DK164325B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive androstanderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive androstanderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK164325B DK164325B DK327082A DK327082A DK164325B DK 164325 B DK164325 B DK 164325B DK 327082 A DK327082 A DK 327082A DK 327082 A DK327082 A DK 327082A DK 164325 B DK164325 B DK 164325B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- methyl
- androstan
- androsten
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 164325 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive androstanderi vater med den almene formel I
5 OH
......(CH2)qOCOR1 i2 I Ί 10 (J) o hvori 15 ------ betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
Ri betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, R2 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og q er 3 eller 4.
Der kendes fra dansk patentansøgning nr. 961/77 og 2138/78 20 steroider, som ligeledes har en ω-acyloxyalkylgruppe i 17a-stillingen. De i disse danske ansøgninger beskrevne forbindelser adskiller sig fra de her omhandlede forbindelser ved enten at indeholde en dobbeltbinding i 6,7-stillingen eller ved at være substitueret i 6- og/eller 7-sti11 i ngen, og de har 25 i modsætning til forbindelserne ifølge opfindelsen en diure-tisk virkning.
Egnede alkylgrupper i forbindelserne ifølge opfindelsen er eksempelvis methyl gruppen, ethylgruppen, propyl gruppen, isopro- pylgruppen, butylgruppen, isobutylgruppen, den tertiære buty 1 -3 0 gruppe, penty1 gruppen, hexylgruppen eller octyl gruppen.
Androstanderivaterne med den almene formel (I) udmærker sig ved lokal administration på overraskende måde ved en udpræget sebumsuppressiv virkning. Ved systematisk administration ud-3 5 viser disse forbindelser ingen endokrine bivirkninger. Ved alle afprøvninger for østrogen, anti-østrogen, androgen, anti-androgen samt gestagen virkning var de uvirksomme.
DK 164325 B
2
Den sebumsuppressive eller talgundertrykkende virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt ved hjælp af undersøgelser til påvirkning af hamsterens talgkirtler. Forbindelser med den almene formel (I) hæmmer 1ipidsyntesen i ham-5 sterørers talgkirtler og formindsker arealerne af talgkirtlerne og flankeorganerne.
Forsøqsforbindelsernes indvirkning på lipoqenesen.
10 Frugtbare hanhamstre med en vægt på 100-120 g blev kastreret og dagligt subkutant indgivet 0,1 mg testosteronpropionat. Det højre øre hos hvert forsøgsdyr blev to gange dagligt behandlet med 0,01 ml af en 1% opløsning af forsøgsforbindelsen i acetone (kontrolgruppen bare med 0,01 ml opløsningsmiddel) i tre 15 uger. Derefter blev dyrene aflivet, og der blev fra det behandlede højre øre såvel som fra det ubehandlede venstre øre udstanset et defineret vævsareal med en diameter på 8 mm. De ventrale og dosale sider af udstansningen blev fraskilt langs ørebrusken og umiddelbart overført i Dulbeccos modifikation af 20 Eagles medium tilsat 4 mmol glutamin og 10% kalveserum og til undgåelse af mikrobiel smitte indeholdt 100 IE/ml penicillin, 100 pg/ml streptomycin, 125 pg/ml kanamycin, 25 IE/ml nystatin og 10 pg/ml gentamycin og blev inkuberet i 1 time ved 37°C.
25 Udstansningerne blev derefter under sterile betingelser bragt over i frisk kulturmedium, som indeholdt 1 pCi/ml C^-mærket natriumacetat og blev inkuberet i 4 timer ved 37°C. Prøverne blev derefter bragt over i 2 ml af en proteolyseopløsning af 0,05 mol tris-puffer med pH-værdi 7,5, 0,01 mol di natriumethy-30 lendiamintetraeddikesyre, 0,5% natriumdodecylsulfat og 0,1% proteinase K og inkuberet i 24 timer ved 37°C.
De således opnåede prøver blev ekstraheret en gang med 5 ml chloroform og derefter med 3 ml chloroform. De forenede chlo-35 roformfaser blev inddampet i vakuum, og deres indhold af radiomærkede lipider blev bestemt i en scinti 11 ationstæller.
3
DK 164325 B
Den procentvise inhibering af lipogenesen i den behandlede gruppe sammenlignet med kontrolgruppen blev beregnet.
De opnåede resultater er anført i den efterfølgende tabel.
5 10 15 20 25 30 35 «0 4
DK 164325 B
TABEL
- λ
CP
C
c -HvoH ('ίί-Οω’ΤΓ'Γ-νοΗΓ^'ΤΡ' ve ri
Hi-ir4 η m <-i m n uim m in n ve o
<D
J3 •ri £,
C
H
ύΡ
•H
10 O i—t 0Ή0η4 0·“(0ι·Χ O'—* O Ή
® H o r-iOi-IO'-IO H O H O -lO
+J w tn g G---------
JO
1 r O III
15 2 i "v? h —· Æ , l -Η I >i H X> _ Λ «· >1 I ^ .C >1 fl
C | I Λ ·>* >, X» X> C
(Di. ^ χ» i r <u 3 o
W rH >, CJ ·-< X) g .Q -H
0) j: e > o i >ι a ca x> t .c e 8 x o
m O O 8 x> I H O U
fL U SrHOJSI-H a o α i i e h — >, c x > s >i i i ^ c o ^ X rH X B > > O u on "H O I O r-l X x> -W «
^u--,h >, n i o 3 a 4J
>, X Ό P Λ 0 tn
•de O >ι X Ό >ι P O
a-π ujro>ixa χ> u T3 i ti s: o i tn
OlU >n Cl Ό I H - 0 c 3 .c r~ >. a >, ·>? xi .j tn i —t .c r- c ~ μ >i ci i i -i o i σ»
5 X r- — G. I ••i δ E
~· o ι-Ι Η Γ* & Is*
I >ι Ή >H O Ή H
Ηφ>α a i >» u i * j5 > tn >n -h o —· x> a h o Ό <H .C OB >ι P >H 3 I >, c o i ®v a a >1 .o * jc + f-> Ό m CN O >1 -P >1 ^ X>
C— . Μ X 3 X — «C
•Hl σν a O C Δ O i C E O ,.
