ES2255275T3 - Nueva ciclosporina con perfil de actividad mejorado. - Google Patents

Nueva ciclosporina con perfil de actividad mejorado.

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ES2255275T3
ES2255275T3 ES99926684T ES99926684T ES2255275T3 ES 2255275 T3 ES2255275 T3 ES 2255275T3 ES 99926684 T ES99926684 T ES 99926684T ES 99926684 T ES99926684 T ES 99926684T ES 2255275 T3 ES2255275 T3 ES 2255275T3
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Roland M. Wenger
Manfred Mutter
Thomas Universite De Lausanne Ruckle
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Abstract

Ciclosporina de síntesis, caracterizada por la fórmula: en la cual: X es -MeBmt o 6, 7 dihidro-MeBmt- U es -Abu, Nva, Val, Thr Y es Sar o (D)-MeSer o (D)-MeAla o (D)-MeSer(OAcyl) Z es (N-R)aa en la que aa = {Val, lle, Thr, Phe, Tyr, Thr (OAc), Thr (OG1), Phe (G2), PheCH2(G3), Tyr(OG3) con R = {alquil > CH3 y alquil < -C10H21}; G2 = {CH2COOH, CH2COOMe, CH2COOEt, CH2PO(OH)2}; G3 = {PO(OH)2, PO(OCH2CH = CH2)2, CH2COOH, CH2COOMe, CH2COOEt}.

Description

Nueva ciclosporina con perfil de actividad mejorado.
La presente invención se refiere a una nueva ciclosporina (Cs), a su utilización farmacéutica, así como a un compuesto farmacéutico que la contiene.
Las Cs son una clase de undecapéptidos cíclicos, poli-N-metilados, que poseen varias actividades farmacológicas, en particular son agentes inmunosupresores, antiinflamatorios, antiparasitarios, supresores de resistencia a los medicamentos (anti-MDR) y antivíricos. La primera ciclosporina aislada a partir de un cultivo de hongos es la ciclosporina A, que se encuentra en estado natural y que está representada por la fórmula:
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Estructura de la ciclosporina A 
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1 
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Abu = ácido L-\alpha-aminobutírico
Ala = L-alanina
MeBmt = N-metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil-L-treonina
Leu = L-leucina
MeLeu = N-metil-L-leucina
MeVal = N-metil-L-valina
Nva = L-norvalina
Sar = Sarcosina
Thr = L-treonina
Val = Valina
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Los aminoácidos descritos según su abreviatura convencional tienen configuración L a menos que se especifique de otro modo.
Desde el descubrimiento de esta primera ciclosporina, un gran número de otras variedades ha sido aislado e identificado igual que variedades no naturales obtenidas por métodos sintéticos o semi-sintéticos, o incluso por aplicación de técnicas de cultivo modificadas. La producción de la ciclosporina A se ha descrito por [Kobel y otros European Journal of applied Microbiology and biotechnology 14, 237-240 (1982)]. Se describe también la fabricación de ciclosporinas artificiales producidas por el método puramente sintético desarrollado por R. Wenger - voir Traber y otros 1, Traber y otros 2, y Kobel y otros, US 4.108.985; 4.210.581; 4.220.641; 4.288.431; 4.554.351 y 4.396.542; EP 34 567 y 54 782; WO 86/02080; Wenger 1, Transpl. Proc. 15, Suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24,77 (1985); y Wenger 3, Progress in the chemistry of organic natural Products 50,123 (1986).
La ciclosporina A (CsA), aislada hace 20 años a partir de Tolypocladuim inflatum, posee una fuerte actividad inmunosupresora. Ha revolucionado el transplante de órganos y se utiliza habitualmente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Para la revisión de la utilización reciente de la CsA y de sus mecanismos de acción, ver el trabajo de Wenger y otros: Cyclosporine Chemistry, Structure-activity relationships and Mode of action, progress in Clinical Biochemistry and Medecine, Vol. 2, 176 (1986).
El efecto terapéutico de la CsA resulta principalmente en la supresión selectiva de la activación de los linfocitos T. Esta actividad inmunosupresora se explica por el hecho de que la CsA se une a un receptor proteico intracelular, formando la ciclofilina A (CyP) un complejo CyP-CsA que interacciona con la calcineurina (CaN) inhibiendo de esta manera su actividad fosfatasa. De este modo, la transcripción de familias de genes de activación precoz queda bloqueada (ver: O'Keefe, S.J; Tamura, J; Nature 1992, 357, 692-694).
