DK173902B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af paroxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf - Google Patents

Description

i DK 173902 B1

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt kemisk fremgangsmåde til fremstilling af paroxetin,{-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(1,3-benzdioxolyl-(3))-oxymethylpiperidin.

GB 1.422.263 og US 4.007.196 beskriver forbindelser med formlen A

ch2or2 hvor R1 betegner hydrogen, trifluor-C -alkyl, alkyl eller alkynyl, 1-4 R2 betegner en alkyl- eller alkynylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller en phenylgruppe eventuelt substitueret med 4~alkyl, 10 alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylatnino, methylsulfonyl eller methylendioxy, eller betegner tetrahydronaphthyl, og X betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy, tri-fluoralkyl, hydroxy, halogen, methylthio eller aralkyloxy.

Forbindelserne med formlen A angives at have farmakologiske egen-15 skaber, som gør dem anvendelige som antidepressiva.

En forbindelse, som har vist sig at være særlig værdifuld, er paroxetin [R1 - H, R2 «= 5-(1,3-benzdioxylyl), X - 4-F], som er i (-)-transkonfiguration med formlen X_________ Λ χχ°> \ x

F

20 1 de ovenfor nævnte patentskrifter fremstilles forbindelserne med

formlen A under anvendelse af et mellemprodukt med formlen B

ch2oh hvor 25 R1 og X er som defineret ovenfor.

2 DK 173902 B1

Piperidincarbinolerne med formlen B fremstilles ved reduktion af en ester med formlen C

COOCH3 S med et complext metalhydrid-reduktionsmiddel.

Forbindelsen med formlen C opnås ved at omsætte arecolin (når R1 = methyl) eller arecolinhomologe med phenyl- (eller substitueret phenyl )magnesiumbromid. Denne procedure har de ulemper, at arecolin er et stærkt irriterende stof, og at esteren med formlen C opnås som en 10 blanding af forbindelser med cis- og trans-konfiguration.

Der er nu blevet udviklet en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af piperidincarbinoler, hvilken fremgangsmåde med fordel undgår anvendelsen af arecolin, og ved hvilken fremgangsmåde trans - isomeren selektivt fremstilles med et godt totaludbytte.

15 Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af paroxetin, (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(1,3-benzdioxolyl-(3))-oxymethylpiperadinparoxetin, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf’, hvori en forbindelse med formlen II

A r n 0 20 hvor * R3 er hydrogen, alkyl eller aralkyl, R4 er alkyl, og

Ar er 4-fluorphenyl,

reduceres, hvorefter den dannede forbindelse med formlen I

Ar

25 ^S^-'CHjOH I

l 3 DK 173902 B1 hvor R3 og Ar er som defineret ovenfor, på i og for sig kendt måde omdannes til paroxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvilket indbefatter indføring af 3,4-methylendioxyphenyl.

Reduktionen kan udføres på konventionel måde under anvendelse af et 5 metalhydrid, fx under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid eller aluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller i en tetrahydrofuran/toluen-blanding.

Forbindelserne med formlen I opnås i trans-konfigurationen, men som en blanding af enantiomerer. Forbindelserne kan opspaltes i deres enan-10 tiomere former ved konventionelle metoder såsom ved anvendelse af en optisk aktiv syre, fx (+)-2'-nitrotartranilsyre eller (-)-di-p-to-luoylvinsyre.

Eksempler på procedurer for omdannelsen af forbindelser i til paroxetin er beskrevet i GB 1.422.263 eller US 4.007.196.

15 Til fremstilling af paroxetin omsættes fx forbindelsen med formlen I i {-)-trans-konfigurationen, hvor R3 fortrinsvis er Me til beskyttelse af nitrogenatomet, med thionylchlorid eller benzensulfonylchlorid og derpå med natrium-3,4-methylendioxyphenoxid. Dernæst udskiftes N-me-thylgruppen ved omsætning med phenylchlorformiat efterfulgt af deacy-20 lering med KOH, hvilket giver R3 = H.

Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ved omsætning af passende kanelsyreesterderivater såsom alkyl- og arylestere med alkyl-amidomalonater med formlen III, hvor R3 og R4 er som defineret ovenfor.

CO2R4 ch2 C01IHR3 25 Reaktionen kan udføres som en kondensation i et base/opløsningsmid-delsystem, fx natriumhydrid/dimethylsulfoxid; kalium-tert.butoxid i ethanol eller tetrahydrofuran,· eller natriummethoxid eller -ethoxid i ethylacetat.

Forbindelserne med formlen il fremstilles med fordel som en "single 30 pot"-reaktion til dannelse af cinnamatet in situ fra det egnede benz-aldehyd. Det egnede alkylamidomalonat sættes fx til en blanding af benzaldehydet og natriummethoxid i ethylacetat.