.0 8 t** > Hio>. H 8 0 lim m
U r- inxc>iixc>icr‘l 8 m <u P
C Ή _ · O O P m O O U O Ή ri r-t| « 51
a i S <-· -p i >i i +· i >ii ii ic g P
>, y (UmjJCtUmxim >, c >. ra _D jj x Λ · οι 3$) u i si x o xx> in tn
OtPrac.aprae.Qc ox> om to m
p C fl I 8 I W I fil IO P tn p O .X M
30 ,Dma-p-o-p-p'30r8P
>,jj nmriXi'rW'Ttn >, P >, Ό ^ »rj JCtn.-'O— Ό'-Ο—Ο Δ Ό Δ C 0 p
lOPiPieiPtPiciraH H
C-J-f-PSOStoSO 8 Ό ara ai t· ti r^'Skf-nt-'if'Cr^er^ir'-sg c r-(Cc3r-ii0»H^rH(0 Ή ro Ή Η ΙΛ ^ u »Η csn^invor^ 3 5 2|_ 11 I -1_ 5
DK 164325 B
Til topisk anvendelse kan forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen oparbejdes med de sædvanlige bærematerialer til fremstilling af opløsninger, geler, salver, puddere eller andre præparater. Passende bærematerialer er eksempelvis vand, 5 ethanol, propanol, glycerol, methylcellulose, hydroxypropy1-cellulose, carboxypolymethylen osv. Den sebumsuppressive forbindelse foreligger fortrinsvis i en koncentration på 0,05 til 5,0 vægt%, regnet i forhold til den samlede vægt af præparatet. Præparaterne kan anvendes til topisk behandling af syg-10 domme, såsom acne og seborrhoe.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne og gennemføres under betingelser, der er velkendte for fagmanden.
15 Således kan man eksempelvis gennemføre fremgangsmåden ifølge opfindelsen på den måde, at man forestrer androstanderivaterne med den almene formel (II) med syrechlorider eller syreanhy-drider i nærværelse af baser, såsom kaliumcarbonat, pyridin 20 eller collidin. På den anden side er det også muligt at forestre disse forbindelser med de frie syrer i nærværelse af forestringskatalysatorer, såsom carbonyldiimidazol, dicyklohe-xylcarbodiimid eller trifluoreddikesyreanhydrid.
25 Til gennemførelse af fremgangsmådevarianten b kan man eksem pelvis hydrolysere androstanderivaterne med den almene formel (III) med en vandholdig carboxylsyre - såsom eksempelvis eddikesyre - eller en vandig uorganisk syre i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller 30 glycoldimethylether.
Til gennemførelse af fremgangsmådevarianten c hydrogeneres androstander ivaterne med den almene formel (V), eksempelvis i et indifferent opløsningsmiddel, såsom methanol, isopropanol, 35 ethylacetat, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen etc. i nærværelse af en platin- eller palladiumkatalysator, såsom platinoxidkatalysatorer, pal 1 adium-dyrekulkatalysatorer eller
DK 164325 B
6
Lindlar-katalysatoren {L.F.Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc., New York, etc. 1967, 566).
5 Udgangsforbindelserne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde, således som dette fremgår af de efterfølgende udførelseseksemp-1 er.
10 Eksempel 1.
A. En opløsning af 30 g 17/3-hydroxy-la-methyl-4-androsten-3-on i 1250 ml benzen tilsættes 340 ml ethyl-nglycol og 1,7 g p-to-1uensulfonsyre, og det ved reaktionen dannede vand afdestille- 15 res azeotropisk i løbet af 15 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen tilsættes denne 50 ml pyridin, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel. Ved hjælp af hexan-ethylacetatgradienter (43-65% ethylacetat) eluerer man 20,7 g 3,3-ethy- 20 lendioxy-la-methyl-5-androsten-17£-ol.
B. 20,7 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5-androsten-17/S-ol opløses i 470 ml dichlormethan. Opløsningen tilsættes 20,7 g pyridini-umchromat, omrøres i 15 timer ved stuetemperatur, vaskes derpå 25 med vand, tørres og inddampes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel, og ved hjælp af hexan-ethylacetat-gradienter (16— 25% ethylacetat) eluerer man 14,2 g 3,3-ethylendioxy-la-5-an-drosten-17-on.
30 C. Til en opløsning af 7,6 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5-an- drosten-17-on i 76 ml vandfri tetrahydrofuran drypper man efter tilsætning af 12,6 g kaliumethylat i en argonatmosfære, 7,6 ml propargylalkohol opløst i 7,6 ml tetrahydrofuran i løbet af 25 minutter. Reaktionsblandingen omrøres derpå i yderli- 35 gere tre timer ved stuetemperatur, tilsættes under iskøling 9,8 ml koncentreret eddikesyre og inddampes vidtgående i vakuum. Resten tilsættes vand og ekstraheres med ethylacetat, eks 7
DK 164325 B
trakten vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum. Råproduktet kromatograferes med en acetone-dichlormethan-gradient på kiselgel. Med 21-28% acetone elueres 6,0 g 3,3-ethylendi-oxy-17a-(3-hydroxy-1-propyny1)-la-methyl-5-androsten-17£-ol.
5 En prøve, der blev omkrystalliseret fra acetone-di isopropyl - ether, smelter ved 207°C.
[a]25D = -84® (C = 0,5 i chloroform).
D. 19,5 g 3,3-ethy1 endioxy-17a-(3-hydroxy-l-propyny1)-la-me-10 thyl-5-androsten-17/5-ol opløses i en blanding af 100 ml tetra- hydrofuran og 140 ml isopropylalkohol og hydrogeneres efter tilsætning af 900 mg palladium-calciumcarbonat-katalysator. Efter 100 minutter andrager hydrogenoptagelsen 2.225 ml ved 1.018 mb og 21°C. Katalysatoren frasuges ved hjælp af en glas-15 filtersugetragt, filtratet inddampes til tørhed i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel med en acetone-dichlormethan-gradient. Med 32-50% acetone opnår man efter omkrystallisation fra acetone-diisopropylether, 10,15 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxypropyl)-ία-methyl-5-androsten-17j3-ol med et 20 smeltepunkt på 161®C.
