DK164557B - Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem - Google Patents
Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK164557B DK164557B DK580583A DK580583A DK164557B DK 164557 B DK164557 B DK 164557B DK 580583 A DK580583 A DK 580583A DK 580583 A DK580583 A DK 580583A DK 164557 B DK164557 B DK 164557B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cis
- endo
- phenyl
- carboxylic acid
- azabicyclo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
DK 164557 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte, terapeutisk virksomme derivater af cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3--carboxylsyre med formlen I
• Ca co2r (i) . · Ϊ
10 CO-CH-NH-CH-CH -C-X
i 1 I 22 1
R C02P. Z
hvori hydrogenatomerne ved brohoved-C-atomerne 1 og 5 er i cis-konfiguration i forhold til hinanden, og hvor carboxy-15 gruppen ved C-atom 3 er i endo-stilling i forhold til det bicycliske ringsystem, og hvori R er hydrogen eller Cg-C^-aryI-C1-C4-alkyl, R1 er en eventuelt med C^-Cg-alkyl eller benzyloxycarbonyl beskyttet sidekæde af en naturligt forekommende a-amino-20 syre, R2 er hydrogen, C^^-alkyl, C2-C6-alkenyl eller C6-C12-aryl--Cl-C4-alkyl, Y er hydrogen eller hydroxy, Z er hydrogen, eller 25 Y og Z er tilsammen oxygen, og X er phenyl, samt deres fysiologisk uskadelige salte.
Foretrukne er forbindelser med formlen I, hvori symbolerne har følgende betydninger: 30 R er hydrogen, R1 er en eventuelt med benzyloxycarbonyl beskyttet sidekæde af lysin eller en 0-(02-05)-alkyleret sidekæde af tyrosin, R2 er hydrogen, methyl, ethyl, benzyl eller tert.butyl, X er phenyl, 35 Y er hydrogen eller hydroxy, Z er hydrogen, eller 2
DK 164557 B
Y og Z er tilsammen oxygen.
Ved aryl skal her og i det følgende fortrinsvis forstås phenyl. Som særligt foretrukne forbindelser kan nævnes: N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo-2-aza-5 bicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre, N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabi-cyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre,
Na-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo-2-aza-bicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre og 10 N-[l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-s-tyrosyl-cis,en-do-2-azabicyc.lo- [5.3.0] -decan-3-S-carboxylsyre.
Såfremt R1 står for en sidekæde af en beskyttet, naturligt forekommende α-aminosyre, som f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Crn, Cit, 15 Tyr, Trp, His eller Hyp, er beskyttelsesgrupperne de ovenfor nævnte. I det tilfælde, hvor R1 står for en beskyttet lysin--sidekæde, foretrækkes benzyloxycarbonyl. I det tilfælde, hvor R1 står for en beskyttet tyrosin-sidekæde, foretrækkes ether-beskyttelsesgruppen på oxygenatomet, nemlig C1-C6-al-20 kyl. Særligt foretrukne beskyttelsesgrupper er methyl og ethyl.
Som salte kan der især være tale om hydrochlorider, maleinater, tartrater eller alkalimetal-, Ca-, Mg- og Zn--salte.
25 Chiralitetscentrene ved de med en stjerne (*) marke rede C-atomer i kæden og ved C-atom 3 i den bicycliske del kan have såvel R- som S-konfiguration. Foretrukne er imidlertid forbindelser, i hvilke disse centre foreligger i S-konfigurationen, med den undtagelse, at ved (NH-CHR-^-CO) 30 = Cys er R-konfigurationen foretrukket for dette center.
Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 37.231 kendes der acylerede cis-octahydro-lH-indol-2-carboxylsyrer og deres , anvendelse som ACE ("angiotensin converting enzyme")-hæmmere, og fra FR offentliggørelsesskrift nr. 2.491.469 kendes der 35 azabicycloalkancarboxylsyre-derivater med en omfattende almen formel samt et eksempel på et octahydro-lH-indol-carb- 3
DK 164557 B
oxylsyrederivat (eksempel 3); forbindelserne er ACE-hæmmere. Det bemærkes, at bicycliske forbindelser af den art, der er repræsenteret ved de her omhandlede forbindelser med formlen (I), ikke findes omtalt i de to nævnte skrifter, der kun 5 omhandler forbindelser indeholdende seksleddede ringe og ikke syvleddede ringe som ifølge nærværende opfindelse, jfr. også det i det følgende angivne.
I det følgende anføres der resultater af sammenligningsforsøg med en fra EP offentliggørelsesskrift nr. 37.231 10 (eksempel 16) kendt forbindelse (I) og en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse (II), idet man har sammenlignet angiotensin I-antagonisme hos vågne, normotone rotter. Forbindelserne (I) og (II), jfr. den følgende resultattabel, adskiller sig kun fra hinanden ved en CH2~gruppe i den iso-15 cycliske del af det heterocycliske ringsystem. Det ses, at begge forbindelser er højaktive ACE-inhibitorer; den senere virkningsindtræden (90 min. mod 20 min.) for forbindelsen ifølge opfindelsen er en væsentlig forskel og en væsentlig fordel. En virkning, der opbygges langsomt, giver nemlig en 20 mindre drastisk påvirkning af hypertone mekanismer. For hurtige ændringer eller for hurtig indtræden af blodtrykssænkningen er ved planlagt langtidsterapi unødvendig, men er derimod belastende. Virkningsstyrken er mindre væsentlig for det terapeutiske resultat. Det kunne ikke forudses, at 25 den lille ændring i molekylet (CH2-gruppen) ville give anledning til en anden og mere fordelagtig virkningsmåde.