4 DK 173902 B1

Forbindelser med formlen II, hvor R3 = alkyl eller aralkyl, kan endvidere fremstilles ved konventionel alkylering af forbindelser med formlen II, hvor R3 = H. Esterimider med formlen II, hvor R3 = H, kan fx omsættes med alkyl- eller aralkylhalogenider i nærværelse af svage 5 baser såsom kaliumcarbonat.

Betegnelserne alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy og aralkyloxy omfatter i nærværende sammenhæng grupper, hvor alkyldelen, hvis den er til stede, er ligekædet eller forgrenet og indeholder 1-6 carbonatomer, især 1-4 carbonatomer, og aryldelen er, hvis den er til stede, phenyl.

10 Følgende eksempler belyser fremstillingen af hidtil ukendte mellemprodukter {eksemplerne 1-4) og den hidtil ukendte fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen I (eksemplerne 5-9).

EKSEMPEL 1 (±)- trans-3-Ethoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)piperidin-2,6-dion (El) 15 Kalium-tert.butoxid (1,01 g) blev sat til en opløsning af ethylamido-malonat (1,38 g) i tetrahydrofuran (38 ml) og holdt ved 33°C. Efter afkøling til 25°C blev ethyl-4-fluorcinnamat (1,50 g) tilsat, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Saltopløsning blev tilsat, blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 60 ml), og 20 den organiske opløsning blev tørret og inddampet, hvilket gav det rå produkt. Dette blev chromatograferet på silicagel under anvendelse af tør ether som elueringsmiddel, hvilket gav titelforbindelsen (0,92 g, 43%), smeltepunkt 97-99°C.

'h-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ (ppm) * 1,07 (t, J = 8 Hz, 3H) , 2,67-2,90 25 (m, 2H>, 3,50-3,84 (m, 2H) , 4,00 (q, J = 8 Hz, 2H) , 6,70-7,27 (m, 4H) , 8,90 (bred s, IH).

EKSEMPEL 2 ( + )-trans-3-Ethoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)-N-methylpiperidin-2,6-dion (E2) 1 a) Natriumhydrid (80%, 2,6 g) blev langsomt sat til en omrørt opløsning af ethyl-N-methylamidomalonat (11,9 g) i dimethylsulfoxid (50 ml) under nitrogen. Efter at hydrogenudviklingen var ophørt, og den mørke opløsning var afkølet til stuetemperatur, blev ethyl-4-fluorcinnamat (15,3 g) tilsat i én portion sammen med yderligere dimethylsulfoxid 5 DK 173902 B1 (10 ml), og det hele blev omrørt ved stuetemperatur i 19 timer. Efter ekstraktion med petroleumsether (3 x 16 ml) blev blandingen omrørt og neutraliseret ved tilsætning af iseddike (4,9 ml) efterfulgt af tilsætning af ethylacetat (75 ml) og vand (35 ml). Den organiske 5 opløsning blev skilt fra, vasket med saltopløsning (30 ml), natrium-hydrogencarbonatopløsning (22 ml) og saltopløsning og endelig tørret over vandfrit natriumsulfat. Inddampning gav et off-white krystallinsk fast stof (22,7 g), som blev tritureret med isopropylether før filtrering og tørring, hvilket gav titelforbindelsen som et hvidt krys-10 tallinsk fast stof (20,0 g, 86%), smeltepunkt 91-96eC.

!H-NMR-Spektrum (CDCl3) : δ (ppm) = 1,10 (t, J - 8 Hz, 3H) , 2,75-3,00 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,10 (q, J = 8Hz, 2H), 6,80-7,30 (m, 4H).

b) En opløsning af forbindelse El (±)-trans-3-ethoxycarbonyl-4-(4'-15 fluorphenyl)piperidin-2,6-dion (1,0 g) i vandfrit dimethylformamid blev omrørt og afkølet til ca. 0°C, og methyliodid (0,67 g) og vandfrit kaliumcarbonat (0,51 g) blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved 0-2°C i 7,5 timer, hvorefter den blev fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat (100 ml). Ekstrakten blev vasket med vand, 20 saltopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Inddampning gav titelforbindelsen som en lysegul olie, ca. 90% ren bedømt ved NMR-spektroskopi.

EKSEMPEL 3 (±)-trans-3-Ethoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)piperidin-2,6-dion (E3) 25 En opløsning af ethylamidomalonat (17,5 g, 1,0 ækv. ved 70%) i ethylacetat (50 ml) blev sat til en opløsning af ethylcinnamat (21,6 g, 0,1 mol ved 90%) i ethylacetat (200 ml) med natriummethoxid (7,6 g) i løbet af 0,5 time ved 20°C. Opslæmningen blev omrørt i 8 timer ved 20°C og 72 timer ved 5°C. Opslæmningen blev derpå sat til en blanding 30 af vand (200 ml) og eddikesyre (2,5 ækv.).