[a]25o = -36° (C = 0,5 i chloroform).
E. 3,0 g 3,3-ethy1 end ioxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5-androsten-17p-ol tilsættes 30 ml pyridin og 15 ml acetanhy- 25 drid. Man lader tlandingen henstå i 15 timer ved stuetemperatur og isolerer derpå reaktionsproduktet ved hjælp af sammenrøring med isvand og ekstraktion med dichlormethan. Dichlorme-thanopløsningen tørres, inddampes i vakuum, og den opnåede rest opløses i 100 ml 90% eddikesyre. Opløsningen opvarmes i 30 30 minutter på dampbad og inddampes derpå i vakuum til tørhed ved forøget temperatur. Resten kromatograferes på kisel gel med en hexan-acetone-gradient. Med 33-39% acetone opnår men efter omkrystallisation fra diethyletherpetroleumbenzin, 2,98 g 17 a-(3-acetoxypropyl) -17/5-hydroxy-la-methyl -4-and ros ten-3-on.
35 Smeltepunkt 71eC. [a]25g = + 70° (C = 0,5 i chloroform).
UV: £243 = 13.400 (i methanol).
Eksempel 2.
DK 164325 B
8 A. En opløsning af 2,0 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-la-methyl-5-androsten-176-ol i 60 ml 90% eddike- 5 syre opvarmes i 2 timer til 60°C og inddampes derpå til tørhed i vakuum ved 60°C. Resten kromatograferes med en hexan-acetone^-gradient på kiselgel. Med 55-66% acetone opnår man efter omkrystallisation fra acetone-diisopropylether 1,31 g 176-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-4-androsten-3-10 on med smeltepunkt 195°C. ία]^5 = +91° (C = 0,5 i chloroform) . UV: &242 = ^.800 (i methanol).
B. 1,0 g 17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropy1)-ία-methyl-4-andro-sten-3-on opløses i en blanding af 10 ml pyridin og 5 ml pro- 15 pionsyreanhydrid, og man lader opløsningen henstå i 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsproduktet udfældes ved sammenrøring med isvand, frasuges, tørres og omkrystalliseres fra diethyl ether-pentan . Udbyttet andrager 1,07 g 17β-Ι^Γοχν-1α-π)β-thy1-17α-(3-propiony1oxypropy1)-4-androsten-3-on med smelte-20 punkt 105°C. [a]25g = + 73° (C = 0,5 i chloroform). UV: e243 = 14.500 (i methanol).
Eksempel 3.
500 mg 173-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-lcc-methyl-4-andro-25 sten-3-on opløses i 5 ml pyridin og 2,5 ml smørsyreanhydrid. Omsætningen forløber i løbet af 15 timer ved 20°C. Produktet udfældes ved udhældning i isvand. Efter en time frasuger man, tørrer og omkrystalliserer fra diethyJether-hexan. Man opnår 403 g 17a-(3-butyryloxypropyl)-17|3-hydroxy-la-methyl-4-andro= 30 sten-3-on med smeltepunkt 94°C. [a]^ = +71° (C = 0,5 i chloroform) . UV: ε243 = 14.900 (i methanol).
Eksempel 4.
A. En opløsning af 117 g 3,3-ethylendioxy-5a-pregnan-17-on i 1.170 ml vandfri tetrahydrofuran bliver i en argonatmosfære under iskøling tilsat 194 g kaliumethylat og derpå drå- 35 9
DK 164325 B
bevis en opløsning af 122 ml propargylalkohol i 122 ml te-trahydrofuran i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, tilsættes under iskøling 150 ml koncentreret eddikesyre og inddampes i vakuum 5 til tørhed. Resten tilsættes vand og ekstraheres med dichlor-methan, den organiske fase tørres og inddampes, og råproduktet kromatograferes på kiselgel ved hjælp af dichlormethan-acetone-gradienter. Med 82-100% acetone eluerer man 91,4 g, som omkrystalliseres fra dichlormethan-acetone. Man opnår 10 84,1 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-5a-andro= stan-17p-ol med et smeltepunkt på 219°C.
B. 60,1 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-5a-androstan-17&-ol hydrogeneres under betingelserne ifølge eksempel 1 D. Råproduktet rives med acetone, frafiltreres og tørres. Man opnår 55,0 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydro= xypropyl)-5a-androstan-173-ol.
C. 6,0 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxypropyl)-5a-andro= 2q stan-173-ol bringes til omsætning med 50 ml pyridin og 25 ml acetanhydrid i løbet af 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsproduktet isoleres ved omrøring med isvand og ekstraktion med dichlormethan, hvorpå man kromatograferer på kiselgel. Med en hexan-ethylacetat-gradient (27-42% ethylacetat) eluerer man 5,23 g, som efter omkrystallisa-tion fra acetone-diisopropylether resulterer i 3,83 g 17a-(acetoxypropyl)-3,3-ethylendioxy-5a-androstan-173-ol 2 2 med smeltepunkt 187°C. [a)D = -1° (C = 0,5 i chloroform).
» 30 D. En opløsning af 2,0 g 17a-(3-acetoxypropyl)-3,3-ethylen-dioxy-5a-androstan-17(3-ol i 24 ml 90% eddikesyre opvarmes i 30 minutter på dampbad og inddampes derpå i vakuum ved 60° C. Resten kromatograferes på kiselgel. Med 15% ethylacetat-hexan opnår man efter omkrystallisation fra diethylether-pe= troleumbenzin, 693 mg 17a-(3-acetoxypropyl) -17f}-ol-5a-andro= stan-3-on med smeltepunkt 96°C.
Eksempel 5.
DK 164325 B
10 3,0 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-5a-androstan-3-on omdannes analogt med eksempel 3 til 17a-(3-butyryloxypro= 5 pyl)-173-hydroxy-5a-androstan-3-on. Efter omkrystallisation af råproduktet fra diethylether-petroleumbenzin opnår man 2,58 g med smeltepunkt 72°C.
Eksempel 6.
10 A. 5,0 g 170-hydroxy-l7a-(3-hydroxy-l-propynyl)-5a-androstan- 3-on omdannes analogt med eksempel 2B til 5,8 g 17/3-hydroxy-17a-(3-propionyloxypropyl)-5a-androstan-3-on.