4
DK 164557 B
1. Afprøvede forbindelser
H
Cp COOH (I) \ o o CO-CH-NH-CH-CH,-CH,_(/ \\ I I z\==/ CH3 co2c2h5 10 (kendt fra EP-A-37.231, eks. 16)
H
\ (*) (*> fT\, C0-CH-NH-CH-CH2-CH2—U m
CH3 to2C2H5 \=J
20 (Ifølge opfindelsen) 2. ForsøCTsmetode Hæmning af den med angiotensin I udløste pressorreak-tion hos narkotiseret rotte (Arzneim.-Forsch./Drug.Res.
25 34(11). nr. 10b (1984) 1411, 1412 (afsnit 2.2).
3. Resultater
Forbindelse Dosis Maksimum for nr. mg/kg hæmning (%) Maksimum nået efter 3 0 - I 0,3 92 20 min.
II 1,0 76 90 min.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved, at 35 man omsætter en forbindelse med den følgende formel II, i hvilken R1, X, Y og Z har de ovennævnte betydninger, og R2' har de ovennævnte betydninger for R2 med undtagelse af hydro- 5
DK 164557 B
gen, med en forbindelse med den følgende formel Illa eller Hib eller racematet, i hvilke W betyder hydrogen, Cj^-Cg-alkyl eller aralkyl med 7 eller 8 Oatomer, fortrinsvis tert.butyl eller benzyl, ifølge kendte amiddannelsesmetoder 5 fra peptidkemien til forbindelser med formlen I eller tilsvarende forbindelser, hvori R erstattet med en C2~Cg-alkyl-gruppe, om nødvendigt eller ønsket omdanner disse ved hydrogenering, syre- og/eller basebehandling til forbindelser med formlen I (R og/eller R2=H), hvorpå således opnåede 10 forbindelser eventuelt forestres på kendt måde til dannelse af estere med formlen I og/eller eventuelt overføres til deres fysiologiske uskadelige salte.
Diastereomere med formlen I kan f.eks. skilles fra hinanden ved krystallisation eller chromatografi.
15 Z R1 I 1 X-C-CH -CH-NH-CH-CO.H (II) I 2 | P, 2 KXX) y co2r 20
. H
hn— I I ) (Illa) 25
WO-C
Å H
Hy—_ 30 ' HH-Y Λ (Hib) wo2c - ή 35 Forbindelser med formlen II er allerede kendte. Så danne med X = phenyl, Y = H, Z = H, R1 = CH3 og R2' = CH3 6
DK 164557 B
eller C2H5 er kendte (f.eks. fra europæisk patentskrift nr. 0.037.231) og tilgængelige ad forskellige veje. Ben-zylesteren (R2' = benzyl) kan fremstilles analogt.
Mannich-reaktionen af acetophenonen med formlen IVa, 5 jfr. det følgende, i hvilken X står for phenyl, med glyoxyl-syreestere og α-aminosyreestere fører til forbindelser med formlen II, i hvilke Y og Z tilsammen står for oxygen (formel IV) . I formlen IV betyder W en hydrogenolytisk, basisk eller surt fraspaltelig gruppe, fortrinsvis benzyl eller 10 tert.butyl, og X har den samme betydning som ovenfor defineret. I tilfælde af benzylesteren (W = benzyl) bør R21 imidlertid ikke være benzyl. Ved hydrogeno lys en af disse forbindelser med Pd dannes der forbindelser med formlen II, i hvilke Y og Z er hydrogen. Forbindelser II, hvori Y=OH og 15 Z=H, kan fremstilles på tilsvarende måde.
R1 X-C0-CHo + CHO + ’ C0oR2'R1 3 1 2 2 1 2 | C02R -> X-CO-Ci^-CH-NH-CH-CC^W1 20 (IVa) (IV).
Forbindelser med formlen II, i hvilken Y og Z tilsammen står for oxygen, kan ligeledes fås i høje udbytter ved Michael-addition af tilsvarende ketoacrylsvreestere med a-ami-2g nosyreestere. Esterspaltning fører til de samme produkter som Mannich-reaktionen.
g R1
Il p« I
X-C-CH=CH-C02P. + KH2-CH-C02W'-^ (IV) 30 Diastereomerene med den foretrukne S,S-konfiguration dannes ved anvendelse af L-alaninestere i overvejende mængde og kan udvindes ved krystallisation eller chromatografisk adskillelse af estrene på silicagel.
Cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre- 35 estere med formlen Illa og Hib er tilgængelige ud fra en-aminer af cycloheptanonen med formlen VI, i hvilken X1 står 7
DK 164557 B
står for dialkylamino med 2-10 C-atomer eller for en gruppe med formlen VII, hvori m og o er hele tal fra 1 til 3, (m + o) >3, og A betyder CH2, NH, O eller S.
5 —Xl (Vl) 0Η2· Λ,\ 10 A (VII) CH0 7 / d o og N-acylerede /3-halogen-a-amino-carboxylsyreestere med formlen VIII, i hvilken X2 står for halogen, fortrinsvis 15 chlor eller brom, Y1 står for alkanoyl med 1-5 C-atomer, aroyl med 7-9 C-atomer eller andre, i peptidkemien gængse, surt fraspaltelige beskyttelsesgrupper, og R2" står for alkyl med 1-5 C-atomer eller aralkyl med 7-9 C-atomer.
20 X\ Γ2 I (vin)
CH
, / \ , 25 Y -HN C00R2 eller med acrylsyreestere med formlen IX, i hvilken Y1 og R2" har den ovenstående betydning, 2" .cooir CH? = (IX) 30 c \ i \nh-y 1 idet disse omsættes til forbindelser med formlen X, i hvilken R2" og Y1 har ovenstående betydning.
DK 164557 B
8 C\ ^OOR2" V^AcH2 - CH (X)
5 O ^NH-Y
Disse forbindelser cycliseres ved hjælp af stærke syrer under acylamid- og esterspaltning til forbindelser med formlen Xla eller XIb; " Γη
COOH
15 a (XI) UU\
I COOH
20 .