El objeto de la presente invención es la producción de una nueva ciclosporina de fuerte actividad inhibidora del HIV-1 (virus de la inmunodeficiencia humana), que no tiene la actividad inmunosupresora de la CsA.
La forma de infección de HIV de tipo 1 es única entre los retrovirus puesto que requiere la incorporación específica en su virión de la proteína celular CyP que interaccionará con la poliproteína Gag (ver: Eltaly Kara Franke, Bi-Xing Chen Journal of virology, sept. 1995. Vol 69, Nº 9). Es sabido que la CyP se une a la CsA y a la CaN en un complejo ternario. No obstante, la función nativa de la CyP consiste en catalizar la isomerización de los enlaces peptidil-prolil, etapa limitativa e importante en el proceso que permite a las proteínas adquirir una estructura tridimensional definitiva. La CyP protege igualmente las células contra los choques térmicos, sirviendo de proteína protectora (caperuza). Al contrario que la CsA, el producto del gen Gag de HIV-1 impide la formación de un complejo ternario con la CyP y la CaN. En realidad, el virus HIV tiene necesidad de la CyP para unirse al producto del gen Gag de manera que constituya sus propios viriones (ver: Franke, E.K; 1994 Nature 372:359-362). En presencia de CsA tiene competición directa con la poliproteína procedente del gen Gag de HIV-1 para unirse a la CyP. Esta CsA actuará en dos niveles sobre la replicación del ciclo vírico. En primer lugar, al nivel de la translocación hacia el núcleo del complejo preintegrado y después en la producción de partículas víricas infecciosas.
La Patente USA 4.814.323 describe actividad anti-HIV de la CsA, no obstante ésta presenta también una fuerte actividad inmunosupresora que no es deseada para el tratamiento de pacientes infectados por el virus HIV. Recientemente, otro tipo de ciclosporina ha sido desarrollada, tratándose de derivados en posición 4, tales como Melle^{4} Cs, MeVal^{4} Cs, o (4-OH) MeLeu^{4}-Cs, por no citar más que las sustancias más anti-HIV y las menos inmunosupresoras. El derivado [(4-OH) MeLeu^{4}-Cs] es sintetizado por oxidación de la ciclosporina A con ayuda de un microorganismo. Otra Patente WO 97/04005 utiliza el método de preparación de la Patente EP 484 281, así como el método desarrollado por Seebach EP 194972 con la finalidad de producir derivados en posición 3, tal como, por ejemplo, (D)-MeSer^{3}-(4-OH)MeLeu^{4}-ciclosporina. Esta sustancia posee una mejor afinidad con la CyP, pero posee solamente una actividad anti-HIV limitada con respecto al derivado de referencia Melle^{4}-CS (NIM 811). El carácter más hidrofílico de esta sustancia impide su penetración en las células y en el organismo. Esto se refleja directamente sobre la actividad anti-HIV reducida de esta sustancia (ver: Christos Papageorgiou, J.J. Sanglier et René Traber - Bioorganic & Medicinal Chimistry letters, Vol.6, Nº1, páginas 23-26, 1996).
Las sustancias descritas en esta invención presentan la doble ventaja de conservar la misma afinidad para la CyP que la observada para la [(4-OH) Meleu^{4}]-Cs en la que la ciclosporina A, aún teniendo actividad anti-HIV idéntica o incluso superior a la de los derivados de referencia (MeVal^{4}-Cs o Melle^{4}-Cs), es netamente superior a la actividad anti-HIV de la ciclosporina A o de la (4-OH) MeLeu^{4}-CS. El objeto de la invención consiste en facilitar una nueva ciclosporina que no tiene la actividad inmunosupresora de la CsA y que posee un perfil de actividad mejorado. Esta nueva familia de Cs se caracteriza por la fórmula (I):
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2 
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en la que:
X es -MeBmt o 6,7 dihidro-MeBmt-
U es -Abu, Nva, Val, Thr
Y es Sar o (D)-MeSer o (D)-MeAla o (D)-MeSer(OAcyl)
Z es (N-R) aa en la que aa = {Val, lle, Thr, Phe, Tyr, Thr (OAc), Thr (OG_{1}), Phe (G_{2}), PheCH_{2}(G_{3}), Tyr (OG_{3})} con R = {alquilo > CH_{3}, y alquilo < -C_{10}H_{21}};
G_{1} = {Fenilo-COOH, Fenilo-COOMe, Fenilo-COOEt};
G_{2} = {CH_{2}COOH, CH_{2}COOMe, CH_{2}COOEt CH_{2}PO(OMe)_{2}, CH_{2}PO(OH)_{2} }
G_{3} = {PO(OH)_{2}, PO(OCH_{2}CH = CH_{2})_{2}, CH_{2} COOH, CH_{2}COOMe, CH_{2}COOEt}
De este modo, sustituyendo el grupo MeLeu natural en posición 4 por un grupo N-(alquilo)aa (o alquilo > CH_{3}), y alquilo < -C_{10}H_{21}, se mejora la actividad anti-HIV 1 de este derivado.