15 B. 5,8 g 170-hydroxy-17a-(3-propionyloxypropynyl)-5a-androstan- 3-on hydrogeneres under betingelserne ifølge eksempel 1 D. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Med 22% ethylacetat-hexan opnår man efter omkrystallisation fra diethylether-petroleumbenzin 2,62 g 178-hydroxy-17a-(3-propiony1oxypropy1)-20 5a-androstan-3-on med smeltepunkt 99°C.
[a]22Q - + n<> jc = 0,5 i chloroform).
Eksempel 7.
A. En opløsning af 30 g 173~hydroxy-la-methyl-5a-androstan-2 5 3-on i 300 ml toluen og 90 ml ethylenglycol tilsættes 900 mg p-toluensulfonsyre og omrøres i 6 timer under langsom afdestillation. Efter afkøling sættes 3 ml pyridin til reaktionsopløsningen, som fortyndes med diethylether og vaskes med vand. Efter inddampning opnås 35 g 3,3 -ethylendioxy-la-me= 30 thyl-5a-androstan-173~ol.
B. 35 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-173-ol bliver i 350 ml dimethylformamid omrørt i 17 timer ved stuetemperatur ned 70 g pyridiniumdichromat. Reaktionsopløsningen bliver 35 omrørt sammen med den tidobbelte mængde ethylacetat, hvorpå man afdekanterer fra de udskilte chromsalte og vasker den organiske fase med vand, Efter tørring og inddampning opnås 35 g 3r3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on med smeltepunkt 154°C.
DK 164325 B
11 C. En opløsning af 10 g 3,3-ethylendioxy-la-inethyl-5a-andro= stan-17-on i 100 ml tetrahydrofuran afkøles i isbad. Under argon indføres 30 g kaliummethylat, og derefter tildryppes 20 ml propargylalkohol opløst i 40 ml tetrahydrofuran i lø-5 bet af 39 minutter. Reaktionsopløsningen efteromrøres i 5,5 time ved stuetemperatur, afkøles i isbad og tilsættes 23 ml eddikesyre. Derefter inddampes vidtgående i vakuum, resten optages i ethylacetat, opløsningen vaskes med vand og mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres og inddampes. Efter 10 omkrystallisation fra acetone opnås 5,8 g 3,3-ethylendioxy-17a- (3-hydroxy-l-propynyl) -la-methyl-5a-androstan-173-ol med smeltepunkt 232°C.
D. 15 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propinyl)-la-methyl-15 5a-androstan-173-ol bliver i 150 ml tetrahydrofuran og 150 ml methanol omrørt sammen med 15 ml 8% svovlsyre i halvanden time. Reaktionsopløsningen fortyndes med diethylether, vaskes neutral , tørres og inddampes. Der opnås 12 g 173-hydroxy-17 a-(3-hydroxy-1-propynyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on.
20 E. 1,0 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on bliver i 2 ml pyridin henstillet ved stuetemperatur med 1 ml propionsyreanhydrid. Reaktionsblandingen omrøres med isvand, det udfældede bundfald filtreres 25 fra, opløses i diethylether, og opløsningen vaskes med na-triumhydrogencarbonatopløsning. Efter tørring og inddamp-ning kromatograferes resten. Der opnås 950 mg 17f3-hydroxy-la-methyl-17a- (3-propionyloxy-l-propynyl) -5a-androstan-3-on med smeltepunkt 98°C.
30 F. 750 mg 17f3-hydroxy-la-methyl-17a- (3- propionyloxy-l-pro= pynyl)-5a-androstan-3-on hydrogeneres under de i eksempel 12 A beskrevne betingelser indtil optagelse af to ækvivalenter hydrogen. Reaktionsproduktet kromatograferes på ki- 35 selgel. Man opnår 673 mg 173-hydroxy-la-methyl~17a-(3-pro= pionyloxypropyl)-5a-androstan-3-on som olie.
DK 164325 B
12 5
Eksempel 8.
A. 2,0 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on bliver i 50 ml benzen og 40 ml tetrahydro-furan med 600 mg Lindlar-katalysator hydrogeneret indtil optagelse af et ækvivalent hydrogen. Der frafiltreres fra katalysator og inddampes til tørhed. Resten rives med diiso-propylether og frasuges. Der opnås 1,75 g 170-hydoxy-17cc-(3-hydroxy-l-propenyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 184°C.
15 B. 800 mg 17|3-hydroxy-17a- (3-hydroxy-l-propenyl) -la-methyl- 5a-androstan-3-on bliver i 1,6 ml pyridin og 0,8 ml pro- pionsyreanhydrid omsat og oparbejde som beskrevet i eksem- pel 7 E.
20 1
Efter kromatografi på kiselgel opnås 730 mg 173-hydroxy-la-methyl-17a-(3-propionyloxy-l-propynyl)-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 87°C.
25 C. 7,5 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-la- methyl—5a-androstan-173-ol bliver i 120 ml 2-propanol og 120 ml tetrahydrofuran med 6 g Raney-nikkel-katalysator hydrogeneret indtil optagelse af 2 ækvivalenter hydrogen.
Derpå filtreres katalysatoren fra og der inddampes i va-30 kuum til tørhed. Resten kromatograferes på kiselgel. Efter omkrystallisation fra diisopropylether-acetone opnås 3,5 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5a-andro= stan-173-ol med smeltepunkt 192°C.
35 D. 3,3 g 3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl- 5a-androstan-173-ol bliver i 66 ml methanol omrørt i en time ved stuetemperatur sammen med 3,3 ml 8% svovlsyre.
13
DK 164325 B
Reaktionsopløsningen fortyndes med diethylether, vaskes med vand, tørres og inddampes. Resten omkrystalliseres fra diisopropylether-acetone. Udbytte: 2,3 g 173-hydroxy-17a-5 (3-hydroxypropy1)-1a-methyl-5α-androstan-3-on med smelte punkt 163°C.
E. 500 mg 173-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on bliver i 2 ml pyridin og 1 ml propionsyrean-10 hydrid henstillet i 17 timer ved stuetemperatur. Der oparbejdes som beskrevet i eksempel 7 E. Efter kromatografi på kiselgel opnås 460 g 17£-hydroxy-la-methyl-17a-(3-propionyl= oxypropyl)-5a-androstan-3-on som olie.