Efter fraskillelse af ethylacetatet blev opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk, og produktet blev isoleret ved hjælp af krystallisation af propan-2-ol ved tilsætning af heptan. Udbytte = 5,2 g.

Produktet var en blanding af 20% methyl og 80% ethylestere.

35 Strukturen blev bekræftet ved NMR- og HPLC-sammenligning med N-me-thylækvivalenten (E2) .

DK 173902 B1 (±)-trans-3-Ethoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)-N-methylpiperidin-2,6- dion {E4) s EKSEMPEL 4

En opløsning af p-fluorbenzaldehyd (100 g) i ethylacetat (100 ml) blev 5 langsomt sat til en blanding af natriummethoxid (105 g) i ethylacetat (900 ml) under opretholdelse af en temperatur på 10-20°C og omrøring i yderligere 30 minutter ved 15-25°C. En opløsning af tørret ethyl-N-methylamidomalonat (139 g) i ethylacetat (200 ml) blev derpå tilsat i løbet af 1 time under opretholdelse af en temperatur på 15-25°C og 10 omrøring i yderligere 1-2 timer. Den dannede blanding blev sat til en opløsning af eddikesyre (120 g) i vand (475 ml) og omrørt i 15 minutter. Den nedre vandige fase blev derpå skilt fra og bortkastet. Opløsningsmidlet blev vasket med mættet saltopløsning (250 ml) . Opløsningsmidlet blev fjernet ved vakuumdestillation og erstattet med 15 propan-2-ol, og blandingen blev derpå afkølet under omrøring, hvilket gav den krystallinske titelforbindelse. Vand (600 ml) blev tilsat over 30 minutter, og blandingen blev omrørt i 1-2 timer ved 15-25°C.

Produktet blev filtreret og vasket med vand og derpå med isopropyl-ether inden tørring. Udbytte 80-90%.

20 EKSEMPEL 5 ( + ) -trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidin (E5)

Forbindelse E2 (+)- trans - 3-ethoxycarbonyl-4 -(4'-fluorphenyl)-N-meth-ylpiperidin-2,6-dion (18,0 g) i tetrahydrofuran (80 ml) blev langsomt sat til en opløsning af 1ithiumaluminiumhydrid (6,0 g) i tetrahydrofu-25 ran (40 ml) under nitrogen, idet temperaturen blev holdt under 40°C.

Da tilsætningen var fuldført, blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur natten over, derpå opvarmet til 50°C i ca. 7 timer og endelig omrørt natten over ved stuetemperatur.

Sønderdeling blev udført ved omhyggelig tilsætning af vand (30 ml) 30 efterfulgt af 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning (6,0 ml). Den hydrolyserede blanding blev omrørt i 1 1/2 time inden frafiltrering af de præcipiterede salte, som blev vasket med ethylacetat (50 ml).

Filtratet blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet, hvilket gav et faet produkt, som blev tritureret med ether, filtreret og 35 tørret, hvilket gav titelforbindelsen (9,0 g, 65%), smeltepunkt 122-126°C.

7 DK 173902 B1 lH-NMR-Spektrum (DMSO-d^ : δ (ppm) = 1,56-1,92 (m, 5H) , 2,15-2,29 (m, 4H) , 2,77-2,85 (d, IH), 2,88-2,99 (m, IH), 3,02-3,14 (m, 2H). 3,38 (s, IH), 7,06-7,29 (m, 4H).

Opspaltning 5 Titelforbindelsen E5 (8,6 g) og (+)-2'-nitrotartranilsyre (10,4 g) blev opløst i varm acetone (70 ml), og vand (1,9 ml) blev tilsat.

Efter afkøling og henstand ved 5°C i 2 dage blev det krystallinske salt frafiltreret, vasket med acetone og tørret under vakuum (7,7 g, 39%) .

10 Saltet (7,6 g) blev suspenderet i vand, og et let overskud af fortyndet saltsyre blev tilsat til precipitation af tartranilsyren, som blev frafiltreret og vasket med vand. Filtratet blev gjort basisk med natriumcarbonatopløsning og ekstraheret med ethylacetat (i alt 60 ml), og ekstrakterne blev vasket med natriumcarbonatopløsning og vand og 15 tørret over vandfrit natriumsulfat. Inddampning gav (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidin som et krystallinsk fast stof, som blev tritureret med ether/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), filtreret og tørret (3,1 g, udbytte 95%), smeltepunkt 102-26 103°C, [a] D = -37° (c » 5 i acetone).