En un modo de realización, Z es (N-R) val.
La nueva molécula de ciclosporina obtenida de este modo ofrece la ventaja inesperada y sorprendente de presentar una mucho mejor estabilidad a la metabolización que todas las demás ciclosporinas conocidas hasta el momento.
Esta nueva molécula resiste mucho mejor los fenómenos de oxidación y de degradación que tienen lugar en la célula. Por este hecho, la duración de vida "in vivo" de esta nueva N-alquil aa Cs se observa particularmente prolongada.
Además, esta nueva N-alquil aa^{4} ciclosporina posee una afinidad elevada para la CyP y presenta una actividad anti-HIV superior a las mejores ciclosporinas existentes.
La figura 1 representa la estructura general de esta nueva ciclosporina. Los grupos (R1), (R2), (R3) y (R4) serán descritos ampliamente en la tabla III. De este modo, transformando esas 4 posiciones clave, ha sido posible conservar una muy buena afinidad a la ciclofilina e impedir la formación de un complejo ternario con la CaN y, sobre todo, aumentar de manera especialmente ventajosa su estabilidad frente a la oxidación enzimática y, como consecuencia, su actividad anti-HIV.
Esta nueva ciclosporina se caracteriza, por lo tanto, por la presencia en posición 4 de un residuo con R > CH_{3} y R < -C_{10}H_{21}. Se utilizará como sustituto del nitrógeno, por ejemplo, el etilo, propilo, butilo o pentilo, pero estos ejemplos no son limitativos. Esta nueva ciclosporina es particularmente activa cuando el residuo en posición 4 es un ácido aminado N-etilado (ver dibujos 2 y 3).
La invención reivindica igualmente el compuesto farmacéutico de la sustancia tal como se ha descrito en la fórmula (I). Ésta se puede asociar a una solución aceptable desde un punto de vista farmacéutico. La fórmula galénica producida de este modo permite aumentar la solubilidad en el agua o mantener la composición en forma de microemulsiones en suspensión en el agua. El objetivo de esta invención es igualmente facilitar un nuevo medicamento que puede ser utilizado, por ejemplo, en el tratamiento y prevención del SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirido). Se utilizará especialmente la ciclosporina modificada en posición 4 por un residuo (Z) que es N-etil-valina para la fabricación de un medicamento destinado a un tratamiento y prevención del SIDA. La aplicación para la prevención de SIDA no es limitativa. Esta sustancia puede ser utilizada también, por ejemplo, por sus propiedades antiinflamatorias.
En lo que respecta al procedimiento de fabricación de esta nueva ciclosporina, los inventores han utilizado las técnicas clásicas descritas en la literatura, así como ciertos métodos específicos desarrollados en laboratorio.