15 Eksempel 9.
1,0 g 170-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5a-andro= stan-o3-on bliver i en blanding af 4 ml pyridin og 1 ml smørsyreanhydrid henstillet i 17 timer ved stuetemperatur.
20 Der oparbejdes som beskrevet i eksempel 7 e. Efter kromatografi på kiselgel opnås 860 mg 17a-(3-butyryloxypropyl)-170-hydroxy-la-methyl-5a~androstan-3-on som olie.
r -i ^ °d = +3,5° (C = 0,5 i chloroform).
25 Eksempel 10.
800 mg 170-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5a-andro= stan-3-on bliver i 1,6 ml pyridin og 0,8 ml capronsyreanhy-drid henstillet i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsop-^ løsningen omrøres med isvand, ekstraheres derpå med diethylether, og etherfasen vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand. Efter tørring og inddampning kromatogra-feres resten på kiselgel. Der opnås 950 mg 17a-(3-hexanoyl= oxypropyl)-173-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on som olie.
[a]33 = +3,8° (C = 0,5 i chloroform).
3 5
Eksempel 11.
DK 164325 B
14 A. 1,5 g lithium bliver i 50 ml absolut tetrahydrofuran under argon tilsat 10 ml l-chlor-4-(1-ethoxyeethyl)-butan.
5 Under iskøling tilsættes 5,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17^on, og derpå efteromrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen udhasldes fra uomsat lithium og omrøres med isvand. Det udfældede materiale ekstraheres med diethylether. Efter tørring og inddampning 10 kromatograferes resten på kiselgel. Der opnås 2,4 g 17a-[4-(1-ethoxyethoxy)-butyl]-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-173-ol som olie.
B. 2,4 g 17a-[1-ethoxyethoxy)-butyl]-3,3-ethylendioxy-la-15 methyl-5a-androstan-173-ol bliver i 24 ml methanol omrørt med 2,4 ml 8% svovlsyre i en time ved stuetemperatur. Der fortyndes med diethylether, vaskes med vand, tørres og inddampes. Resten kromatograferes på kiselgel. Efter omkrystal- . lisation fra diisopropylether opnås 1,3 g 173-hydroxy-17a-20 (4-hydroxybutyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 131°C.
C. 1,1 g 173~hydroxy-17a-(4-hydroxybutyl)-la-methyl-5a-an= drostan-3-on bliver i 2,2 ml pyridin og 1,1 ml propionsyrean- 25 hydrid henstillet i 4,5 time ved stuetemperatur. Der oparbejdes som beskrevet i eksempel .7 E. Efter kromatografi på kiselgel opnås l,2g 173-hydroxy-la-methyl-17a-(4-propionyloxy= butyl)-5a-androstan-3-on som olie. [a]^ = +1,1° (C = 0,5 in chloroform).
30
Eksempel 12.
2,0 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on opløses i 19 ml pyridin og omrøres i 1 time ved stuetem-peratur med 4 ml acetanhydrid. Efter udfældning i isvand bliver det opnåede bundfald filtreret fra, vasket med vand og optaget i dichlormethan. Opløsningen tørres over magne
DK 164325 B
15 siumsulfat og inddampes i vakuum. Det opnåede råprodukt renses på kiselgel med dichlormethan-acetone. Man opnår 1,2 g 17a-(3-acetoxypropyl)-173-hydroxy-4-androsten-3-on.
5 [a]22 = +63° (C = 0,5 1 chloroform) *
Eksempel 13.
2.0 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxpropyl)-4-androsten-3-on opløses i 10 ml pyridin og omrøres i en 1 time ved stue- 10 temperatur med 4 ml propionsyreanhydrid. Derpå fortynder man med vand, ekstraherer med diethylether, vasker de forenede ^etheriske faser med vand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper i vakuum. Det opnåede råprodukt kromatograferes på kiselgel med dichlormethan-acetone. Man opnår 1,4 g 173-15 hydroxy-17a- (3-propionyloxypropyl) -4-^androsten-3-on.
[a]22 = +60° (C = 0,5 i chloroform).
Eksempel 14.
20 2.0 g 173-hydroxy-17a-(3-hydræypropyl)-4-androsten-3-on opløses i 10 ml pyridin og omrøres i 1 time ved stuetemperatur med 4 ml smørsyreanhydrid. Derpå fortynder man med vand, ekstraherer med diethylether, vasker de forenede -etheriske 25 faser med vand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper i vakuum . Det opnåede råprodukt kromatograferes på kiselgel med dichlormethan-acetone. Man opnår 1,2 g 17a-(3-bu= ty ry loxy propyl)-173-hydroxy-4-androsten-3-on. [a]22 = +57° (C = 0,5 i chloroform).
30
Eksempel 15.
2,0 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on bliver i 10 ml pyridin i 2 timer ved stuetemperatur omrørt med 3 ml pivalinsyreanhydrid og 300 mg dimethylaminopyridin.
35 Derpå fortynder man med vand, ekstraherer med diethylether, vasker de forenede organiske faser med vand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper i vakuum. Det opnåede råprodukt kromatograferes på kiselgel med dichlormethan-acetone.
16
DK 164325 B
Man opnår 1,3 g 178-hydroxy-17a-(3-pivaloyloxypropyl)-4-androsten-3-on. [a]22 - +51 (C = 0,5 i chloroform).
5 Eksempel 16.
A. Til 40 ml absolut tetrahydrofuran sætter man 1,5 g friskt udskårne lithiumstykker og tilsætter under argon 10 ml l-chlor-4-(1-ethoxyethoxy)-butan, omrører i 5 minutter ved stuetemperatur og afkøler derpå til 0°C. Man tilsætter derpå 5 g 3-methoxy-3,5-androstadien-17-on i 50 ml tetrahydrofuran og omrører i 4 timer ved 0°C. Derefter afdekanterer man fra ikke-forbrugt lithium og udhælder i mættet ammmonium-chloridopløsning. Efter ekstraktion med dichlormethan, vasker man den organiske fase med vand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper i vakuum. Det opnåede råprodukt kromatograferes på kiselgel med dichlormethan-acetone. Man opnår 1,42 g 17 β-hydroxy-17 a-[4-(1-ethoxyethoxy)-butyl]-4-androsten-3-on.