H b og overføres ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af overgangskatalysatorer eller ved reduktion med boran-amin-komplekser eller komplekse borhydrider i lavere alkoholer 25 til forbindelser med formlen Illa og/eller Illb, i hvilke W står for hydrogen, samt forestres eventuelt til forbindelser med formlen Illa og Hib, i hvilke W står for alkyl med 1-6 C-atomer eller aralkyl med 7-8 C-atomer.
Racemiske blandinger, som består af forbindelser med 30 formlerne Illa og Illb, kan, hvis det ønskes, skilles fra hinanden efter kendte metoder til racematspaltning (jfr. f.eks. Quart. Rev., 25 (1971) 323 ff.)
De bicycliske aminosyrer med formlerne Illa og Illb besidder cis, endo-konfigurationen, dvs. -co2W-gruppen er 35 vendt imod cycloheptanringen. Også alle yderligere af den foreliggende opfindelse omfattede 2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-
DK 164557B
9 3-carboxylsyre-derivater forekommer i cis,endo-konfiguratio-nen.
Foretrukne enaminer er f.eks. pyrrolidinocyclohepten og morpholinocyclohepten. cycliseringen af alkyleringspro-5 dukterne med formlen X sker fortrinsvis med fortyndet saltsyre. Forbindelserne med formlen Illa og Hib (med W = H) eller deres racemiske blanding kan forestres ved de for aminosyrer gængse metoder (se f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. VIII (1952), f.eks. med thionyl-10 chlorid/benzylalkohol eller isobutylen/svovlsyre. Efter passende oparbejdning får man forbindelser med formlen Illa og/eller Hib i form af den frie base eller et salt.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I besidder som allerede omtalt en langvarende, intensiv blodtrykssæn-15 kende virkning, og opfindelsen angår således også et lægemiddel, der består af eller indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen. De er stærke hæmmere af angiotensin-omdannel-ses-enzymet (ACE-hæmmere) og kan anvendes til bekæmpelse af det høje blodtryks forskellige årsager. Det er også muligt 20 at kombinere dem med andre blodtrykssænkende, karudvidende eller diuretisk aktive forbindelser. Typiske repræsentanter for disse klasser af aktive forbindelser er f.eks. beskrevet i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. Auflage, Weinheim, 1972. Anvendelsen kan ske intravenøst, subcutant eller peroralt.
25 Doseringen ved oral indgivning ligger ved 1-100 mg, fortrinsvis 1-50, især 1-30 mg i hver enkelt dosis til en voksen med normalvægt; dette svarer til 0,013-1,3 mg/kg/dag, fortrinsvis 0,013-0,7 mg/kg/dag, især 0,013-0,4 mg/kg/dag. Doserne kan i alvorlige tilfælde forhøjes, da der hidtil ikke 30 er observeret toksiske egenskaber. Også en nedsættelse af dosen er mulig og frem for alt rimelig, når der samtidig indgives diuretika.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan gives oralt eller parenteralt i passende farmaceutisk tilberedning. Til 35 en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil gængse tilsætningsstoffer, såsom bærestoffer, sta- o 10
DK 164557 B
bilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler, og bringes ved gængse metoder på en egnet indgivelsesform, såsom tabletter, dragées, stikkapsler, vandige alkoholiske eller olieag-tige suspensioner eller vandige alkoholiske eller olieagtige 5 opløsninger. Som indifferent bærer kan f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumcarbonat, kaliumphosphat, mælkesukker, glucose eller stivelse, især majsstivelse. Derved kan tilberedningen ske både som tørt og fugtigt granulat. Som olieagtige bærestoffer eller opløsningsmidler kommer f.eks. vegeta-10 bilske og animalske olier i betragtning, såsom solsikkeolie eller levertran.
Til den subcutane eller intravenøse anvendelse bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk tålelige salte om ønsket sammen med de dertil sædvanlige substan-15 ser, såsom opløsningsformidlere, emulgatorer og yderligere hjælpestoffer, i opløsning, suspension eller emulsion. Som opløsningsmiddel til de aktive forbindelser ifølge opfindelsen og de tilsvarende fysiologisk tålelige salte kan der f.eks. være tale om: 20 vand, fysiologiske kogsaltopløsninger eller alkoholer, f.eks.
ethanol, propandiol eller glycerol, desuden også sukkeropløsninger såsom glucose- eller mannitolopløsninger, eller også en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.
De efterfølgende eksempler skal belyse fremgangsmåden 25 til fremstilling af forbindelserne.
^-H-NMR-·værdierne henviser, når ikke andet er angivet, til CDCI3-opløsninger og er <!>-værdier.
Eksempel 1 30 N-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo-2--azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre (1) 2-Acetylamino-3-(2-oxo-cycloheptyl)-propionsyre-me- ' thylester 25,7 g 3-chlor-2-acetylamino-propionsyremethylester 35 og 30 g cycloheptenopyrrolidin i 170 ml DMF holdes i 36 timer ved stuetemperatur. Der inddampes i vakuum, remanensen o 11
DK 164557 B
optages i lidt vand, pH indstilles på 2 med koncentreret saltsyre, og der ekstraheres to gange med hver gang 200 ml eddikeester. Ved inddampningen af den organiske fase bliver der en lysegul olie tilbage.
5 Udbytte: 44 g.
1H-NMR: 2,1 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 4,4-4,8 (m, IH).
(2) cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre-hy-drochlorid 10 44 g af det under (1) fremstillede acetylamino-deri- vat koges i 250 ml 2 N saltsyre i 90 minutter under tilbagesvaling. Der inddampes under vakuum, remanensen optages i eddikesyre, der tilsættes 2 g Pt/C (10% Pt) og hydrogeneres. Efter filtrering inddampes, og remanensen krystalliseres fra en 15 blanding af eddikeester og diisopropylether.
Smeltepunkt: 252-256°C (indeholder ifølge NMR endnu eddikesyre). Udbytte: 20 g.