El procedimiento de síntesis de la CsA se describe en el trabajo de: R. Wenger(Helv. Chim. Acta Vol 67 p. 502-525 (1984)). El proceso de apertura de la ciclosporina A protegida (OAc) se describe en Peptides 1996. La molécula de CsA es tratada por el reactivo de Meerwein (CH_{3})_{3}OBF_{4} y, a continuación, escindida por tratamiento con ácido en metanol o hidrolizada mediante agua, con la finalidad de transformarla en un péptido lineal de 11 residuos de aminoácidos: H-MeLeu-Val-Meleu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OCH3. Este procedimiento ha sido presentado en la conferencia internacional de la sociedad europea de Péptidos (EPS-24) en Edimburgo 8-13 septiembre 1996 y publicada en PEPTIDES 1996 por R. Wenger. Este péptido lineal es tratado a continuación según el procedimiento clásico de Edman con la finalidad de escindir su último residuo de aminoácido (MeLeu) y facilitar el producto de partida: el decapéptido H-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMe. Este producto es utilizado a continuación en las etapas siguientes:
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Preparación de (1) (protección)
Boc-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeValMeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMe
\hskip0,5cm
(1)
A una solución de 2,83 g (2,46 mmoles) del decapéptido H-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-Ome en 120 ml de dioxano se han añadido 0,72 ml (4,18 mmoles) de una solución de disopropiletilamina y 0,65 g (2,95 mmoles) de Boc anhidro en 50 ml de dioxano. Se añaden 17 ml de agua a la solución, que es mezclada durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente es evaporado a continuación y la mezcla reactiva resultante es disuelta en 300 ml de acetato de etilo y lavada a continuación 3 x con una solución al 5% de ácido cítrico, 3 x con una solución saturada de NaHCO_{3} y finalmente 3 x con una solución de NaCl. Las fases orgánicas son secadas mediante Na_{2}SO_{4} anhidro, filtradas y el disolvente es evaporado finalmente en vacío. Se obtienen de esta manera 3 g (98%) del decapéptido protegido (Boc-decapéptido-metil éster).
El producto es utilizado a continuación para las vías de síntesis siguientes sin etapa de purificación suplementaria. Esta sustancia es hidrolizada y después es activada y condensada con un aminoácido correspondiente con la finalidad de producir un nuevo péptido de 11 residuos, producto de partida para la ciclización y producción de una nueva ciclosporina con las propiedades deseadas.
Preparación de (2) (Hidrólisis del éster)
Boc-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeValMeBmt(OAc)-Abu-Sar-OH
\hskip0,5cm
(2)
A 4,08 g (3,26 mmoles) del compuesto precedente (I) en 146 ml de tetrahidrofurano se añaden gota a gota (a 15ºC) 192 mg (4,56 mmoles) de LiOH/H_{2}O disuelto en 36 ml de agua. Se agita el conjunto a 15ºC. La reacción se completa al final de un período de 120 horas después de la adición sucesiva de 5 partes, respectivamente, de 1,4 equivalentes de LiOH/H_{2}O cada una de ellas. La solución obtenida es neutralizada mediante 0,1 N HCl y el disolvente es evaporado a continuación. El producto sólido recuperado es disuelto en 500 ml de acetato de etilo y lavado 2 x con una solución al 5% de ácido cítrico y 2 x con una solución de salmuera. Las fases acuosas son extraídas 4 x con intermedio de 50 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas reagrupadas son secadas con Na_{2}SO_{4} anhidro, filtradas y evaporadas. Se obtiene de esta manera 3,84 g (95%) del compuesto (2). El conducto es utilizado entonces sin purificaciones
suplementarias.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de (3) (adición de un nuevo aminoácido)
Boc-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-Meleu-Meleu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-EtVal-OtBu
\hskip0,5cm
(3)
6,18 g (5 mmoles) del compuesto (2) se disuelven en 250 ml de diclorometano anhidro bajo atmósfera de argón. La solución es enfriada y se añade lentamente bajo atmósfera de argón 3,9 ml de N-metilmorfolina (10 mmoles; pH 8,5) y 1,1 ml (10 mmoles) de isobutilcloroformiato. La solución es agitada durante 15 minutos a -15ºC. Se añade entonces, durante 20 minutos, una solución de 2,4 g (12 mmoles) de H-NEt Val-OtBu disuelto en 40 ml de diclorometano anhidro. La mezcla es agitada a continuación durante una hora a -15ºC y, a continuación, una hora a 0ºC, y finalmente, toda la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 400 ml de diclorometano y a continuación se llevan a cabo 3 extracciones por una solución de ácido cítrico al 5%, seguidas de 3 extracciones por una solución saturada de NaHCO_{3} y finalmente, 3 últimas extracciones con una solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas son secadas con Na_{2}SO_{4} anhidro y después filtradas, y finalmente, el disolvente es evaporado. Se recuperan después de cromatografía 4,42 g (62%) de undecapéptido puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de (4) (desprotección)
H-Val-MeLeu-Ala-(D)-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-EtVal-OH
\hskip0,5cm
(4)
830 mg (0,58 mmoles) de undecapéptido protegido (4) se disuelven en 15 ml de diclorometano puro. A continuación, se añaden durante 3 minutos a temperatura ambiente 3,2 ml de ácido trifluoroacético. La reacción es seguida por una HPLC que se muestra completa al cabo de 1h 30. El disolvente es evaporado y el resto de ácido trifluoroacético es evaporado 2 x en presencia de acetato de etilo.