B. En opløsning af 1,4 g 173-hydroxy-17a-[4-(l-ethoxyetho= xy)-butyl]-4-androsten-3-on i 25 ml methanol tilsættes 2,5 ml vand og 400 mg oxalsyre, omrøres i 3 timer ved stuetemperatur og inddampes i vakuum. Resten optages i dichlormethan, opløsningen vaskes med vand, tørres over 25 magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Man opnår 980 mg 173-hydroxy-17a-(4-hydroxybutyl)-4-androsten-3-on.
C. Under de i eksempel 22 beskrevne betingelser opnår man ud fra 940 mg 17f3-hydroxy-17a- (4-hydroxybutyl)-4-androsten-3-on 740 mg 17|3-hydroxy-17a-(4-propionyloxy= w U «2 n butyl)-4-androsten-3-on. [a]p = +49° (C = 0,5 i chloroform.
Eksempel 17.
700 mg 17&-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-la-methyl-5a-androstan-3-on bliver i 2,8 ml pyridin og 0,7 ml acet-anhydrid henstillet i 16 timer ved stuetemperatur. Der 35
DK 164325 B
17 oparbejdes som beskrevet i eksempel 7 E og kromatogra-feres. Råproduktet omkrystalliseres fra diisopropylether. Udbytte: 510 mg 17a-(3-acetoxypropyl)-178-hydroxy-la-me= thyl-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 64 C.
Eksempel 18.
A. En opløsning af 3,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-2o androstan-17-on i 30 ml absolut tetrahydrofuran bliver i isbad under en argonstrøm tilsat 9,0 g kaliumethylat.
Derpå tildryppes 4,5 ml 3-butyn-l-ol opløst i 9 ml absolut tetrahydrofuran, og der omrøres i 2,5 time ved stuetemperatur·. Reaktionsblandingen fortyndes med dichlormethan, 15 opløsningen vaskes med .fortyndefe svovlsyre og vand, tørres og inddampes. Resten kromatograferes på kiselgel. Der opnås 3,1 g 3,3-ethylendioxy-17a-r (4-hydroxy-l-butynyl) -lame thyl-5a-androsten- 17β-^ο1 som olie.
B. 640 mg 3,3-ethylendioxy-17a-(4-hydroxy-l-butynyl)-la-20 methyl-5a-androstan-173-ol bliver i en blanding af 2,7 ml pyridin- og 0,64 ml propionsyreanhydrid henstillet i 17 timer ved stuetemperatur. Der oparbejdes som beskrevet i 7 E. Efter kromatografi på kiselgel opnås 540 mg 3,3-ethylendi= oxy-ΐα- methyl-17a-(4-propionyloxy-l-butynyl)-5a-androstan-25 173-ol som olie.
C. 530 mg 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(4-propionyloxy-l- butynyl) -5a-androstan-173~ol bliver i 5,3 ml methanol omrørt med 0,53 ml 8% svovlsyre i 45 minutter ved stuetempe- 30 ratur. Der oparbejdes som beskrevet i eksempel 7 D. Resten kromatograferes på kiselgel. Man opnår 420 mg 17(3-hy= droxy-la-methyl-17a-(4-propionyloxy-l-butynyl)-5a-androstan- 3-on med smeltepunkt 120,5°C.
35 D. 400 mg 173-hydroxy-la-methyl-17a-(4-propionyloxy-l-buty= nyl)-androstan-3-on bliver under de i eksempel 8C beskrev-
DK 164325B
18 ne betingelser hydrogeneret indtil optagelse af to ækvivalenter hydrogen. Råproduktet kromatograferes på kiselgel.
Der opnås 265 mg 173~hydroxy-la-methyl-17a-(4-propionyloxy- butyl)-5a-androstan-3-on som olie.
5
Eksempel 19, A. 1,2 g 3,3-ethylendioxy-17a-(4-hydroxy-l-butynyl)-la-methyl-5a-androstan-173~ol bliver i 25 ml 2-propanol og 10 20 ml tetrahydrofuran med 1 g Raney-nikkel-katalysator hydrogeneret som beskrevet i eksempel .8 C. Råproduktet kromatograferes på kiselgel, og man opnår 710 mg 3,3-ethy= lendioxy-17a-(4-hydroxybutyl)-la-methyl-5a-androstan-173~ ol.
15 B. 700 mg 3,3-ethylendioxy-17a- (4-hydroxybutyl) -la-methyl-5a-androstan-173-ol bliver i 7 ml methanol henstillet i 1,5 time ved stuetemperatur sammen med 0,7 ml 8% svovlsyre.
Der oparbejdes som beskrevet i eksempel 7 D. Efter omkry- 20 stallisation fra diisopropylether opnås 390 mg 173-hydroxy-17a-(4-hydroxybutyl1-la-methyl-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 129,5°C.
C. 350 mg 173-hydroxy-17a-(4-hydroxybutyl)-5a-androstan-3-on bliver under betingelser ifølge eksempel 3 omdannet til 2 5 284 mg olieagtig 17a-(4-butyryloxybutyl)-173-hydroxy-la-me= thyl-5 a-androstan-3-on.
Eksempel 20.
30 A. En opløsning af 14,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5-androsten-17-on i 140 ml tetrahydrofuran tilsættes under iskøling 42 g kaliumethylat. Derpå tildryppes 21 ml 3-butyn-l-ol opløst i 60 ml tetrahydrofuran i løbet af 30 minutter, hvorpå reaktionsblandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Man fortynder med dichlormethan, vasker med 0,4 N svovlsyre og vand, tørrer og inddamper i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel. Man opnår 14,26 g 3,3-ethy= lendioxy-17a-(4-hydroxy-l-butynyl) -la-methyl-5-androsten-17B~
DK 164325 B
19 ol. En fra hexan-eddikeester omkrystalliseret prøve smel-5 ter ved 163°C.