(3) cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre-ben- 20 zylester-hydrochlorid 7,7 g af den under (2) fremstillede carboxylsyre sættes til en iskold blanding af 70 ml benzylalkohol og 7,1 ml thio-nylchlorid og henstilles i 48 timer ved 5°C. Efter inddampning i vakuum udkrystalliserer 7,3 g af benzylesteren fra diisopro- 25 pylether. 1H-NMR (af basen i CDC13, 400 MHz), 1,1-2,0 (m, 11H), 2,1 (s, IH), 2,2-2,4 (m, 2H), 3,3 (m, IH), 3,3 (m, IH), 3,7 (m, IH), 5,2 (dd, 2H), 7,3 (s, 5H).
(4) N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo- 30 -2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-benzylester 3,5 g af den ifølge (3) fremstillede benzylester bringes til reaktion med 1,7 g butanol, 3,6 g N-(l-S-carbethoxv-3--phenyl-propyl)-S-alanin, 2,7 g dicyclohexylcarbodiimid og 1,6 ml N-ethylmorpholin i 15 ml dimethylformamid. Efter 10 ti-35 mers omrøring ved stuetemperatur fjerner man ved sugning det udfældede dicyclohexylurinstof, inddamper, optager i methy-lenchlorid og ryster to gange med mættet NaHCO^-opløsning.
O
12
DK 164557 B
Den organiske fase inddampes til tørhed, og det opnåede råprodukt (6,3 g)chromatograferes med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i forholdet 2:8 over en søjle af silicagel. Den første eluerede isomer er S,S,S-forbindelsen, og et senere 5 eluat giver efter inddampningen S,S,R-forbindelsen.
R^ for S,S,S-forbindelsen: 0,46 (S1O2; cyclohexan/ethylace- tat 1:4).
for S,S,R-forbindelsen: 0,38.
10 (5) N-(l-S-carbethoxy-3-pheny1-propy1)-S-alanyl-cis,endo-2- -azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-hydrochlorid 0,5 g af S,S,S-benzylesteren fra (4) opløses i 15 ml ethanol, og ved tilsætning af 0,1 g 10% Pd/C og ved normaltryk fjernes benzylgruppen hydrogenolytisk. Efter optagelse 15 af den beregnede mængde hydrogen filtreres der fra katalysatoren, og der inddampes i vakuum.
Udbytte: 0,45 g olie. Denne opløses i ethanol og indstilles på pH 4,5 med HC1 i ethanol. Der inddampes, og remanensen udrives med diisopropylether. Smp.: sønderdeling fra 20 124°C. Ved tilsætning af vandige zinksalte til en koncentre ret methanolisk opløsning af titelforbindelsen (zwitterion)^ kan der fås et termisk særligt stabilt zink-komplekssalt. 1H-NMR: 0,9-3,1 (m, 24H); 3,2-4,9 (m, 5H); 7,2 (s, 5H).
25 (6) N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo- -2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-R-carboxylsyre-hydrochlorid Forbindelsen fremstilles analogt med fremgangsmåden i eksempel 1 (5) ud fra S,S,R-benzylesteren i eksempel 1(4). -’•H-NMR: 1,0-3,1 (m, 24H) ; 3,3-4,9 (m, 5H) ; 7,2 (s, 5H) .
30
Eksempel 2 (1) cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre--tert.butylester 2,5 g 2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre-hydro-35 chlorid fra eksempel 1 (2) bringes til reaktion i 25 ml di-oxan med 25 ml isobutylen og 2,5 ml koncentreret svovlsyre.
o 13
DK 164557 B
Efter 10 timer ved stuetemperatur gøres der basisk med na-triumhydroxidopløsning, inddampes under vakuum, tilsættes 100 ml vand, og esteren udethres. Efter afdampning af ethe-ren fås 2 g farveløs olie.
5 1H-NMR: 1,1-2,0 (m, 11H); 1,2 (s, 9H); 2,1 (s, NH); 2,2-2,5 (m, 2H); 3,2-3,4 (m, IH); 3,6-3,8 (m, IH).
(2) N-(l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin--tert.butylester 10 12,0 g acetophenon, 17 g glyoxylsyrebenzylester og 31,7 g S-alanin-tert.butylester-toluensulfonat opvarmes i 200 ml eddikesyre til 45-50°C i 24-48 timer. Reaktionen følges tyndtlagschromatografisk og afbrydes ved det optimale omsætningspunkt. Der inddampes godt under vakuum, gøres 15 basisk med vandig bicarbonatopløsning og ekstraheres med eddikeester. Den organiske fase inddampes så meget som muligt, og S,S-isomeren krystallisers fra en blanding af cyclohexan og petroleumsether. R,S-forbindelsen forbliver i stor udstrækning i opløsning. Til opnåelse af podekrystaller anbe-20 fales en chromatografering af råblandingen på silicagel i systemet cyclohexan/ethylacetat i forholdet 2:1, som tilsættes 0,1% triethylamin. S,S-forbindelsen elueres som den anden af de to diastereomere.
Der fås 9 g.
25 Analyse: C Η N
^24^29^51 beregnet 70,1 7,1 3,4 fundet 70,0 6,7 3,5 (3) N-(l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin- 30 -trifluoracetat 8 g af Mannich-kondensationsproduktet fra (2) opløses i 25 ml vandfri trifluoreddikesyre og henstilles i én time ved stuetemperatur. Der inddampes under vakuum, tilsættes di-isopropylether og fældes med petroleumsether. Der fås 7,2 g amorft stof.
O
14
DK 164557 B
Analyse: C Η N
^22^22^7^3: beregnet 56,3 4,7 3,0 fundet 56,0 4,8 3,1 MW: 469.