El producto bruto (900 mg) es purificado por cromatografía [150 g de gel de sílice (0,4-0,63)], utilizando como eluyentes diclorometano/metanol/trietilamina (17:3:0,05) para eluir 700 mg (95%) de undecapéptido desprotegido (4) puro.
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Preparación de (5) (ciclización)
MeBmt(OAc)1-EtVal4-Cs
\hskip0,5cm
(5)
275 mg de TFFH (1,04 mmoleses) se disuelven bajo atmósfera de argón en 3,45 l de diclorometano anhidro. El undecapéptido desprotegido (4) [438 mg (0,347 mmoles)] es disuelto entonces en 40 ml de diclorometano anhidro y se añaden 0,52 ml (3,82 mmoleses) de colidina a la solución. Esta solución de péptido ligeramente básica es añadida gota a gota a la solución de TFFH durante 20 minutos bajo atmósfera de argón y agitación vigorosa. Después de 1 h 30, todo el material de partida es ciclizado. Para aprisionar el exceso de TFFH se le añade 5 ml de agua y después la solución es evaporada. Se añaden 200 ml de diclorometano y a continuación el conjunto es lavado con 3 x de una solución 0,1 N de HCl en agua, 3 x con una solución de salmuera y, a continuación, secada con Na_{2}SO_{4} filtrado, y el disolvente es evaporado. Se obtienen 360 mg de un aceite amarillento. El producto bruto es purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando 100 g de gel de sílice (0,04-0,0063 mm) y 1% de metanol en acetato de etilo como eluyente. Se producen de este modo 230 mg (54%) de derivado (5) puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Clivado del grupo acetato de MeBmt (OAc)-EtVal^{4}-Cs
\hskip0,5cm
(5)
\hskip0,2cm
y
\hskip0,2cm
Producción de EtVal^{4}-Cs
\hskip0,5cm
(6)
A una solución de 700 mg (0,562 mmoles) del derivado de Cs (5) en 28 ml de MeOH se añade gota a gota, bajo atmósfera de argón 1,44 ml de una solución 0,45 molar de NaOCH_{3} en MeOH (0,647 mmoles). [La solución de NaOCH_{3} en metanol es preparada por adición de sodio al MeOH puro]. La reacción es completada después de 48 h con agitación a temperatura ambiente. La mezcla es llevada a pH 5 por adición de 50% de ácido acético en agua. Los disolventes son eliminados en vacío. El producto bruto es disuelto en 200 ml de acetato de etilo y extraído 2 x con agua. La fase acuosa es extraída nuevamente con 50 ml de acetato de etilo y después las fases orgánicas combinadas son lavadas 2 x por una solución de salmuera, secadas mediante Na_{2}SO_{4}, filtradas y el disolvente es evaporado.
El producto obtenido (750 mg) es cromatografiado sobre 180 g de gel de sílice (0,04-0,063 mm) utilizando una solución de acetona/hexano 1:1 (fracciones de 20 ml). Se producen, de este modo, 550 mg (82%) de (EtVal^{4}) Cs (6).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de H-EtVal-Ot-Bu
A una suspensión de 5 g (23,8 mmoleses) de H-ValOtBu x HCl en 1 l de trimetiloxoformiato, se añaden bajo atmósfera de argón 4,1 ml (23,83 mmoleses) de diisopropiletilamina. Al cabo de 10 minutos, la suspensión resulta clara. A esta solución se añaden gota a gota, en condiciones anhidras, 13,5 ml (0,24 mmoles) de acetaldehído disuelto en 30 ml de trimetiloxoformiato. La reacción es agitada durante 45 minutos bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente.
Utilizando un vacío reducido, se elimina el exceso de acetaldehído por evaporación durante 1 h 30. A esta solución, se añade bajo atmósfera de argón 25 g (0,112 mmoles) de NaBH(OAc)_{3} sólido. Después de 15 minutos, la solución es enfriada a 0ºC y se añaden lentamente 500 ml de una solución acuosa de HCl al 2%.
El trimetiloxoformiato es evaporado en vacío y el resto de la solución acuosa es diluida en 300 ml de agua. Esta solución es extraída a continuación 2 x con 100 ml de dietiléter. La fase orgánica es extraída nuevamente a continuación 3 x con una solución de HCl acuosa a 0,1 N. Las fases acuosas recombinadas son enfriadas a 0ºC y a continuación el pH es llevado a valor 9 mediante NaOH(2N). La solución resulta entonces turbia. La suspensión acuosa es extraída
4 x por medio de 100 ml de dietiléter. Las fases orgánicas recombinadas son secadas a continuación mediante Na_{2}SO_{4}, filtradas y el disolvente es finalmente evaporado.
4,2 g de un aceite amarillento resultante de esta etapa son purificados por cromatografía utilizando 900 g de un gel de sílice (0,04-0,063 mm), así como una mezcla de hexano/acetato de etilo 8:2 como eluyente. Se obtienen finalmente 3,13 g (65%) de H-EtLeu-OtBu puro.
Los resultados de la tabla 1 muestran la afinidad de los derivados de Cs a la ciclofilina A en una prueba ELISA competitiva descrita por Quesniaux en Eur. J. Immunology 1987, 17, 1359-1365. En esta prueba, cuando tiene lugar la incubación con ciclofilina, se añade la Cs a comprobar a la Cs ligada a la BSA (suero albúmina). Se calcula entonces la concentración requerida para obtener 50% de inhibición (Cl_{50}) de la reacción testigo en ausencia de competidor. Los resultados son explicados por el índice de enlace IL que es la relación de la Cl_{50} del derivado y de la Cl_{50} de la CsA. Un índice de enlace (IL) de valor 1,0 indica que el compuesto comprobado se une tan satisfactoriamente como la CsA. Un valor inferior a 1,0 indica que el derivado se une mejor que la CsA, igual que un valor superior a 1,0 significa que el derivado se une menos satisfactoriamente a la CyP que la CsA.
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TABLA I
Sustancia Estructura IL IR
UNIL 001 CsA 1,0 1,0
UNIL 002 MeVal^{4}-Cs 0,6 >200
UNIL 004 EtVal^{4}-Cs 1,0 >200
UNIL 007 Melle^{4}-Cs 0,5 >200
UNIL 013 Et ILe^{4}-Cs 1,3 >200
UNIL 014 Et Phe(4-CH_{2}PO(OMe)_{2})-Cs 0,5 >200 
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La Cs se considera que es inmunosupresiva cuando su actividad en la reacción de mezcla linfocitaria (MLR) es superior a 5%. La reacción (MLR) es descrita por T. Meo en "Immunological methods", L. Lefkovits y B. Devis, Eds, Académie Prev. N.Y. pp: 227-239 (1979).
Células de rata (0,5.10^{6}) procedentes de ratón Balb/c (hembras de 8 a 10 semanas) son co-incubadas 5 días en presencia de células de rata tratadas procedentes de ratón CBA (hembras de 8 a 10 semanas). Estas células han sido tratadas mediante mitomicina C o han sido irradiadas con 2000 rads. Las células halogénicas de rata no irradiadas presentan una respuesta proliferativa en las células Balb/c que se puede medir por la incorporación en el ADN de un precursor marcado. Cuando las células estimuladoras son irradiadas (o tratadas con mitomicina C), las células de Balb/c no presentan ya respuesta proliferativa sino que conservan, no obstante, su antigenicidad. La Cl_{50} calculada en la prueba de MLR es comparada a la Cl_{50} correspondiente a la CsA en una experiencia paralela. Se encuentra, de esta manera, el índice IR que es la relación de la Cl_{50} de la prueba MLR de los derivados sobre la Cl_{50} de la
ciclosporina A.
De la misma manera que para el índice de enlace (IL) anterior, un valor de 1,0 para IR significa una actividad similar a la CsA. Igualmente, un valor inferior significa una mejor efectividad, y un valor superior a 1,0 demuestra una actividad del compuesto inferior a la de la CsA.
Un valor de IR > 20 muestra que la sustancia es no inmunosupresora. Los valores de inmunosupresión en los derivados quedan indicados en la tabla I.
La tabla II describe el porcentaje de protección en caso de una infección por HIV de una línea celular CEM-SS. La protección de esta línea en presencia de un derivado de Cs es comparada con la infección de una línea cultivada en ausencia de derivado de Cs (testimonio controlado). Un valor medio se establece con una concentración del derivado de 2.10^{-6} hasta molar. La medición de esta actividad anti-HIV ha sido efectuada por el NCI (National Cancer Institute) de Washington en Estados Unidos.
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TABLA II
Sustancia Estructura Porcentaje de protección en HIV
UNIL 002 MeVal^{4}-Cs 66,4
UNIL 004 EtVal^{4}-Cs 74,9
UNIL 007 Melle^{4}-Cs 68,5 
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Un mejor porcentaje de protección en la infección por HIV obtenida por el compuesto EtVal^{4}-Cs (en comparación a otras dos referencias conocidas por ser 10 x mejores que la CsA) demuestra la ventaja de la sustitución por un N-etilo en posición 4. Esta indicación es todavía más válida cuando se compara la afinidad de la CyP de cada sustancia. Se obtiene para el derivado EtVal^{4}-Cs una afinidad a la CyP parecida a la de la CsA (IL=1,0), mientras que los derivados MeVal^{4}-Cs y Melle^{4}-Cs demuestran una afinidad a la CyP superior (IL = 0,6 y 0,5, respectivamente). Para una afinidad a la CyP más reducida de EtVal^{4}-Cs corresponde una actividad anti-HIV más fuerte. Esto demuestra el valor de este nuevo derivado.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA III
3
4
5

Claims (7)

1. Ciclosporina de síntesis, caracterizada por la fórmula:
6
en la cual:
X es -MeBmt o 6,7 dihidro-MeBmt-
U es -Abu, Nva, Val, Thr
Y es Sar o (D)-MeSer o (D)-MeAla o (D)-MeSer(OAcyl)
Z es (N-R)aa en la que aa = {Val, lle, Thr, Phe, Tyr, Thr (OAc), Thr (OG_{1}),
Phe (G_{2}), PheCH_{2}(G_{3}), Tyr(OG_{3}) con R = {alquil > CH_{3} y alquil < -C_{10}H_{21}};
G_{2} = {CH_{2}COOH, CH_{2}COOMe, CH_{2}COOEt, CH_{2}PO(OH)_{2}};
G_{3} = {PO(OH)_{2}, PO(OCH_{2}CH = CH_{2})_{2}, CH_{2}COOH, CH_{2}COOMe, CH_{2}COOEt}.
2. Ciclosporina, según la reivindicación 1, caracterizada porque el resto Z en posición 4 es (N-R)Val.
3. Ciclosporina, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el residuo Z en posición 4 es N-etil-Valina.
4. Compuesto farmacéutico que contiene el compuesto caracterizado por la fórmula:
7
en la que:
X es -MeBmt o 6,7 -dihidro-MeBmt-
U es -Abu, Nva, Val, Thr
Y es Sar o (D)-MeSer o (D)-MeAla o (D)-MeSer(OAcyl)
Z es (N-R)aa en la que aa = {Val, lle, Thr, Phe, Tyr, Thr(OAc), Thr(OG_{1}),
Phe (G_{2}), PheCH_{2}(G_{3}), Tyr (OG_{3})} con R = {alquil > CH_{3}, y alquil < -C_{10}H_{21}};
G_{1} = {Fenilo-COOH, Fenilo-COOMe, Fenilo-OOEt};
G_{2} = {CH_{2}COOH, CH_{2}COOMe, CH_{2}COOEt; CH_{2}PO(OMe)_{2}, CH_{2}PO(OH)_{2}};
G_{3} = {PO(OH)_{2}, PO(OCH_{2}CH = CH_{2})_{2}, CHCOOH, CH_{2}COOMe, CH_{2}COOEt}.
5. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 4, caracterizado por estar asociado a una solución aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
6. Utilización de la ciclosporina, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención del SIDA.
7. Utilización de la ciclosporina, según la reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención del SIDA.
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