20 EKSEMPEL 6 (i)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin

Forbindelse El (±)-trans-3-ethoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)piperidin-2,6-dion (2,0 g) blev reduceret med lithiumaluminiumhydrid (0,58 g) under tilbagesvaling med tetrahydrofuran (50 ml) i 4 timer. Oparbejd-25 ning som beskrevet i eksempel 5 gav titelforbindelsen som et fast stof (0,28 g, 22%).

EKSEMPEL 7 (±) -trans-4- (4' -Fluorphenyl) -3-hydroxymethyl-N-methylpiperidin (E7)

Forbindelse E4 (34 g) i toluen (150 ml) blev langsomt sat til en op-30 slæmning af lithiumaluminiumhydrid (10 g) i en tetrahydrofuran/toluen-blanding (50/150 ml) under opretholdelse af en temperatur på 0-5°C under nitrogen. (Kommercielt tilgængelige opløsninger af lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran/toluen er endvidere blevet anvendt med succes). Blandingen blev omrørt i yderligere 1-5 timer og lodes derpå 8 DK 173902 B1 opvarme til 15-25°C natten over. Overskuddet af lithiumaluminiumhydrid blev ødelagt ved omhyggeligt kontrolleret tilsætning af vand (10 ml), fortyndet 15%'s natriumhydroxid (10 ml) og vand (30 ml). De faste stoffer blev derpå fjernet ved filtrering og genopslæmmet i toluen 5 (100 ml). De forenede toluenfaser blev koncentreret til et lille volumen (75 ml) og hældt i petroleumsether (100-120°C) (25 ml). Efter omrøring i 8-24 timer blev produktet isoleret ved filtrering, vasket med petroleumsether (10 ml) og tørret. Udbytte = 65-75%.

EKSEMPEL 8 10 (-)- trans-4 -(4 ' -Fluorphenyl)- 3-hydroxymethyl-N-methylpiperidin

Forbindelse E7 (5 g) blev opløst i acetone (50 ml) og sat til en opløsning af (-)-di-p-toluoylvinsyre (11,25 g) i acetone (50 ml) ved 15-25°C. Blandingen blev omrørt i 1 time ved 15-25°C og derpå i yderligere 1 time ved 0-10°C. Det krystallinske salt blev frafiltreret, 15 vasket med acetone og tørret. Udbytte = 40-45%.

Saltet (6 g) blev suspenderet i vand og methylendichlorid (MDC).

(-)-trans-4-(4 ' -Fluorphenyl-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidinet blev ekstraheret i MDC under anvendelse af natriumhydroxid. Afdampning af MDC gav en olie, som blev genopløst i toluen. Toluenet blev fjernet 20 ved afdampning, hvilket gav en olie. Tilsætning af heptan og tri-turering gav et krystallinsk fast stof, som blev frafiltreret og tørret. Udbytte = 85-89%, [or] 26q = -35° (c = 1 i methanol).

EKSEMPEL 9 (+)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidin (E9) 25 Lithiumaluminiumhydrid (3,24 g; 0,085 mol) blev under omrøring sat til tør tetrahydrofuran (200 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Koncentreret svovlsyre (2,16 ml) blev derpå tilsat dråbevis, og blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time, hvilket gav en opløsning af alumi-niumhydrid. Imidet (E2, 10,Og; 0,034 mol) blev tilsat som en opløsning 30 i tør tetrahydrofuran (199 ml), og blandingen blev omrørt ved 0-5°C i 4-5 timer og derpå ved stuetemperatur natten over. Natriumhydroxid (16,2 ml af en 40%'s vandig opløsning) blev tilsat, og det dannede præcipitat blev filtreret og vasket. Filtrering blev gentaget adskillige gange for at fjerne uklarhed, hvorpå filtratet og vaskefasen 35 blev inddampet under vakuum, hvilket gav produktet som en orange olie 9 DK 173902 B1 (6,9 g, 91%), som kunne krystalliseres af ether, smeltepunkt 122-123°C.

Claims (2)

9 DK 173902 B1

1. Fremgangsmåde til fremstilling af paroxetin, (-)-trans-4-(4-fluor-5 phenyl)-3-(1,3-benzdioxolyl-(3))-oxymethylpiperidin, med formlen X H N Ci xx> X Φ F eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II Ar ώ·CO, R* 0 R ^ 10 hvor * R3 er hydrogen, alkyl eller aralkyl, R4 er alkyl, og Ar er 4-fluorphenyl, reduceres, hvorefter den dannede forbindelse med formlen I Ar 0,. CH2OH i3 hvor R3 og Ar er som defineret ovenfor, på i og for sig kendt måde omdannes til paroxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvilket indbefatter indføring af 3,4-methylendioxyphenyl,

2. En fremgangsmåde ifølge krav l, 20 kendetegnet ved, at reduktionen udføres med et metalhydrid-reduktionsmiddel.