B. 17,9 g 3,3-ethylendioxy-17a-(4-hydroxy-l-butynyl)-la-methyl-5-androsten-173-ol bliver i 90 ml tetrahydrofuran og 145 ml 2-propanol hydrogeneret med 840 mg palladium-calcium= 10 carbonat-katalysator (10% Pd) indtil optagelse af to ækvivalenter hydrogen. Derpå filtreres fra katalysatoren, og der inddampes i vakuum til tørhed. Resten kromatograferes på kiselgel. Man opnår 17,4 g 3,3-ethylendioxy-17a-(4-hydroxy= butyl)-la-methyl-5-androsten-17&-ol som sejtflydende olie.
15 C. 17,4 g 3,3-ethylendioxy-17a-(4-hydroxybutyl)-la-methyl- 5-androsten-173-ol bliver i 250 ml 90% eddikesyre opvarmet i 2 timer til 60°C. Opløsningen inddampes i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel. Udbytte: 7,78 g 173-hydroxy- 20 17a-(4-hydroxybutyl)-la-methyl-4-androsten-3-on med smelte punkt 202°C (omkrystalliseret fra dichlormethan-diisopropyl= ether.
D. 2,0 g 173-hydroxy-17a-(4-hydroxybutyl)-la-methyl-4-an= 25 drosten-3-on acetyleres under de i eksempel 12 anførte betingelser. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med hexan-eddikeester. Man opnår 1,70 g amorf 17a-(4-acetoxy= butyl) -17f3-hydroxy-la-methyl-4-androsten-3-on.
[a]22 = +67° (C = 0,5 i chloroform).
30 UV: ^241 = 14100 d methanol).
Eksempel 21.
Under de i eksempel 2 anførte betingelser opnår man ud fra 35 1,0 g 17(3-hydroxy-17a-(4-hydroxybutyl)-la-methyl-4-androsten- 3- on 997 mg 17(3-hydroxy-la-methyl-17a- (4-propionyloxybutyl) - 4- androsten-3-on. £a]^ = +65° (C = 0,5 i chloroform).
UV: £242 = 14600 (i methanol).
Claims (3)
- 20 DK 164325 B Eksempel 22. Under de i eksempel 3 anførte betingelser opnår man ud fra 2,0 g 173-hydroxy-17a-(4-hydroxybutyl)-la-methyl- 4-androsten-3-on 1,90 g 17a-(4-butyryloxybutyl)-173-hy= 5 droxy-la-methyl-4-androsten-3-on. [a]^ = +62° (C = 0,5 i chloroform) . Patentkrav. 10 .................... Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive androstanderivater med den almene formel (I) 15 °f ........ (CH2 JqOCORi 12 _ 20 (l) o / hvori 25 ------ betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, Ri betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, R2 betegner et hydrogenatom eller en methy Igruppe, og q er 3 eller 4, 30 kendetegnet ved, at a) et androstanderi vat med den almene formel (IX) 35 DK 164325 B 21 OH ........(CH2)q-0H §2 I X^/^' (II) 0 hvori 10 ZZZZZZ.' r2 °9 9 *1ar de ovenfor angivne betydninger, forestres med en syre med den almene formel (III) RjCOOH (III) 15 hvori Rj har den ovenfor angivne betydning eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, eller b) et androstanderi vat med den almene formel (IV) 20 OH ......(CH2)q0C0R1 I2
- 25 R R3\ (IV) ir 30 hvori , Ri, R2, X og q har de ovenfor angivne betydninger, og R3 betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2 -6 carbonatomer, hydrolytisk fraspaltes ketalgruppen, eller 35 c) til fremstilling af et mættet la,2a-methylensteroid med den almene formel (I) hydrogeneres et androstanderivat med den almene formel (V) 22 DK 164325 B OH '-CsC(CH2 )m-OCOR1 • Xtj o hvori
- 10 Ri og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og m betegner det hele tal q = 2. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3130644 | 1981-07-29 | ||
| DE19813130644 DE3130644A1 (de) | 1981-07-29 | 1981-07-29 | Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK327082A DK327082A (da) | 1983-01-30 |
| DK164325B true DK164325B (da) | 1992-06-09 |
Family
ID=6138450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK327082A DK164325B (da) | 1981-07-29 | 1982-07-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive androstanderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4457925A (da) |
| EP (1) | EP0071153B1 (da) |
| JP (1) | JPS5849400A (da) |
| AT (1) | ATE22086T1 (da) |
| AU (1) | AU558412B2 (da) |
| CA (1) | CA1210754A (da) |
| DE (2) | DE3130644A1 (da) |
| DK (1) | DK164325B (da) |
| ES (1) | ES514492A0 (da) |
| FI (1) | FI78110C (da) |
| GB (1) | GB2104899B (da) |
| GR (1) | GR76872B (da) |
| IE (1) | IE53711B1 (da) |
| IL (1) | IL66311A (da) |
| NO (1) | NO159661C (da) |
| PT (1) | PT75334B (da) |
| ZA (1) | ZA825480B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3331824A1 (de) * | 1983-09-01 | 1985-03-21 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-acyloxy-6-chlor-1(alpha),2(alpha)-methylen-3,20-dionen |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4720489A (en) * | 1984-10-15 | 1988-01-19 | Douglas Shander | Hair growth modification with ornithine decarboxylase inhibitors |
| JPS61286185A (ja) * | 1985-06-13 | 1986-12-16 | Yoshizo Koishi | 刻印装置 |
| DE3824247A1 (de) * | 1988-07-13 | 1990-01-18 | Schering Ag | Neue androstan-derivate |
| GB9021546D0 (en) * | 1990-10-04 | 1990-11-21 | Beecham Group Plc | Novel composition |
| DE4102244A1 (de) * | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Schering Ag | 14,16ss-ethano-15ss, 16(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-cyclo-14ss-estra-1,3,5(10)-triene |
| US5411991A (en) * | 1992-12-22 | 1995-05-02 | Shander; Douglas | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| US6743419B1 (en) | 1992-12-22 | 2004-06-01 | The Gillette Company | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| EP1615944A4 (en) * | 2003-04-01 | 2010-08-11 | Harbor Biosciences Inc | ANTI-ORANGE PROBLEMS WITH MARGINAL AGONIST EFFECT AND METHOD OF USE |
| US8084446B2 (en) | 2005-04-26 | 2011-12-27 | Eric Marchewitz | Use of DHEA derivatives for enhancing physical performance |
| US20130123523A1 (en) * | 2011-11-10 | 2013-05-16 | Klaus Nickisch | Methods for the preparation of etonogestrel and desogestrel |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7871M (da) * | 1968-11-13 | 1970-04-27 | ||