5 (4) N-(l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl--cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre--tert.butylester 3,5 g af den N-substituerede alanin fra (3) reagerer 10 med 2,1 g cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsy-re-tert.butylester fra eksempel 2 (1) analogt med eksempel 1 (4). Efter chromatografering over silicagel fås 2 g af titelforbindelsen .
15 (5) N-(l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl- -cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre 2 g af tert.butylesteren fra (4) opløses i 50 ml tri-fluoreddikesyre og henstilles i én time ved stuetemperatur.
Der inddampes under vakuum, den tilbageblevne harpiks 20 optages i eddikeester, og der neutraliseres med vandig bi- carbonatopløsning. Fra eddikeesterfasen fås 1,4 g af titelforbindelsen .
Analyse: C Η N
('30H36N2°6: beregnet 69,2 7,0 5,4 25 fundet 68,9 7,1 5,2 (6) N-(l-S-carboxy-3-R,S-hydroxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl--cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre 1 g N-(l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-30 -alanyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre opløses i 50 ml ethanol, tilsættes 150 mg Pd/BaSO^ og hydrogeneres ved normaltryk. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen filtreres, inddampes og chromatograferes over silicagel i solvenset CHClj/CHjOH/CX^H i forholdene 50:20:5.
35 Udbytte: 0,6 g.
15
DK 164557 B
• O
(7) N- (l-S-carbobenzyloxy-3-R,S-hydroxy-3-phenyl-prc>pyl) -S--alanyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxyl-syre 1 g N- (l-S-carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-5 -alanyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3 .0] -decan-3-carboxylsyre opløses i 50 ml af en blanding af acetonitril og vand og reduceres med 150 mg NaBH^. Efter 12 timer inddampes til tørhed, gøres neutral med fortyndet saltsyre, og titelforbindelsen ekstraheres med eddikeester. Til fjernelse af borsyre og 10 andre forureninger chromatograferes der på silicagel i solvenset CHCl3-CH3OH-CH3COOH i forholdene 50:10:5.
Analyse: C Η N
c30h38n2°6 (522,64): beregnet 68,9 7,3 5,4 fundet 69,1 7,4 5,3.
15
Eksempel 3
Almen metode: Esterforsæbning til fremstillino af forbindel- 2 ser med formlen I med R =H.
1 g af den tilsvarende ethyl- eller benzylester med 20 formlen I (R=H) opløses i 200 ml dimethoxyethan. Der tilføjes én dråbe af en fortyndet indikatoropløsning, f.eks. brom-thymolblåt, og under kraftig omrøring tilsættes der i løbet af 5 minutter en ækvivalent mængde 4 N KOH (vandig) således, at indikatoren ved afslutningen af reaktionen udviser en pH- 25 -værdi på 9-10. Derpå indstilles pH på 4 med saltsyre, der inddampes til tørhed i vakuum, optages i 25 ml eddikeester og filtreres. Ved inddampning af eddikeesteren bliver bi-carboxylsyrerne tilbage som faste, krystallinske eller amorfe forbindelser.
30 Udbytterne ligger mellem 60 og 95%.
Eksempel 3a N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabi-cyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre 35 1 g N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,- endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre fra eksem-
O
16
DK 164557 B
pel 1 (5) forsæbes som beskrevet under eksempel 3 (1 time) og oparbejdes.
Udbytte: 0,85 g m/e: 416.
5
Eksempel 4 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin-benzylester 65,7 g 4-phenyl-4-oxo-buten-2-carboxylsyreethylester (benzoylacrylsyreethylester) opløses i 225 ml ethanol, og 10 dertil sættes 1 ml triethylamin. Til denne opløsning dryppes der ved stuetemperatur hurtigt en opløsning af 70 g S-alanin-benzylester i 90 ml ethanol. Der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, og derpå afkøles opløsningen. S,S-isomeren udkrystalliserer .
15 Udbytte: 94,3 g.
Smeltepunkt: 73-74°C.
[a]p° = +17,8° (c = 1, CH30H).
Eksempel 5 20 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin 0,5 g af forbindelsen fra eksempel 4 opløses i 40 ml ethanol og tilsættes 0,1 g Pd/C (10%'s) og hydrogeneres ved stuetemperatur under normaltryk.
Udbytte: 300 mg.
25 Smeltepunkt: 210-220°C.
1H-NMR (DMSO-dg): 1,0-1,4 (t, 6H); 3,2-5,0 (m, 8H); 7,2-8,2 (m, 5H).
Eksempel 6 30 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo- -2-azobicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-benzylester
Forbindelsen fremstilles ud fra cis,endo-2-azabicyclo--[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyrebenzylester-hydrochlorid og N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin fra eksem-
<5C
pel 5 analogt med den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 1 (4) .
DK 164557 B
O
17
Analyse: C Η N
c32h40n2°6 (548,68): beregnet 70,1 7,3 5,1 fundet 70,3% 7,3 5,2.
5 Eksempel 7 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo--2-azabicyclo-[5.3,0]-decan-3-S-carboxylsyre 1 g af benzylesteren fra eksempel 6 opløses i 30 ml ethanol og hydrogeneres med 100 mg Pd/C (10%'s) ved stue-10 temperatur og under normaltryk. Efter optagelse af ét molækvivalent hydrogen afbrydes hydrogeneringen. Der skilles fra katalysatoren ved sugning, og opløsningen inddampes. Udbytte: 600 mg olie.
1H-NMR (DMSO-dg): 1,0-3,0 (m, 19H); 3,2-4,9 (m, 10H) ; 15 7,2-8,1 (m, 5H).
Eksempel 8
Ng-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo-2--azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-dihydrochlorid 20 (1) N -(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-N^-benzyl-oxy- carbonyl-S-lysinbenzylester 10 g 4-phenyl-4-oxo~buten-2-carboxylsyreethylester opløses i 100 ml ethanol. Dertil sættes 19,1 g -benzyl-oxy-carbonyl-S-lysinbenzylester og 0,2 g triethylamin. Opløsnin-25 gen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur og inddampes derefter under vakuum. Den olieagtige remanens (31 g) opløses i en blanding af isopropanol og diisopropylether og afkøles.
Der krystalliserer 13 g N -(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl--propyl)-N^-benzyloxycarbonyl-S-lysinbenzylester.
30 a^° = 3,5° (c = 1, CH3OH).
1H-NMR (CDC13): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,0 (m, 9H); 2.0- 2,6 (bred s., IH); 2,9-3,9 (m, 6H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4,6-4,9 (bred s, IH); 5.0- 5,2 (dobbelt s, 4H); 7,1-8,1 (m, 15H) .
35
O
18
DK 164557 B
(2) (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxycarbo-nyl-S-lysin 4,0 g af det i eksempel 8 (1) fremstillede lysinben-zylesterderivat opløses i 50 ml eddikesyre, og dertil sæt-5 tes 0,6 g Pd/C (10%'s) og 0,6 g kone. svovlsyre. Der hydrogeneres i 6 timer ved stuetemperatur og under normaltryk. Derefter skilles der fra katalysatoren ved sugning, og den ethanoliske opløsning omrøres med 1,4 g fast natriumhydro- gencarbonat. Opløsningen inddampes under rotation, og rema-1 o nensen opløses i vand. Den vandige fase ekstraheres med eddikeester og-methylenchlorid. De organiske faser kastes bort, · og den vandige fase inddampes under vakuum til tørhed. Remanensen udrøres med methanol. Efter afdampning af methanolen fås en olieagtig remanens, som bliver fast ved behandling 15 med diisopropylether. Udbytte af Na~(l-S-carbethoxy-3-phe- nyl-propyl)-S-lysin: 2,0 g.
1H-NMR (D20): 1,0-1,4 (tr, 3H) ; 1,0-2,5 (m, 9H), 2,5-4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H) ; 4,5-5,0 (m, IH); 7,1-7,6 (m, 5H).
20 m/e: 336.
3,4 g Nq-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysin opløses i 30 ml methylenchlorid og afkøles til 0°C. Dertil sættes under iskøling 2,1 g triethylamin, og derefter til-dryppes 1,9 g chlormyresyrebenzylester. Der omrøres i 1 ti- pC Λ me ved 0 C, og derefter bringes blandingen op på stuetemperatur. Methylenchloridopløsningen udrystes derpå med vand, natriumcarbonatopløsning og vand. Efter tørringen inddampes, og den olieagtige remanens chromatograferes over si- licagel med en blanding af methylenchlorid og methanol.
30
Der fås 2,0 g N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)--N£-benzyloxycarbonyl-S-lysin.
1H-NMR (CDC13/D20): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H); 2,5-4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4,4-5,0 (m, IH); 5,1 (s, 2H); 35 7,1-7,5 (m, 10H) .
O
19
DK 164557 B
(3) N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxycarbo-nyl-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3,Q]-decan-3-S--carboxylsyrebenzylester a) 560 mg 2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-carboxylsyre-5 benzylester-hydrochlorid fremstillet efter eksempel 1 (3) , omsættes analogt med eksempel 1 (4) med 940 mg N -(1-S-carb-ethoxy-3-phenylpropyl) -N^-benzyloxycarbonyl-S-lysin fremstilles efter eksempel 8 (2). Efter oparbejdning fås 1,5 g olie, som er en blanding af ét par diastereomere forbindelser.
10 Diastereomerblandingen adskilles søjlechromatografisk i enkeltbestanddelene med silicagel og en-blanding af cyclo-hexan og ethylacetat i forholdet 2:1 som elueringsmiddel. Den først eluerede isomer er den ovennævnte forbindelse. Der opnås 0,6 g olie.
15 1h-NMR (CDC13): 1,0-2,6 (m, 24H); 2,6-4,5 (m, 8H) ; (efter H/D-ud- 4,6-5,0 (m, 2H); 5,1-5,3'(dobbelt s, 4H)? skiftning med 7,1-7,6 (m, 15H).
d20) b) Det senere eluat giver 0,4 g N-(l-S-carbethoxy-3-20 -phenyl-propyl)-N^-benzyloxycarbonyl-S-lysyl-cis,endo-2- -azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-R-carboxylsyrebenzylester.
1H-NMR (CDC13): 1,0-2,6 (m, 24H) ; 2,6-4,4 (m, 8H) ; (efter H/D-ud- 4,5-5,0 (m, 2H); 5,1-5,3 (dobbelt s, 4H) ; skiftning med 7,1-7,5 (m, 15H).
25 D2°) (4) Np;- (l-S-carbethoxv-3-phenvl-proDvl) -S-lvsvl-cis. endo-2- -aza-bicvclo-r5.3.01 -decan-3-S-carboxvlsvre-dihvdrochlorid 30 500 mg N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N,-benzyl-
Ct C.
oxycarbonyl-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S--carboxylsyrebenzylester fra eksempel 8 (3a) opløses i 20 ml ethanol, og under tilsætning af 0,1 g 10%'s Pd/C fraspaltes benzyl hydrogenolytisk under normaltryk. Efter afslutning af 35 hydrogenoptagelsen filtreres der fra katalysatoren, den etha-noliske opløsning tilsættes ethanolisk hydrogenchloridopløs-
O
20
DK 164557 B
ning indtil pH 1, og ethanolen afdampes i vakuum. Remanensen tilsættes diisopropylether, hvorved produktet bliver fast.
Der fås 200 mg.
^H-NMR af betainet: 1,0-2,5 (m, 24H); 2,6-4,4 (m, 8H); 5 (CDC13, efter H/D- 4,4-4,9 (m, 2H) ; 7,2 (s, 5H).
-udskiftning med D20)
Eksempel 9 10 N -(l-S~carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo-2-aza-bicyclo-[5.3.0]-decan-3-R-carboxylsyre-dihydrochlorid 0,3 mg af den tilsvarende benzylester fra eksempel 8 (3b) omsættes og oparbejdes analogt med eksempel 8 (4). Der fås 130 mg af carboxylsyren som et dihydrochlorid.
15 ^H-NMR af betainet: 1,0-2,6 (m, 24H); 2,6-4,4 (m, 8H); (CDC13, efter H/D- 4,4-4,8 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
udbytning med ϋ20)
Eksempel 10 20 Np-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo-2-aza- bicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-hydrochlorid 0,5 g N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre-dihydrochlo-rid fra eksempel 8 (4) suspenderes i 20 ml dimethoxyethan. Der 25 omrøres i en halv time. Derpå indstilles pH på 4 med saltsyre, der inddampes under vakuum til tørhed, og remanensen optages i eddikeester og filtreres. Eddikeesteropløsningen koncentreres, og remanensen udrives med diisopropylether, hvorved den bliver fast.
30 Udbytte: 0,30 g.
1H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m, 21H); 2,5-4,5 (m, 6H); 4,5-4,9 (m, 2H) ; 7,2 (s, 5H).
35
DK 164557 B
O
21
Eksempel 11 N -(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo-2-azabicy-clo-[5.3.0]-decan-3-R-carboxylsyre-hydrochlorid 500 mg N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-5 -cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-R-carboxylsyre-dihy- drochlorid fra eksempel 9 forsæbes og oparbejdes analogt med eksempel 10.
Udbytte: 0,30 g 1H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m, 21H); 2,5-4,5 (m, 6H) ; 10 4,5-4,9 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
Eksempel 12 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tfrrosyl-cis,-endo-2-azabicyclo-[5.3,0]-decan-3-S-carboxylsyre 15 (1) N-(l-R,S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-0-ethyl-s- -tyrosin-benzylester
Analogt med eksempel 4 omsættes 24 g benzoylacrylsyre-ethylester i 100 ml ethanol med 30 g O-ethyl-S-tyrosinbenzyl-ester i nærværelse af 0,5 ml triethylamin, og efter inddamp-20 ning af opløsningen og udvaskning af remanensen med en blanding af diethylether og petroleumsether i forholdet 1:1 fås efter tørring under vakuum 42 g af RS,S-forbindelsen.
(2) N-(l-R,S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosin 25 40 g af den ifølge 12 (1) opnåede forbindelse hydroge neres i 800 ml eddikesyre med 4 g Pd/C (10%'s) ved 100 bar og stuetemperatur. Udbytte efter chromatografering på silicagel med en blanding af eddikeester og cyclohexan i forholdet 1:3 som elueringsmiddel og efter tørring af inddampningsremanen- 30 sen udgør 25 g af titelforbindelsen, som er tyndtlagschroma-tografisk næsten ensartet.
Smp. 205-213°C
Analyse: C Η N
C23H29N05(399'5): beregnet 69,15 7,31 3,50 fundet 69,5 7,4 3,3 35
O
22
DK 164557 B
(3) N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre Analogt med eksempel 1 (4) omsættes 1 g af den iføl-5 ge eksempel 1 (3) og efter udrystning med diethylether fra basisk opløsning opnåede frie benzylester med 1,6 g af den ifølge eksempel 12 (2) opnåede forbindelse ved hjælp af 0,9 g dicyclohexylcarbodiimid i nærværelse af 0,55 g 1-hy-droxybenzotriazol. Efter den i eksempel 1 (4) beskrevne 10 chromatografi fås 0,7 g olieagtig benzylester som mellemprodukt .
^H-NMR- og massespektrene er i overensstemmelse med den angivne struktur.
Benzylesteren hydrogeneres katalytisk i 15 ml etha-15 nol under normaltryk og på Pd/C. Efter frafiltrering af katalysatoren og afdestillering af opløsningsmidlet tilbagebliver der en remanens, som vaskes med en blanding af diethylether og petroleumsether og tørres.
Udbytte: 0,4 g 20 V-NMR (CDC13): 1,2-3,0 (m, 19H) ; 1,27 (t, 3H) ; 1,4 (t, 3H) } 3,0-4,3 (m, 4H); 3,8-4,2 (m, 4H) ; 6,5-7,1' (2d, 4H); 7,3 (s, 5H).
i 25 30 35
Claims (7)
1. Derivater af cis,endo-2-azabicyclo[5.3.0]decan-3--carboxylsyre, kendetegnet ved, at de har den almene formel ' CM C02R (I) 1° * * * C0-CH-NH-CH-CHo-C-X I I 22 1 R1 COgR* Z hvori hydrogenatomerne ved brohoved-C-atomerne 1 og 5 er i 15 cis-konfiguration i forhold til hinanden, og hvor carboxy-gruppen ved C-atom 3 er i endo-stilling i forhold til det bicycliske ringsystem, og hvori R er hydrogen eller Cg-Ci2~a*'yl”C1-C4-alkyl, R1 er en eventuelt med C-^-Cg-alkyl eller benzyloxycarbonyl 20 beskyttet sidekæde af en naturligt forekommende a-amino-syre, R2 er hydrogen, C1-C2--alkyl, C2-Cg~alkenyl eller Cg-C12~afyl" -C1-C4-alkyl, Y er hydrogen eller hydroxy, 25. er hydrogen, eller Y og Z er tilsammen oxygen, og X er phenyl, eller er fysiologisk uskadelige salte deraf.
2. Forbindelse med formlen I ifølge krav l, ken detegnet ved, at r er hydrogen, r! er en eventuelt med benzyloxycarbonyl beskyttet sidekæde af lysin eller en o-(Cj^-Cg)-alkyleret sidekæde af tyro-35 sin, R2 er hydrogen, methyl, ethyl, benzyl eller tert.butyl, 24 DK 164557 B X er phenyl Y hydrogen eller hydroxy, Z er hydrogen, eller Y og Z er tilsammen oxygen. 5
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl--cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl— cis, endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at den er Na- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl- -cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxylsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-0-ethyl- 2 0 -S-tyrosyl-cis,endo-2-azabicyclo-[5.3.0]-decan-3-S-carboxyl-syre.
7. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det består af eller indeholder en forbindelse ifølge ét af kra- 25 vene 1-6. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3246503 | 1982-12-16 | ||
| DE19823246503 DE3246503A1 (de) | 1982-12-16 | 1982-12-16 | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK580583D0 DK580583D0 (da) | 1983-12-15 |
| DK580583A DK580583A (da) | 1984-06-17 |
| DK164557B true DK164557B (da) | 1992-07-13 |
| DK164557C DK164557C (da) | 1992-11-30 |
Family
ID=6180782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK580583A DK164557C (da) | 1982-12-16 | 1983-12-15 | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4714708A (da) |
| EP (1) | EP0111873B1 (da) |
| JP (1) | JPS59118766A (da) |
| KR (1) | KR910000234B1 (da) |
| AT (1) | ATE30151T1 (da) |
| AU (1) | AU565913B2 (da) |
| CA (1) | CA1210768A (da) |
| DE (2) | DE3246503A1 (da) |
| DK (1) | DK164557C (da) |
| ES (2) | ES528031A0 (da) |
| FI (1) | FI78684C (da) |
| GR (1) | GR79476B (da) |
| HU (1) | HU197756B (da) |
| IE (1) | IE56455B1 (da) |
| IL (1) | IL70446A (da) |
| MA (1) | MA19976A1 (da) |
| MX (1) | MX7012A (da) |
| NO (1) | NO164536C (da) |
| NZ (1) | NZ206574A (da) |
| PH (1) | PH19453A (da) |
| PT (1) | PT77818B (da) |
| ZA (1) | ZA839344B (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| JPH01104034A (ja) * | 1986-03-27 | 1989-04-21 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法 |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| PT796855E (pt) | 1996-03-20 | 2002-07-31 | Hoechst Ag | Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina |
| JP3792777B2 (ja) * | 1996-05-10 | 2006-07-05 | 株式会社カネカ | １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| JP3847934B2 (ja) * | 1997-02-14 | 2006-11-22 | 株式会社カネカ | γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP1615886A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| BRPI0409560A (pt) * | 2003-04-15 | 2006-04-18 | Warner Lambert Co | derivados bicìclicos [b]-condensados de prolina e sua utilização para tratar condições artrìticas |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3113950A (en) * | 1960-05-06 | 1963-12-10 | Sankyo Co | Process for the preparation of cyclohepta [b] pyrrol-8(1h)-one derivatives |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3271043D1 (en) * | 1981-11-09 | 1986-06-12 | Merck & Co Inc | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents |
| EP0081094A1 (en) * | 1981-11-12 | 1983-06-15 | Merck & Co. Inc. | Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
-
1982
- 1982-12-16 DE DE19823246503 patent/DE3246503A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-12 HU HU834232A patent/HU197756B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-13 DE DE8383112506T patent/DE3374004D1/de not_active Expired
- 1983-12-13 EP EP83112506A patent/EP0111873B1/de not_active Expired
- 1983-12-13 AT AT83112506T patent/ATE30151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 ES ES528031A patent/ES528031A0/es active Granted
- 1983-12-14 FI FI834593A patent/FI78684C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 PT PT77818A patent/PT77818B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 GR GR73253A patent/GR79476B/el unknown
- 1983-12-14 IL IL70446A patent/IL70446A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 US US06/561,230 patent/US4714708A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-14 NZ NZ206574A patent/NZ206574A/en unknown
- 1983-12-14 KR KR1019830005920A patent/KR910000234B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 PH PH29975A patent/PH19453A/en unknown
- 1983-12-15 DK DK580583A patent/DK164557C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 AU AU22460/83A patent/AU565913B2/en not_active Ceased
- 1983-12-15 ZA ZA839344A patent/ZA839344B/xx unknown
- 1983-12-15 CA CA000443407A patent/CA1210768A/en not_active Expired
- 1983-12-15 IE IE2963/83A patent/IE56455B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 NO NO834626A patent/NO164536C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 JP JP58235220A patent/JPS59118766A/ja active Granted
- 1983-12-16 MA MA20197A patent/MA19976A1/fr unknown
-
1984
- 1984-01-12 ES ES528820A patent/ES528820A0/es active Granted
-
1987
- 1987-06-19 MX MX7012A patent/MX7012A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| DK171256B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af bicycliske aminosyrer eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| KR910000255B1 (ko) | 트리사이클릭아미노산 유도체의 제조방법 | |
| KR890003424B1 (ko) | 비사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| US6552043B1 (en) | Benzimidazolinyl piperidines as CGRP ligands | |
| KR0169134B1 (ko) | N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제약조성물과 이들의 제조방법 | |
| DK166624B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis,endo-2-azabicyclo-oe3.3.0aa-octan-3-carboxylsyrer samt deres fysiologisk acceptable salte | |
| US4591458A (en) | 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives | |
| GB2086393A (en) | Bicyclic compounds | |
| JPH0759590B2 (ja) | 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法 | |
| FR2674849A1 (fr) | Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique. | |
| JP3168566B2 (ja) | Ｎｍｄａ拮抗剤 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JPH047741B2 (da) | ||
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| JPH05504970A (ja) | 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物 | |
| IL93814A (en) | History of benzothiophyranilamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4034100A (en) | Antihypertensive agents | |
| JP2638034B2 (ja) | 縮合アゼピノンおよびアゾシノン誘導体 | |
| FR2566410A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0819152B2 (ja) | 二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法 | |
| US4087614A (en) | Optically active 1,4-benzodiazepines intermediates | |
| CA1310972C (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
