyphenyl)glyoxamido-oleandomycin (udbytte = 95%).

1H NMR (60 MHz) (ppm): 2,10 (3H, s, acetyl 15 CH3~), 2,33 [6H, s, -NH(CH3?2] , 2,68 (2H, m, epoxid), 3,47 (3H, s, -0CH3 ved C-4"), 3,81 (3H, s, -OCHg), AB mønster med HA centreret ved 6,97, Ηβ ved 7,41 (JAB= 9Hz, 4h, aromatiske protoner).

Eksempel 2 20 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-benzoylthioformamido-oleandomycin.

Til en opløsning af 1,5 g (2,1 mmol) ll-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin og 0,29 ml (2,1 mmol) triethyl-amin i 30 ml methylenchlorid sættes 0,38 g (2,1 mmol) ben-zoylthioformylchlorid ved 25°C. Reaktionsblandingen omrøres 25 i 15 minutter, hvorefter der tilsættes yderligere 0,25 mol-ækvivalent af hvert af stofferne benzoylthioformylchlorid og triethylamin. Omrøring og tilsætning af acylchlorid og triethylamin gentages yderligere tre gange. Derpå fortyndes reaktionsblandingen med 150 ml methylenchlorid og 150 ml 30 vand. pH-Værdien af den vandige fase indstilles på 8,5 med 1 N vandigt natriumhydroxid, det organiske lag fraskilles og tørres (Na2S0^) og inddampes til tørhed under formindsket tryk, hvorved der fås 1,9 g af et gult skum. Dette renses ved søjlechromatografi på silicagel (4 x 40 cm/søjle) under

3 S

anvendelse af acetone som elueringsmiddel. Ved inddampning af eluatet fås et kvantitativt udbytte af den i overskriften angivne forbindelse i form af et amorft fast stof.

148421 18 -¾ NMR (60 MHz) δ™^ (ppm): 2,07 (3H, s, acetyl CH3-), 2,32 [6H, s, -NH(CH3^2], 2,68 (2H, m, epoxid), 3,55 (3H, s, -OCH3), 7,30-7,68 (3H, m) og 7.96-8,24 (2H, m, aromatiske protoner).

5 På lignende måde fremstilledes de i det følgende angivne forbindelser i form af amorfe faste stoffer, idet man i stedet for benzoylthioformylchlorid anvender den til for- 3 bindeisen svarende reaktant R -C(=0)-C(=S)-C1: 10 il-Acetyl-4"-deoxy-4(2-furoyl)thioformamido-oleandomycin (udbytte = 77%).

XH NMR (60 MHz) δ™^ (ppm): 2,09 (3H, s, acetyl CH3~), 2,34 [6H, s, -NH(CH3)2] , 2,¾ (2H, m, epoxid), 3,47 (3H, s, -0CH3) , aromatiske protoner: 6,62 (IH, dd, = 1Hz, J2 -15 4Hz), 7,76 (IH, d, J=lHz), 8,04 (IH, d, J=4Hz).

ll-Acetyl-4"-deoxy-4(2-thenoyl)thioformamido-oleandomycin (udbytte = 81%).

H NMR (60 MHz) δ^^ (ppm) : 2,09 (3H, s, acetyl CH,-), 2,33 [6H, s, -NH(CH,?«], 2,69 (2H, m, epoxid), 3,47 20 3 3 ^ (3H, s, -OCH3), aromatiske protoner: 7,21 (IH, dd, = 4Hz, J2 = 4Hz), 7,84 (IH, d, J = 4Hz), 8,31 (IH, d, J = 4Hz) .

ll-Acetyl-4”-deoxy-4(4-methoxybenzoyl)thioformamido-ole-25 andomycin (udbytte = 89%).

1 npivrQ

XH NMR (60 MHz) (ppm): 2,06 (3H, s, acetyl CHj-), 2,31 [6H, s, -NH(CH3)2I, 2,¾ (2H, m, epoxid), 3,56 (3H, s, -0CH3 ved C-4"), 3,90 (3H, s, -OCH3), AB mønster med H^ centreret ved 6,95, Hg ved 8,15 (J^g=9Hz, 4H, aromatiske 30 protoner).

11- Acetyl-4"-deoxy-4"-(4-bromobenzoy1)thioformamido-oleandomycin (udbytte = 20%).

1 TMS

H NMR (60 MHz) 6CDC1 (ppm): 2,05 (3H, s, acetyl CK^-), 2,30 [6H, s, -NH(CH3)2], 2,¾ (2H, m, epoxid), 3,50 (3H, s, 35 —0CH3), AB mønster med HA centreret ved 7,55, Ηβ ved 7,91 (Jab=8Hz, 4H, aromatiske protoner).

ll-Acetyl-4"-deoxy-4(3,4-dichlorbenzoyl)thioformamido-oleandomycin (udbytte = 60%).

148421 19

Ί rpMO

Η NMR (60 MHz) 6CDC1 (ppm): 2,10 (3Η, s, acetyl ¢3^-), 2,35 [6H, s, -NH(CH3)2), 2,3l (2H, m, epoxid), 3,55 (3H, s, -OCH^), aromatiske protoner: 7,53 (IH, d, J = 8Hz), 7,95 (IH, dd, J1=8Hz, J2=1Hz), 8,19 (IH, d, J=lHz).

5 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(4-nitrobenzoyl)thioformamido-ole-andomycin (udbytte = 69% råprodukt, dvs. ikke underkastet søjlechromatografi).

i TMg H NMR (60 MHz) δ^^ (ppm): 2,06 (3H, s, acetyl CHj-), 2,30 [6H, s, -N(CH3)2], 2,δΐ (2H, m, epoxid), 3,56 (3H, s, 10 -OCH^), 8,26 (4H, s, aromatiske protoner).

ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2,4,6-trimethylbenzoyl)thioformami-do-oleandomycin (udbytte = 93%).

1 TMS

H NMR (60 MHz) δ^^ (ppm): 2,13 (3H, s, acetyl CEj-) 15 2,37 [15H, s, -N(CH3>2 og aryl CHg-], 2,74 (2H, m, epoxid), 3,44 (3H, s, -OCH3), 6,92 (2H, s, aromatiske protoner).

Eksempel 3 ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(4-aminobenzoy1)thioformamido-oleando-mycin.

En opløsning af 830 mg (0,9 mmol) ll-acetyl-4"-deoxy- 20 4"-(4-nitrobenzoyl)thioformamido-oleandomycin i 150 ml ethylacetat hydrogeneres i et Parr-apparat ved 2,8 atm.

25°C i 3 timer over 500 mg af en 10%'s palladium-på-carbon som katalysator. Efter afslutningen af denne tre timers periode tilsættes yderligere 500 mg katalysator til reaktions-25 blandingen, og hydrogeneringen fortsættes i yderligere tre timer. Derpå filtreres katalysatoren fra reaktionsblandingen, og filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk. Inddampningsresten, der har form som et skum, chroma- tograferes på en silicagel-søjle (4 x 40 cm) under anvendel-30 se af chloroform/methanol (17/1) til eluering. Ved inddamp-ning af eluatet fås 3,33 mg (udbytte 41%) af den i overskriftten angivne forbindelse i form af et farveløst, amorft fast stof.

35 AH NMR (60 MHz) (ppm): 2,01 (3H, s, acetyl CH3-), 2,32 [6H, s, -N(CH3)2], 3,4§ (3H, s, -OCH3), ab mønster med HA centreret ved 6,88, Hg ved 7,81 (J=8Hz, 4H, aromatiske protoner).

148421 20

Eksempel 4 4"-Deoxy-4"-benzoylthioformamido-oleandomycin.

Til en 25°C varm opløsning af 2,0 g (2,7 mmol) 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin og 0,38 ml (2,7 mmol) 5triethylamin i 50 ml tør methylenchlorid sættes 0,51 g (2,7 mmol) benzoylthioformylchlorid. Efter en times forløb sættes yderligere 0,38 ml (2,7 mmol) triethylamin og 0,30 g (1,6 mmol) benzoylthioformylchlorid til reaktionsblandingen. Der tilsættes derpå 150 ml vand og 100 ml methylen-lOchlorid, og pH-værdien af det vandige lag indstilles på 9,5 ved tilsætning af 1 N vandig natriumhydroxid. Det organiske lag vaskes med 100 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og rotoinddampes til dannelse af rå 2'-acetyl-4 "-deoxy-4 "-benzoyl thiof ormamido-oleandomycin i form af et 15ravfarvet skum (3,0 g). Råroduktet chromatograferes på en silicagel-søjle (200 g silicagel, rumfangsforhold chloro-form/isopropylalkohol = 9:1, søjledimensioner: 3,5 x 50 cm), hvorved der fås ren 2'-acety 1-4 "-deoxy-4’’-benzoylthiof ormamido-oleandomycin i form af et farveløst skum (1,9 g, 80% 20 udbytte).

ΧΗ NMR (60 MHz) (ppm): 2,11 (3H, s, -O-Æ-C^); 2,31 [6H, s, 3,δ1 (3H, s, -OCH^); multipletter ved 7,4-7,66 (3H) og 7,95-8,15 (2H), aromatiske protoner.

Ved omrøring natten over af 2'-acetylesteren i 50 ml 23 vandfri methanol ved 25°C, efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum opnåedes ren 4"-deoxy-4"-benzoylthio-formamido-oleandomycin i kvantitativt udbytte i form af et farveløst skum.

1H NMR (60 MHz) (ppm): 2,34 [6H, s, -N(CH3)2]; 30 3,51 (3H, s, -0CH3); multipletter ved 7,17-7,58 (3H) og 7,88-8,08 (2H), aromatiske protoner

Eksempel 5 4 "-Deoxy-4”-(2-thienyl)glyoxamido-oleandomycin.

Til en 25°C varm opløsning af 2,0 g (2,7 mmol) 2'-ace-35tyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin og 1,7 g (11,0 mmol) 2-thenoylmyresyre i 50 ml vandfri methylenchlorid sættes 0,85 g (4,1 mmol) Ν,Ν’-dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) . N,N'- 21 14842 1 dicyclohexylurinstof-biproduktet frafiltreres, og til filtratet sættes 150 ml vand og 100 ml methylenchlorid. pH-Vær-dien af den vandige fase indstilles på 9,5 med vandig 1 N natriumhydroxid. Det organiske lag fraskilles, tørres over 5 vandfrit natriumsulfat og rotoinddampes, hvorved der fås 2.7 g rå 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienyl)glyoxamido-ole-andomycin i form af et ravfarvet skum. Ved omrøring af de 2.7 g råprodukt i methanol ved 25°C natten over opnås rå 4"-deoxy-4"-{2-thienyl)glyoxamido-oleandomycin, som renses 10 ved silicagel-chromatografi (200 g silicagel, søjledimensioner: 3,5 x 50 cm, eluering med chloroform/isopropylalko-hol i forholdet 9:1). Udbytte: 0,80 g (36%).

H NMR (60 MHz) (ppm): 2,28 [6H, s, -N(CH3)2]; 3.40 (3H, s, -OCH^); multipletter ved 7,16 (IH), 7,78 (IH) og 8,36 15 (IH), thiophenring-protoner.

De efterfølgende forbindelser fremstilles på lignende måde ud fra de til forbindelserne svarende udgangsmaterialer. De opnås i form af farveløse skum.

4"-Deoxy-4"-phenylglyoxamido-oleandomycin (udbytte = 33%). •‘Ή NMR (60 MHz) (ppm): 2,26 [6H, s,-N(CH3)2], 20 3,42 (3H, s, -OCH3), 7,01-7?61 (3H, m), 8,12-8,36 (2H, m), aromatiske protoner.

4"-Deoxy-4"-2-furylglyoxamido-oleandomycin (udbytte = 50%). -‘‘Η HMR (60MHz) (ppm): 2,27 (6H, s, -NiCH^], 3.40 (3H, s, -OCHg), multipletter ved 6,60 (IH), 7,74 (IH), 25 8,11 (IH), furanring-protoner.

4"-Deoxy-4"-methylglyoxamido-oleandomycin (udbytte =

1 TOTS

71%). LH NMR (60 MHz) (ppm): 2,25 [6H, s, -NfCH^]; 2,47 (3H, S, -CO-CO-CH3), 3^38 (3H, s, -OCH3).

30 35 , 148421 22

Præparation A

ll-rAcetyl-4 "-deoxy-4 "-amino-oleandomycin.

Til en suspension af 10 g 10%'s palladium-på-carbon i 100 ml methanol sættes 21,2 g ammonium acetat, og den op-5 nåede opslæmning behandles med en opløsning af 20 g 11-ace- tyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin i 100 ml af det samme opløsningsmiddel. Suspensionen omrøres ved stuetemperatur i 2 en hydrogenatmosfære ved et begyndelsestryk på 3·, 5 kg/cm . Efter 1,5 times forløb frafiltreres katalysatoren, og filtra-10 tet sættes under omrøring til en blanding af 1200 ml vand og 500 ml chloroform. pH indstilles på en værdi i området fra 6,4 til 4,5, og det organiske lag fraskilles. Det vandige lag behandles efter en yderligere ekstraktion med 500 ml chloroform med 500 ml ethylacetat, og pH-værdien ind-15 stilles på 9,5 med 1 N natriumhydroxidopløsning. Ethylace-tatlaget fraskilles, og det vandige lag ekstraheres igen med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakterne forenes, tørres over natriumsulfat og koncentreres, hvorved der opnås 18,6 g af et gult skum, som ved udkrystallisation fra diisopro-20 py1ether giver 6,8 5 g af et renset produkt med smeltepunkt 157,5-160°C, som ved NMR-data og tyndtlags-chromatografi (TLC) viser sig at være en enkelt epimer ved C-4"-stillingen. Det anvendte TLC-system er CHCl-jsCHjOHsNH^OH (9:2:0,1) på silicagel-plader. Fremkaldelsessystemet, som er 25vanillinrH^PO^:C2H50H (5 g:50 ml:100 ml),sprøjtes på TLC-pladerne, der er opvarmet til omkring 80-100°C. Hoved-epi-meren er mindre polær end den i mindre mængde tilstedeværende epimere.

NMR (o, CDC13): 3,41 (3H)s, 2,70 (2H)m, 2,36 (6H)s og 2,10 (3H)s.

Claims

148421

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4"-deoxy-4"-(substitueret)amino-oleandomycinderivater med den almene formel A ?<0H3>2 5 -0 Kr, vc vs Vv I >CH Ik i r1°'<i \ °'^\ A ‘••»c Y CH- J 10 1 1 H3C" >t <^CH3 H C' 1 "0

3 VVH3 l| CH_ o i L 15 0CH3 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvor betegner et hydrogenatom eller en alkanoylgrup-20 pe med 2 eller 3 carbonatomer, cg R betegner gruppen -C(=0)-C (=0) R3 eller -C(=S)-C(=0)R3, hvor R3 er gruppen 25 - 148Λ21 en heterocyclisk gruppe eller en alkylgruppe méd fra 1-4 carbonatomer, idet X og Y hver især betegner et hydrogen-, chlor-, brom- eller fluoratom eller en alkyl-eller alkoxygruppe med fra 1-4 carbonatomer, og Z beteg-5 ner det samme som X eller en dimethylamino-, nitro- eller aminogruppe, og den heterocycliske gruppe er en thienyl-, furyl- eller pyridylgruppe, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel B 10 . N(CH,J i 3

2 I CH3 H C4'V'^\ /'nn ®

3 K 3 H_C' 1 ‘‘O, 3. i V /0. CH, Y Ύ ^γ^ΝΗ2 och3 25 hvor R·*· har den ovenfor angivne betydning, i et reåktionsindifferent opløsningsmiddel med et acylerings-middel indeholdende acylgruppen f S 3 -C-C-RJ eller 30 ft 3 -C-C-R 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller O b) hydrogenerer en forbindelse med formlen A, hvor R er 35 puppen %