| DE2644427A1 (de) * | 1976-09-30 | 1978-04-06 | Schering Ag | 17 beta-hydroxy-17 alpha-(3-acyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-one und deren salze |
| CH631462A5 (de) * | 1976-03-05 | 1982-08-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von neuen steroiden der androstan- oder oestranreihe. |
| DE2722706A1 (de) * | 1977-05-16 | 1978-12-07 | Schering Ag | 15.16-methylen-androsta-4.15-dien- 3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
| ES469510A1 (es) * | 1977-05-16 | 1978-12-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 17beta hidroxi-4-an- drosten-3-onas. |
-
1981
- 1981-07-29 DE DE19813130644 patent/DE3130644A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-07-14 IL IL66311A patent/IL66311A/xx unknown
- 1982-07-20 AT AT82106524T patent/ATE22086T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 EP EP82106524A patent/EP0071153B1/de not_active Expired
- 1982-07-20 DE DE8282106524T patent/DE3273186D1/de not_active Expired
- 1982-07-21 DK DK327082A patent/DK164325B/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-26 GR GR68858A patent/GR76872B/el unknown
- 1982-07-27 AU AU86439/82A patent/AU558412B2/en not_active Ceased
- 1982-07-27 PT PT75334A patent/PT75334B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 JP JP57129742A patent/JPS5849400A/ja active Granted
- 1982-07-27 CA CA000408184A patent/CA1210754A/en not_active Expired
- 1982-07-28 NO NO822596A patent/NO159661C/no unknown
- 1982-07-29 FI FI822658A patent/FI78110C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-29 US US06/403,279 patent/US4457925A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-29 ES ES514492A patent/ES514492A0/es active Granted
- 1982-07-29 ZA ZA825480A patent/ZA825480B/xx unknown
- 1982-07-29 GB GB08221982A patent/GB2104899B/en not_active Expired
- 1982-07-29 IE IE1824/82A patent/IE53711B1/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-27 US US06/625,147 patent/US4587235A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0071153B1 (de) | 1986-09-10 |
| ES8305003A1 (es) | 1983-04-16 |
| IE821824L (en) | 1983-01-29 |
| US4587235A (en) | 1986-05-06 |
| AU558412B2 (en) | 1987-01-29 |
| GR76872B (da) | 1984-09-04 |
| PT75334B (de) | 1984-07-31 |
| US4457925A (en) | 1984-07-03 |
| PT75334A (de) | 1982-08-01 |
| ATE22086T1 (de) | 1986-09-15 |
| FI822658L (fi) | 1983-01-30 |
| IE53711B1 (en) | 1989-01-18 |
| FI78110B (fi) | 1989-02-28 |
| EP0071153A1 (de) | 1983-02-09 |
| FI78110C (fi) | 1989-06-12 |
| IL66311A0 (en) | 1982-11-30 |
| DE3130644A1 (de) | 1983-02-17 |
| JPH033678B2 (da) | 1991-01-21 |
| JPS5849400A (ja) | 1983-03-23 |
| DK327082A (da) | 1983-01-30 |
| FI822658A0 (fi) | 1982-07-29 |
| IL66311A (en) | 1986-03-31 |
| ZA825480B (en) | 1983-11-30 |
| GB2104899B (en) | 1985-01-30 |
| NO822596L (no) | 1983-01-31 |
| NO159661B (no) | 1988-10-17 |
| CA1210754A (en) | 1986-09-02 |
| DE3273186D1 (en) | 1986-10-16 |
| NO159661C (no) | 1989-01-25 |
| AU8643982A (en) | 1984-10-18 |
| ES514492A0 (es) | 1983-04-16 |
| GB2104899A (en) | 1983-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4954490A (en) | 11 β-substituted progesterone analogs | |
| EP0188396B1 (fr) | Nouveaux stéroides substitués en position 10, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0196707B1 (fr) | Nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11, en 17 et éventuellement en 2, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus | |
| SU1715205A3 (ru) | Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом | |
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| CH657368A5 (fr) | Derives de 3-ceto delta-4,9 19-nor-steroides, leur preparation, les compositions les renfermant et les produits de depart pour leur preparation. | |
| KR100511815B1 (ko) | 플루오르화된 17α-알킬 사슬이 있는 항제스타겐성 스테로이드 | |
| DK164325B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive androstanderivater | |
| CA1051868A (en) | D-homo-20-keto-pregnanes | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| DK161708B (da) | 11beta-aryloestradiener, deres anvendelse, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater med indhold deraf | |
| DK162101B (da) | 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler | |
| FI78710B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 19-tio-androstanderivat och deras 4,5-dihydroanaloger. | |
| DK167766B1 (da) | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| EP0558416B1 (fr) | Nouveaux stéroides comportant en position 17 un radical méthylène lactone, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA2097079A1 (en) | 8-ene-19, 11.bet.beta.-bridged steroids, their preparation and pharma ceutical formulations containing them | |
| WO2014207311A1 (en) | Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxy-steroid dehydrogenase, type 1 | |
| Nickisch et al. | Aldosterone antagonists. 3. Synthesis and activities of steroidal 7. alpha.-(alkoxycarbonyl)-15, 16-methylene spirolactones | |
| EP1776378B1 (en) | Process for the preparation 2-substituted-derivatives of estrone and estradiol | |
| FI57263C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya depao-steroidestrar med hormonverkan | |
| US4634694A (en) | Novel Δ4 - and Δ5 -androstene derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| HUT56850A (en) | Process for producing 14alpha, 17alpha-ethano estratriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2999258B2 (ja) | １０β―Ｈ―ステロイドの製法 | |
| FI58779B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aldosteron-antagonistiska steroidfoereningar av spiroxanserien med en syrehaltig grupp i 19-staellningen | |
| Sondheimer et al. | Steroids. LXII. 1 Synthesis of Progesterone 3-Cycloethylene Ketal |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons |
