FI114095B - Menetelmä ja diastereomeerisia suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia raseemisen 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)- 1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-alfaalfa-dimetyylibentseenietikkahapon optisessa resoluutiossa - Google Patents
Menetelmä ja diastereomeerisia suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia raseemisen 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)- 1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-alfaalfa-dimetyylibentseenietikkahapon optisessa resoluutiossa Download PDFInfo
- Publication number
- FI114095B FI114095B FI964566A FI964566A FI114095B FI 114095 B FI114095 B FI 114095B FI 964566 A FI964566 A FI 964566A FI 964566 A FI964566 A FI 964566A FI 114095 B FI114095 B FI 114095B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- solution
- diastereomeric
- diastereomeric salt
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 97
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 41
- -1 hydroxydiphenylmethyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 24
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-GDLZYMKVSA-N 2-[4-[(1r)-1-hydroxy-4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-ium-1-yl]butyl]phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1[C@H](O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 59
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 18
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 abstract description 7
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 54
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 33
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 16
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl hydrogenphosphate Chemical compound O1P(O)(=O)OC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C2=C1C=CC1=CC=CC=C21 JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GUGOEEXESWIERI-SSEXGKCCSA-N (1r)-1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]butan-1-ol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1[C@H](O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 10
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- GUGOEEXESWIERI-PMERELPUSA-N (1s)-1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]butan-1-ol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1[C@@H](O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-PMERELPUSA-N 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- AGSHNVIRVSPYHS-UHFFFAOYSA-N ethanol;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound CCO.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C AGSHNVIRVSPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- FYUNQERIZAJDPT-ZVGUSBNCSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;ethanol Chemical compound CCO.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FYUNQERIZAJDPT-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- VVCDFKVNYPHNCW-DKWTVANSSA-N C(C)O.C([C@@H](O)CC(=O)O)(=O)O Chemical compound C(C)O.C([C@@H](O)CC(=O)O)(=O)O VVCDFKVNYPHNCW-DKWTVANSSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- SFLMUHDGSQZDOW-FAOXUISGSA-N coniferin Chemical compound COC1=CC(\C=C\CO)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SFLMUHDGSQZDOW-FAOXUISGSA-N 0.000 description 3
- SFLMUHDGSQZDOW-IBEHDNSVSA-N coniferoside Natural products COC1=CC(C=CCO)=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SFLMUHDGSQZDOW-IBEHDNSVSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150106653 Ren1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKGNRWXKVMPQJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-hydroxy-4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]butyl]phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 BKGNRWXKVMPQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- YNXICDMQCQPQEW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(OP(O)(=O)O)=CC=CC2=C1 YNXICDMQCQPQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVNKNFCMXHXIPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XVNKNFCMXHXIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXLDFTUCNFDMOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2-(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)C(O)=O)C(O)=O UXLDFTUCNFDMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMPNBNGNPLXMOP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1C AMPNBNGNPLXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHFZSYFAHNUCN-UHFFFAOYSA-N C(CCC)O.N1CCCCC1 Chemical compound C(CCC)O.N1CCCCC1 XRHFZSYFAHNUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100033673 Mus musculus Ren1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ZRTHDHYYZUCESV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,2-xylene Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC=CC=C1C ZRTHDHYYZUCESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZFLJBPPHKFQKJM-UHFFFAOYSA-N dinaphthalen-1-yl hydrogen phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(OP(=O)(OC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)O)=CC=CC2=C1 ZFLJBPPHKFQKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009972 noncorrosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
x 114095
Menetelmä ja diastereomeerisia suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia raseemisen 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-aa-dimetyylibentseeni-etikkahapon optisessa resoluutiossa 5
Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee raseemisten koostumusten resoluutiota, aivan erityisesti menetelmää raseemisen 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibut-10 yyli] -aa-dimetyylibentseenietikkahapon erottamiseksi optisiksi isomeereiksi.
Raseemisten yhdisteiden resoluutioon on nykyisin tarjolla monia menetelmiä. Tunnettuihin menettelytapoihin kuuluvat esimerkiksi diastereomeerien muodostus, mitä seu-15 raa kiteytys, erilaiseen absorptioon perustuva erotus (kro-matografia), biokemialliset menetelmät, kiraalinen tunnistus, suora kiteytys, erilaiseen reaktiivisuuteen perustuva erotus ja mekaaninen erotus. Optisten isomeerien erottaminen (resoluutio) teollisessa mitassa edellyttää erotustek-20 nilkalta sekä suurta tehokkuutta että taloudellisuutta, ; jotta kyseinen menettelytapa olisi käytännöllinen ja siten , i i mahdollinen.
: Menetelmä optisen resoluution toteuttamiseksi, joka * » · '"V käsittää kiraalisen erotusaineen ja raseemisen yhdisteen "’! 25 yksittäisen enantiomeerin välisen diastereomeerisen komp- ;;; leksin muodostamisen ja kompleksin kiteyttämisen sen jäl- * keen, on perinteisesti ollut hyvin tärkeä menettelytapa op tisessa resoluutiossa. Jakokiteytyksenäkin tunnettuna se on ···· hyvin ikävä siinä suhteessa, että sopivien liuotteiden ja 30 kiraalisten erotusaineiden valinta perustuu suurelta osin kokeiluun. Lisäksi tämä tekniikka on sikäli puutteellinen, ”, että sitä voidaan soveltaa ainoastaan kiinteisiin ainei siin. Siksi yhä etsitään muita menetelmiä optisen reso-··*’ luution toteuttamiseksi tehokkaasti. Tämän seurauksena .* 35 jakokiteytyksen pitäminen tärkeänä optisen resoluution to- 2 114095 teutuskeinona ja varteenotettavana vaihtoehtona kaupalliseen käyttöön on ollut viime vuosina vähenemässä.
Tarjolla on ja tunnetaan lukuisia kiraalisia erotus-aineita. Soveltuakseen kiteytykseen teollisessa mitassa 5 kiraalisten erotusaineiden on, kuten edellä mainittiin, kuitenkin täytettävä määrätyt vaatimukset. Niiden tulisi esimerkiksi olla suhteellisen halpoja ja optisesti erittäin puhtaita. Niiden tulisi reagoida helposti toivotun kohde-enantiomeerin kanssa ja muodostaa diastereomeerinen kompit) leksi, joka poikkeaa fysikaalisilta ominaisuuksiltaan riittävästi muista liuoksessa läsnä olevista assosiaatiokomp-lekseista saostuakseen jokseenkin ilman muita aineosia ja joka on vapaa muista assosiaatiokomplekseista. Mainittu saostuminen jokseenkin ainoana on välttämätöntä, jotta saa-15 vutetaan korkea-asteinen enantiomeerisen kohdeyhdisteen optinen puhtaus. Hyvien erotusaineiden tulisi lisäksi olla käytettävissä uudelleen, ts. saatavissa takaisin liuoksesta merkittävällä kvantitatiivisella saannolla. Nämä käytännön lisärajoitukset ovat tehneet kiraalisten erotusaineiden 20 käyttämisen resoluutiossa teollisessa mitassa vielä epäto-dennäköisemmäksi.
Yhdisteen a-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-’ (hydroksidifenyylimetyyli)-l-piperidiinibutanoli, joka tun- , ! netaan yleisesti terfenadiinina, ja sen erilaisten johdos- : : ’ 25 ten tiedetään olevan erittäin käyttökelpoisia antihistamii neina, antiallergisina aineina ja keuhkoputkia laajentavina aineina, kuten US-patenttijulkaisussa 3 878 217 [Carr et V ai. (Carr I)] ja US-patentti julkaisussa 4 254 129 [Carr et ai. (Carr II)] on kuvattu.
30 Huolimatta vaikeuksista löytää sopivia erotusainei- ta, jotka olisivat käyttökelpoisia teollisessa mitassa tehtävissä optisissa resoluutioissa, yhtä kiraalista erotus-ainetta on käytetty aikaisemmin terfenadiinin optisten isomeerien erottamiseen. Carr I:ssä on esitetty menetelmä sekä 35 terfenadiinin oikealle että vasemmalle kiertävän isomeerien 114095 3 erottamiseksi käyttämällä (-)-dinaftyylifosforihappoa ja (+)-naftyylifosforihappoa, jotka tunnetaan myös ( + ) - ja (- )-1,1'-binaftyyli-2,2'-diyylivetyfosfaattina.
Tämän keksinnön päämääränä on tarjota parannettu 5 menetelmä raseemisen 4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli] -1-hydroksibutyyli}-a, of-dimetyylibentseeni-etikkahapon erottamiseksi optisiksi isomeereiksi.
Toinen tämän keksinnön päämäärä on tarjota resoluu-tiomenetelmä, joka on sekä tehokas että taloudellinen. Re-10 aktiokaaviot A ja B kuvaavat graafisesti menetelmää, johon liittyy di-para-toluoyyliviinihapon ja vastaavasti manteli-hapon käyttö kaavion täytäntöönpanossa terfenadiinin ja keksinnön mukaisten happojohdos- ja happoesterijohdosyhdis-teiden R- ja S-enantiomeerin erottamiseksi. Ellei toisin 15 ole mainittu, reaktiokaavioissa A ja B kahden merkin esiintyminen suluissa tarkoittaa diastereomeerista suolaa, jolloin ensimmäinen merkki viittaa kohdemolekyyliin ja toinen erotusaineeseen.
t · · ♦ « * 4
11409E
Kaavio A
(+,-)-kohdekoostumus (raseeminen) 5 ---- (+)-di-para-toluoyyli-vinyy1ihappo (DPTTA) orgaanisessa liuotteessa 10 -i- (+)-enantiomeerin (-)-enantiomeerin (+,+)-diasteromeerinen (+, - )-diastereomeerinen suola suola 15 kiteytys _x_ suodatettu 20 kiinteä aine suodos -*- (emäliuos) (+)-enantiomeerin -*- (+,+)-diastereo- (-)-enantiomeerin (+,-)-dia- meerinen suola stereomeerinen suola ja epä- 25 - puhtautena ( + )-enantiomeerin
NaOH (+,+)-diastereomeerinen suola ((+)-enatiomeerin ----
hydrolysointi NaOH
(+)-DPTTA:sta) ((+,-)-enantiomeerien 30 -*- hydrolysointi ( + )-DPTTA:sta (+ )-(R)-enantomeeri -*--- - (-)-enantiomeeri j a epäpuhtautena (+)- . , . enantiomeeri ·.:* 35 -- : (-)-erotusaine /; ((-)-DPTTA) : : : _i_,_ (-)-enantiomeerin ( — , — ) — ···: 40 diastereomeerinen suola ja : epäpuhtautena ( + )-enantio- meerin (+,-)-diasteromeeri : rinen suola 45 kiteytys _z_ •; suodatettu suodos kiinteä aine (emälios) ;· -±_ _*_ 50 (-)-enantiomeerin epäpuhtautena (+)-enantio- (-,-)-diastereo- meerin (+,-)-diastereomeerinen suola meerinen suola 55 NaOH-hydrolyysi _x_ (-) -S-enantiomeeri 5 114095
Kaavio B
(+,-)-kohdekoostumus (raseeminen) 5 ---- (-)-mantelihappo (MA) orgaanisessa liuotteessa 10 -«- (+)-enantiomeerin (-)-enantiomeerin (+, -)-diasteromeerinen (-, -)-diastereomeerinen suola suola 15 kiteytys _*_ suodatettu 20 kiinteä aine suodos -*- (emäliuos) (+)-enantiomeerin -*- (+,-)-diastereo- (-)-enantiomeerin (-,-)-dia- meerinen suola stereomeerinen suola ja epä- 25 -- puhtautena ( + )-enantiomeerin
NaOH (+,-)-diastereomeerinen suola ((+)-enatiomeerin --
hydrolysointi NaOH
(-)-MA:sta) ((+,-)-enantiomeerien 30 -*- hydrolysointi (-)-MA:sta ( +)-(R)-enantomeeri -*--- -(-)-enantiomeeri ja epäpuhtautena (+)-enantiomeeri 35 -- (+)-erotusaine ((+ )-MA) : . . V_1_ » · · “V (-)-enantiomeerin (-,+)- 40 diastereomeerinen suola ja . ,·, epäpuhtautena (+)-enantio- ···’ meerin (+, +) -diasteromeeri rinen suola » _ 45 kiteytys _X_ ...: ’ suodatettu suodos "'· kiinteä aine (emälios) ··.' _±_ _3E___ 50 (-)-enantiomeerin epäpuhtautena (+)-enantio- (-,+)-diastereo- meerin (+,+)-diastereo- : meerinen suola meerinen suola 55 NaOH-hydrolyysi _x_ (-)-S-enantiomeeri 114095 6 Nämä päämäärät ja muitakin saavutetaan sellaisella menetelmällä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava
O
M / \ "s
HO—c—(CH2)3—-C— R II
/r\ "H3 R-konfiguraatio 5 j ossa R on -COOH; merkintä ""lU| tai 11,11..... tarkoittaa sidosta, joka on suuntautunut paperin tasosta taaksepäin; merkintä * tai m tarkoittaa sidosta, joka on 10 suuntautunut paperin tasosta eteenpäin; ja merkintä tarkoittaa sidosta, jonka stereoke- miaa ei ole osoitettu (raseeminen koostumus) ,-joka käsittää a) raseemisen yhdisteen, jolla on kaava 15 J; ö _ OH -CH3 ηοΛ:—/ n-(ch2)3—CH-U^h—c—R 1 ö •»* ·;· jossa R; llä ja sidosmerkinnöillä on edellä ilmoitetut mer- kitykset; 2 0 ja ekvivalenttisen moolimäärän optisesti aktiivista ero-tusainetta, ( + )-di-para-toluoyyliviinihappoa, liuottamisen * sopivaan orgaaniseen liuotteeseen, 114095 7 b) liuoksen kuumentamisen korotettuun lämpötilaan, joka on sopiva optisesti aktiivisen erotusaineen ja kyseisen yhdisteen välisen liukoisen diastereomeerisen suolan muodostamiseksi, 5 c) liuoksen jäähdyttämisen riittävän pitkään, jotta diastereomeerinen suola saostuu, d) diastereomeerisen suolan keräämisen talteen ja e) diastereomeerisen suolan hydrolysoinnin yhdisteen eristämiseksi.
10 Samalla tavalla voidaan yhdisteitä, joilla on kaava ^ \ /—\ H\ °H/—\ HO-pC H —(CH2)3— c—-C—R m Ö V_/ S-konfiguraatio jossa R on -COOH ja sidosmerkinnöillä on edellä ilmoitetut 15 merkitykset; valmistaa menetelmällä, joka käsittää ··* · a) raseemisen yhdisteen, jolla on kaava s <n> _ OH -CH3 HO—C / N-(CH2)3— CH \(^)/-C~R ' ! Ö 1 20 ; : jossa R:llä ja sidosmerkinnöillä on edellä ilmoitetut mer- ; kitykset; 114095 8 ja ekvivalenttisen moolimäärän optisesti aktiivista ero-tusainetta, (+)-di-para-toluoyyliviinihappoa, liuottamisen sopivaan orgaaniseen liuotteeseen, b) liuoksen kuumentamisen korotettuun lämpötilaan, 5 joka on sopiva ensimmäisen, optisesti aktiivisen erotusai- neen ja kyseisen yhdisteen välisen, liukoisen, diastereo-meerisen suolan muodostamiseksi, c) liuoksen jäähdyttämisen riittävän pitkään, jotta ensimmäinen diastereomeerinen suola saostuu, 10 d) ensimmäisen diastereomeerisen suolan poistamisen ja suodoksena saatavan liuoksen säilyttämisen, e) suodoksen sisältämän yhdisteen hydrolysoimisen ja erottamisen suodoksesta, f) kyseisen yhdisteen ja ekvivalenttisen moolimää-15 rän (suhteessa ko. yhdisteen määrään) optisesti aktiivista erotusainetta', (-)-di-para-toluoyyliviinihappoa, liuotta misen sillä tavalla, että muodostuu toinen, mainittujen yhdisteiden välinen, liukoinen, diastereomeerinen suola, g) toisen diastereomeerisen suolan saostamisen, 20 h) toisen diastereomeerisen suolan keräämisen tal- . . teen ja ,·, i) toisen diastereomeerisen suolan hydrolysoinnin ; t.’t yhdisteen eristämiseksi.
‘Ύ Tulisi lisäksi käsittää, että vaikka reaktiokaaviot ’2 5 A ja B sekä edellä oleva kuvaus käsittelevät yksityiskoti-taisesti menetelmää, jolla R-enantiomeeri kiteytetään ensin • t * ’ liuoksesta kiraalisen erotusaineen kanssa tapahtuvan asso siaation avulla, kun taas S-enantiomeeri jää liuokseen myö-hemmin kiteytettäväksi erotusaineen' avulla, kiteytys järisi 30 jestys voi olla päinvastainenkin. Toisin sanoen S- enantiomeeri voidaan kiteyttää ensin erotusaineen' kanssa 11 tapahtuvan assosiaation avulla, kun taas R-enantiomeeri jää '1 liuokseen ja voidaan eristää myöhemmin erotusaineen kanssa ! tapahtuvan assosiaation avulla.
| ‘1 35 Yksi keksinnön lisäpäämäärä on vielä tarjota dia- stereomeeria suoloja, jotka soveltuvat raseemisen 4-{4-[4- 114095 9 (hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibut-yyli}-a,a-dimetyylibentseenietikkahapon erottamiseen optisiksi isomeereiksi.
"Alempi alkyyliesteri" tarkoittaa tässä käytettynä 5 yhdistettä, jossa yhdisteiden I, II ja III R-ryhmä on korvattu funktionaalisella karboksyylihappoesteriosalla, joka sisältää 1-5 hiiliatomia. Esimerkkejä ovat metoksikarbo-nyyli, etoksikarbonyyli, n-propoksikarbonyyli, isopropoksi-karbonyyli, n-butoksikarbonyyli, isobutoksikarbonyyli, 10 t-butoksikarbonyyli ja vastaavat.
"Kiraalinen erotusaine" tai "optisesti aktiivinen erotusaine" tarkoittaa tässä käytettynä seuraavien yhdisteiden joko oikealle tai vasemmalle kiertävää optista isomeeriä: di-para-toluoyyliviinihappo ja mantelihappo. "Ero- 15 tusaine" ja "erotusaine1" tarkoittavat saman yhdisteen enantiomeerej a.
Ilmaisu "sopiva orgaaninen liuote" tarkoittaa tässä käytettynä mitä tahansa sellaista poolista orgaanista liuo-tetta, johon kiraalisen erotusaineen ja piperidiinibu-20 tanolin keskenään muodostama vuorovaikutteinen kompleksi , ,liukenee korotetussa lämpötilassa mutta ei liukene ympäristön lämpötilassa. Sopivia orgaanisia liuotteita voidaan käyttää myös kohde-enant iomeerin uudelleenkiteytyksessä.
» » *
Esimerkkeinä voidaan mainita metanoli, etanoli ja asetoni.
* '*·; 25 Vuorovaikutteisen kompleksin muodostumista helpot- tava "korotettu lämpötila" voi olla mikä tahansa sellainen V * lämpötila, jossa kompleksi on liukoinen, mutta on tyypillisesti suunnilleen alueella 50 - 100 °C. Orgaanisen liuot- » teen ollessa asetoni alue on noin 50 - 55 °C.
» « f : : 30 Termillä "suola" tai "diastereomeerinen suola" on tässä käytettynä sama merkitys, joka kyseisellä termillä ]]', katsotaan yleisesti olevan tällä alalla. Se voi esimerkiksi 'h tarkoittaa assosiaatiokompleksia, joka syntyy, kun happaman kiraalisen erotusaineen anioninen osa assosioituu emäksisen * : 35 raseemisen kohdeyhdisteen toivotun enantiomeerin (enan- tiomeerin) kationisen osan kanssa, mikä on seurausta yhden 114095 10 tai useamman heikon vetovoiman aiheuttamasta yhdestä tai useammasta vuorovaikutuskohdasta. Ilmaisu "liukoinen di-stereomeerinen suola" tarkoittaa liuoksessa muodostunutta diastereomeerista suolaa. Liukoisella diastereomeerisella 5 suolalla voi olla erilaiset fysikaaliset ominaisuudet kuin muilla liuoksessa läsnä olevilla assosiaatiokomplekseilla.
Nämä fysikaaliset eroja (esim. assosiaatiotasapainotiloja, kiteytymisenergioita jne.) voidaan käyttää hyväksi, jotta kohde-enantiomeerin ja kiraalisen erotusaineen keskenään 10 muodostama diastereomeerinen suola saostuu, kun taas muut assosiaatiokompleksit (kiraalisen erotusaineen kohteen enantiomeerin, epäpuhtauksien, kaksoissuolakompleksien jne. kanssa muodostamat kompleksit) jäävät liuokseen. Kiraalisen erotusaineen ja raseemisen kohdeyhdisteen kunkin enan-15 tiomeerin välisissä vetovoimissa esiintyvien erojen suuruuteen ja laajuuteen, jotka puolestaan säätelevät toivotun suolan saostumista, voidaan myös vaikuttaa orgaanisen liu-otteen valinnalla.
Lämpötila, johon liuos jäähdytetään, voi olla mikä 20 tahansa sellainen lämpötila, jossa vuorovaikutteinen komp-leksi alkaa saostua, mutta on tyypillisesti arvojen -20 °C
• ja 40 °C välillä. Edullisesti se on -10 - 30 °C ja edulli- : simmin 4 - 25 °C.
Se ajanjakso, joka liuosta jäähdytetään, on riittä- ' 25 vän pitkä, jotta liuoksessa oleva diastereomeerinen suola * » · il! saostuu. Se voi vaihdella lämpötilan ja kiteytysjakson ai- * % · • kana tapahtuvan sekoituksen asteen mukaan mutta on tyypil lisesti 0,5 vuorokaudesta 10 vuorokauteen. Edullisesti se « » « ··.; on 0,5 - 3 vuorokautta ja edullisimmin 1-2 vuorokautta.
iti '...· 3 0 Seuraavien esimerkkien on tarkoitus valaista kek- sintöä yksityiskohtaisemmin, mutta niitä ei pidä käsittää keksintöä millään tavalla rajoittaviksi.
Fysikaaliset analyysit tehtiin, paitsi milloin toi-*«’ sin on mainittu, seuraavilla laitteilla: Sulamispisteet ί V 35 kuumennettavalla objektipyödällä määritettiin YanagimotoR- mikroskooppisulamispistelaitteella (malli MP) ja ovat kor- 114095 11 jaamattomia, kun taas kapillaarisulamispisteet määritettiin YamatoR-sulamispistelaitteella (malli MP-21) ja ovat myös korjaamattomia; NMR-spektrit ajettiin HitachiR R-90H -Fourier-muunnos-NMR-spektrometrillä, ja ilmoitetut kemial-5 liset siirtymät on ilmoitettu, ellei toisin ole mainittu, δ-yksikköinä suhteessa sisäisenä standardina käytettyyn tetrametyylisilaaniin; IR-spektrit ajettiin HitachiR 260-10 -infrapunaspektrofotometrillä. Ominaiskääntökyvyt mitattiin digitaalisella JascoR DIP-370 -polarimetrillä. HPLC-ajo 10 tehtiin WatersR-nestekromatografilla, joka käsitti mallia 510 olevan pumpun, U6K-injektorin ja 990J-valodiodi-rividetektorin. Diastereomeeristen suolojen (vuorovaikutteisten kompleksien) ja enantiomeerien kemiallinen saanto laskettiin käyttämällä pohjana puolta käytetyn raseemisen 15 yhdisteen määrästä.
Seuraavissa esimerkeissä optinen puhtaus määritettiin kiraali-HPLC:n avulla. Ellei toisin ole mainittu, ter-fenadiinin [sekä ( + ) - että (-)-enantiomeerin] analyysissä käytettiin seuraavia parametrejä: 20 Kolonni: koko 4,6 x 150 mm
: stationaarinen faasi UltronR ES-OVM
. -(5 μνα) , Shinwa Chemical Industries : Aallonpituus: 210 nm
Liikkuva faasi: CH3CN:n ja 0,05 M natriumfosfaatti- 25 puskurin seos (pH 6,0), 20:80 ,Ί; Virtausnopeus: 1,0 ml/min '·’ ’ Näyte: 5 μΐ (metanoliin tehty 0,05-%:inen liuos) » ! *
Ellei toisin ole mainittu, 4-a, a-dimetyylibentsee- 30 nietikkahappojohdos muunnettiin ennen HPLC-analyysiä 4-α,α- ... dimetyylibentseenietikkahapoksi. Hapon analyysissä käytet- ,···, tiin seuraavia parametrejä: * »
Kolonni: koko 4,6 x 150 mm stationaarinen faasi UltronR ES-OVM ! 3 5 (5 μπι) , Shinwa Chemical Industries
Aallonpituus: 210 nm 114095 12
Liikkuva faasi: CH3CN:n ja 0,05 M natriumfosfaatti- puskurin seos (pH 4,5), 6:94 Virtausnopeus: 1,0 ml/min Näyte: Näyte (noin 5 mg) liuotettiin 5 EtOH:iin (2 ml), ja sitten lisättiin 2 N NaOH:a (1 ml). Liuos siirrettiin ampulliin. Ampulli suljettiin sulattamalla sen pää liekissä ja laitettiin 2 h:ksi vesihauteeseen, jonka 10 lämpötila oli säädetty arvoon 80 °C.
2 N HCl:lla (1 ml) neutraloinnin jälkeen liuos laimennettiin EtOH:lla 10 ml:ksi. Liuos (5 μΐ) injektoitiin analysoitavaksi.
15 Terfenadiinin resoluutio
Viite-esimerkki IA (R)-(+)-terfenadiini
Raseeminen a-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidiinibutanoli (terfena-20 diini) (10,0 g, 21,2 mmol) ja (2S,3S)-(+)-di-para-toluoyy- ; liviinihappomonohydraatti [ ( + )-DPTTA) ] (8,60 g, 21,3 mmol) : -h liuotettiin asetoniin (90 ml) kuumentamalla aineosat noin : lämpötilaan 55 °C. Muodostunut liuos jäähdytettiin huoneen- lämpötilaan (15 - 30 °C) vuorokaudeksi ja pidettiin sitten 25 jääkaapissa toinen vuorokausi. Muodostuneet kiteet kerät-tiin suodattamalla, jolloin saatiin saostunut diastereomee-* rinen suola, joka käsitti (+)-terfenadiinin ja (+)-DPTTA:n [kemiallinen saanto 98 %, diastereomeeriylimäärä 90 % (90 % de)].
30 Suola kiteytettiin kahdesti uudelleen asetonista (noin 8 ml/g suolaa) ja sitä kuivattiin 1 vuorokausi ali-,··, paineessa lämpötilassa 80 °C, jolloin saatiin puhdistettu ’’’ diastereomeerinen suola (7,54 g, kemiallinen saanto 83 %, noin 100 % de). Sp. 125 - 134 °C (kuumennettava objektipöy-; V 35 tä) .
IR-spektri (KBr): 2800 - 2200, 1720, 1610, 1265, 1105 cm'1.
114095 13 [a]D24 = +20° (c = 1,0, CHC13)
Yhdisteen C52H59NO100,5H2O alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 72,03, H 6,97, N 1,62 Todettu: C 72,11, H 6,99, N 1,60 5 Diastereomeerinen suola (7,04 g) liuotettiin sitten etanoliin (45 ml) . Tähän liuokseen lisättiin 1 N NaOH:a (16,5 ml) ja sitten vettä (30 ml). Muodostuneet kiteet kerättiin ja kiteytettiin kerran uudelleen etanoli-H20-seoksesta (1:1), jolloin saatiin optisesti puhdasta (noin 10 100 % ee) (R)- ( + )-terfenadiinia (3,81 g, kemiallinen saanto 81 %) . Sp. 145 - 146 °C.
[a] d24 = +50° (c = 4,0, CHCI3) 1H-NMR-spektri (CDCI3) : δ 7,1 - 7,6 (14 H, m, aromaattiset H: t), 4,5-4,7 (1 H, m, CH-OH) , noin 3,05 (2 H, leveä t, 15 J = 13 Hz, N-CH2:n aksiaalinen H x 2 piperidiinirenkaassa) , 1,4 - 2,5 (14 H, m, loput H:t), 2,25 (1 H, s, OH), 1,29 (9 H, s, t-butyylin H:t).
Yhdisteen C32H41NO2 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 81,49, H 8,76, N 2,97 20 Todettu: C 81,43, H 8,72, N 2,84 ; Koetuloksia ja eräitä kiteytysparametrejä on ha- . R. vainnollistettu taulukossa 1, jonka perusteella voidaan : tehdä vertailuja muihin erotusaineisiin ja orgaanisiin liu- otteisiin.
. 25 Viite-esimerkki IB
(S) - (-) -terfenadiini • (R)- ( + )-terfenadiinin ja (2S,3S)-(+)-di-para- toluoyyliviinihapon muodostaman diastereomeerisen suolan kiteytyksestä jäljelle jääneeseen emäliuokseen lisättiin 30 IN NaOH:a (22 ml) ja sitten vettä (80 ml) . Muodostuneet n kiteet kerättiin ja kiteytettiin kerran uudelleen etanoli- ,*·>, H20-seoksesta (1:1), jolloin saatiin osaksi "resolvoitua" ’· (S) - (-)-terfenadiinia (4,81 g, kemiallinen saanto 96 %) .
Kiteet yhdistettiin sitten ekvivalenttisen mooli-: ',· 35 määrän kanssa (2R, 3R) - (-)-di-para-toluoyyliviinihappoa (3,94 g, 10,2 mmol) asetonissa (75 ml) ja jätettiin huo- 114095 14 neenlämpötilaan (15 - 30 °C) vuorokaudeksi ja sitten jää kaappiin toiseksi vuorokaudeksi. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin (S)-(-)-terfenadiinin ja (-)-di-para-toluoyyliviinihapon muodostama diastereomee-5 rinen suola. Suola kiteytettiin kerran uudelleen asetonista (noin 8 ml/g suolaa) ja sitä kuivattiin 1 vuorokausi alipaineessa lämpötilassa 80 °C, jolloin saatiin puhdistettuja diastereomeerikiteitä (7,03 g, kemiallinen saanto 77 %) , joiden optinen puhtaus oli noin 100 % diastereomeeriylimää-10 ränä ilmaistuna. Sp. 125 - 134 °C (kuumennettava objekti- pöytä).
IR-spektri (KBr): 2800 - 2200, 1720, 1610, 1265, 1105 cm'1 [o;] d24 = -21° (c = 1,0, CHC13) ·
Yhdisteen C52H59NOio-0,5H2O alkuaineanalyysi: 15 Laskettu: C 72,03, H 6,97, N 1,62
Todettu: C 72,10, H 6,95, N 1,62
Diastereomeerikiteet (6,53 g) liuotettiin sitten etanoliin (45 ml), johon lisättiin 1 N NaOH:a (15,5 ml) ja sitten vettä (30 ml). Muodostuneet kiteet kerättiin ja ki- 20 teytettiin kerran uudelleen etanoli-H20-seoksesta (1:1), jolloin saatiin (S)-(-)-terfenadiinia (3,53 g, kemiallinen . ; . saanto 75 %) , jonka optinen puhtaus oli noin 100 % enan- ; tiomeeriylimääränä ilmaistuna. Sp. 145 - 146 °C.
* * » ^-NMR-spektri (CDCI3) : δ 7,1 - 7,6 (14 H, m, aromaattiset 25 H: t) , 4,5 - 4,7 (1 H, m, CH-OH) , noin 3,05 (2 H, leveä t, ;;; J = 13 Hz, N-CH2:n aksiaalinen H x 2 piperidiinirenkaassa) , 1,4 - 2,5 (14 H, m, loput H:t), 2,25 (1 H, s, OH), 1,29 (9 H, s, t-butyylin H:t).
···:’ [a] d24 = -50° (c = 4,0, CHC13) 3 0 Yhdisteen C32H41NO2 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 81,49, H 8,76, N 2,97 Todettu: C 81,48, H 8,74, N 2,84 Viite-esimerkki 2A (R)-(+)-terfenadiini ; ,· 35 Raseeminen terfenadiini (20 g, 42,4 mmol) ja (R)- (-)-mantelihappo (6,45 g, 42,4 mmol) liuotettiin metanoliin 114095 15 (180 ml) kuumentamalla aineosat noin lämpötilaan 60 °C. Muodostunut liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (15 -30 °C) vuorokaudeksi ja pidettiin sitten jääkaapissa, jonka lämpötila oli säädetty arvoon 4 °C, toinen vuorokausi. Muo-5 dostuneet kiteet kerättiin alipaineessa suodattamalla, jolloin saatiin kiteinen diastereomeerinen suola, joka käsitti erotusaineen ja (+)-enantiomeerin (kem. saanto 101 %, 78 % de). Kiteet kiteytettiin sitten kahdesti uudelleen me-tanolista (noin 9 ml/g suolaa) ja niitä kuivattiin 1 vuoro-10 kausi alipaineessa lämpötilassa 80 °C, jolloin saatiin puhdistettuja diastereomeerikiteitä (9,70 g, kemiallinen saanto 73 %, 99 % de). Sp. noin 112 - 118 °C (kuumennettava ob-jektipöytä).
IR-spektri (KBr) : 2800 - 2100, 1610, 1360 cm"1.
15 [ce] d23 = -5,9° (c = 2,0, CHC13)
Yhdisteen C40H49NO5 alkuaineanalyysi .-Laskettu: C 77,01, H 7,92, N 2,25 Todettu: C 77,14, H 8,03, N 2,29
Puhdistetut diastereomeerikiteet (9,10 g) liuotet-20 tiin etanoliin (60 ml). Tähän liuokseen lisättiin 1 N NaOH:a (15,0 ml) ja vettä (45 ml). Muodostuneet kiteet ke-• rättiin sitten ja kiteytettiin kerran uudelleen etanoli- : H20-seoksesta (1:1), jolloin saatiin (R) - ( + ) -enantiomeeria (6,40 g, kemiallinen saanto 68 %) , jonka optinen puhtaus ’*’! 25 oli 99 % enantiomeeriylimääränä ilmaistuna. Sp. 145 - 146 °C.
[a] d23 = +51° (c = 4,0, CHCI3)
Yhdisteen C32H41NO2 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 81,49, H 8,76, N 2,97 30 Todettu: C 81,68, H 8,81, N 2,85 (R) - ( + )-terfenadiinin kiteytystä (R)-(-)- ···, mantelihappoa käyttämällä ja eräitä koeparametrejä on ha- vainnollistettu esimerkein taulukossa 1. Taulukko 1 mahdol-listaa eri erotusaineiden ja orgaanisten liuotteiden käyt-35 tökelpoisuuden ja tehokkuuden vertailun.
114095 16
Viite-esimerkki 2B
(S)-(-)-terfenadiini (R)-(+)-terfenadiinin ja (R)-(-)-mantelihapon kiteytyksestä jäljelle jääneeseen emäliuokseen lisättiin 1 N 5 NaOH:a (23 ml) ja sitten vettä (150 ml) . Muodostuneet kiteet kerättiin ja kiteytettiin kerran uudelleen etanoli-H20-seoksesta (1:1), jolloin saatiin osaksi "resolvoitua" (S)-(-)-terfenadiinia (9,80 g, kemiallinen saanto 98 %) . Raakakiteet yhdistettiin sitten ekvivalenttisen moolimäärän 10 kanssa (S)- ( + )-mantelihappoa (3,16 g, 20,8 mmol) metanolis-sa (120 ml) ja jätettiin huoneenlämpötilaan (15 - 30 °C) vuorokaudeksi ja sitten jääkaappiin, jonka lämpötila oli säädetty arvoon 4 °C, toiseksi vuorokaudeksi. Kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin raakatuotteena (S)-(-)-15 terfenadiinin ja (+)-mantelihapon muodostama diastereomee-rinen suola. Tämä raakasuola kiteytettiin kerran uudelleen metanolista (noin 9 ml/g suolaa) ja sitä kuivattiin 1 vuorokausi alipaineessa lämpötilassa 80 °C, jolloin saatiin puhdistettu diastereomeerinen suola (10,0 g, kemiallinen 20 saanto 76 %, 98 % de) . Sp. 112 - 119 °C (kuumennettava ob- jektipöytä) .
; IR-spektri (KBr) : 2800 - 2100, 1610, 1360 cm'1.
: [a] d23 = +5,5° (c = 2,0, CHC13) « « » *
Yhdisteen C40H49NO5 alkuaineanalyysi: 25 Laskettu: C 77,01, H 7,92, N 2,25 • 1 »
Todettu: C 76,75, H 8,04, N 2,22 4 < · ’·’ Puhdistettu suola (9,5 g) liuotettiin etanoliin (60 ml), ja liuokseen lisättiin sitten 1 N NaOH:a (15,5 ml) ja sen jälkeen vettä (45 ml) . Muodostuneet kiteet kerättiin 30 sitten ja kiteytettiin kerran uudelleen etanoli-H20-seoksesta (1:1), jolloin saatiin optisesti puhdasta (S)-_>··. (-)-terfenadiinia (6,61 g, kemiallinen saanto 70 %) . Sp.
144 - 145 °C.
[a] d23 = -49° (c = 4,0, CHCI3) : V 35 Optiseksi puhtaudeksi määritettiin 98 % enantiomee- riylimääränä ilmaistuna.
114095 17
Yhdisteen C32H41NO2 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 81,49, H 8,76, N 2,97 Todettu: C 81,47, H 8,76, N 2,94 Vertailuesimerkki 1 5 (R)-(+)-terfenadiini
Noudattamalla US-patenttijulkaisussa 3 878 217 esitettyä menetelmää optisen resoluution toteuttamiseksi sekoitettiin raseeminen terfenadiini, a-[4-(1,1-dimetyyli-etyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidiini-10 butanoli (40,8 g, 86,5 mmol), ja (R)-(-)-1,1'-binaftyyli-2,21-diyylivetyfosfaatti (30,0 g, 86,1 mmol) metanoliin (250 ml) ja seos kuumennettiin lähelle palautusjäähdytys-lämpötilaa liuoksen muodostamiseksi. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (15 - 30 °C) 5 tunniksi. Sen jälkeen 15 liuos jäähdytettiin 20 tunniksi lämpötilaan 5 °C, minkä jälkeen kerättiin kiteet. Kiteet kiteytettiin sitten seitsemästi uudelleen metanolista (3-7 ml/g liuotettavia kiteitä) ja viimeinen kiteytys tehtiin jäähdyttämällä liuos lämpötilaan 5 °C yön ajaksi (15 - 20 tunniksi) , jolloin 20 saatiin kiteinen diastereomeerinen suola, joka käsitti (R) -(-)-1,1'-binaftyyli-2,2'-diyylivetyfosfaatin ja (R)-( + )-a-. [4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyy- : .·. li)-1-piperidiinibutanolin (8,5 g, kem. saanto 24 %) .
» * »
Suola liuotettiin asetoniin (80 ml) ja liuokseen *'[! 25 lisättiin 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (8 ml) ja vettä, kunnes liuos muuttui sameaksi. Liuos jäähdytet-'· * tiin huoneenlämpötilaan (15 - 30 °C) yön ajaksi (noin 20 tunniksi) ja suodatettiin. Kiinteä aine kiteytettiin kah-desti uudelleen liuottamalla se lämpimään asetoniin (80 ml) 30 ja lisäämällä vettä, kunnes liuos muuttui sameaksi, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (4,28 g, kemiallinen saanto 21,0 %) , sp. 145 - 146 °C.
[a] d26 = +49° (c = 4,10, CHCI3) ‘...· Yhdisteen C32H41NO2 alkuaineanalyysi: 35 Laskettu: C 81,49, H 8,67, N 2,97 Todettu: C 81,40, H 8,92, N 2,99 114095 18
Enantiomeerinen puhtaus oli 98 % enantiomeeriyli-määränä ilmaistuna, joka määritettiin kiraali-HPLC:n avulla käyttämällä seuraavia parametrejä:
Koionni: koko 4,6 x 150 mm
5 stationaarinen faasi UltronR ES-OVM
(5 μηη) , Shinwa Chemical Industries,
Ltd.
Aallonpituus: 210 nm
Liikkuva faasi: CH3CN:n ja 0,05 M natriumfosfaatti- 10 puskurin seos (pH 6,0), 20:80
Virtausnopeus: 1,0 ml/min Näyte: 10 μΐ (metanoliin tehty 0,02-%:inen liuos)
Viite-esimerkki 3 15 (R)-(+)-terfenadiini
Raseeminen a-[4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidiinibutanoli (500 mg, 1,1 mmol) ja ekvivalenttinen moolimäärä erotusainetta liuotettiin yhdessä orgaaniseen liuotteeseen kuumentamalla seos 20 lähes palautusjäähdytyslämpötilaan. Liuotettavien aineiden liuettua täydellisesti reaktioastia jäähdytettiin huoneen-, , lämpötilaan (15 - 30 °C) 3-8 vuorokaudeksi häiriöttömässä ;, , ympäristössä diastereomeerisen suolan kiteyttämiseksi. Ki- ’ teet kuivattiin alipaineessa.
"1 25 Taulukossa 1 on esitetty viite-esimerkkien IA, 2A
' ja 3A - 3M ja vertailuesimerkin keskinäinen vertailu, ja se *·* “ havainnollistaa erilaisilla erotusaineiden ja orgaanisten liuotteiden yhdistelmillä saavutettuja tuloksia.
Viite-esimerkkien IA, 2A ja 3A - 3M ja vertailuesi-/ 30 merkin välinen vertailu paljastaa selvästi, että erotusai neiden (+)-para-ditoluoyyliviinihappo ja (R)-(-)-manteli-happo käyttö antaa tulokseksi suurempia kemiallisia saanto-ja, on menettelyn osalta helpompi ja johtaa suurempaan ( + )-terfenadiinienantiomeerin optiseen puhtauteen kuin (-)-: 35 1,1'-binaftyyli-2,2'-diyylivetyfosfaatin käyttö.
19 114095
Taulukko 1
Terfenadiinin optinen resoluutio käyttämällä erilaisia erotusaineita erilaisissa liuotteissa
Reaktion Optinen puhtaus
Muodostunut saanto (%)a ^ **e' ee^b
Viite-esi- Orgaaninen diastereo- 1. (x) uud. 1. (x) uud.
merkki Erotusaine liuote meeri kiteyt. kiteyt. kiteyt. kiteyt.
IA (+)-DPTTA asetoni ( + )-isomeeri/ 98 (lx) 90 (lx) H20 (+)-DPTTA 81 100 2a (-)-MA metanoli (*)-isomeeri/ 101 (lx) 78 (lx) (-)-MA 68 99 3A abietiini- etanoli ei lainkaan - happo 3B (+)-kamferi- etanoli ei lainkaan - happo 3C (-)-kamferi- etanoli ei lainkaan - sulfonihappo 3D (+)-DPTTA etanoli (+)-isomeeri/ 96 24
•H20 (+)-DPTTA
3E L-omenahappo etanoli ei lainkaan - 3F (-)-MA etanoli (*)-isomeeri/ 93 74
(-)-MA
3G (-)-MA asetoni ei lainkaan - 3H (-)-MA CH2CHOEt ei lainkaan - 31 (-)-MA 2-butanonl ei lainkaan - 3J (-)-MA CH3CN ei lainkaan - 3K (-)-MA dioksaani ei lainkaan - 3L L-PCA etanoli ei lainkaan - - . 3M L-viinihappo etanoli ei lainkaan -
Vert. lc (-)-BNDHP metanoli (+)-ieomeeri/ 102 (2x) 18 (2x) s (-)-BNDHP 21 98 » · 1 * * Selityksiä: \ J * DPTTA * di-para-toluoyyliviinihappo 1*1 » , MA * mantelihappo L-PCA * L-2-pyrrolidoni-5-karboksyylihappo , t'# BNDHP « 1.1‘-binaftyyli-2,2*-diyylivetyfosfaatti *»t , * aEnsimmäinen sarake ilmoittaa diastereomeerisen suolan saannon reaktiossa prosentteina, kun pohja- » « * na on puolet käytetyn raseemisen yhdisteen määrästä. Toinen sarake ilmoittaa reaktion saannon ensierotusta seuranneiden enantiomeerin uudelleenkiteytysten (x kpl) jälkeen.
^Optinen puhtaus määritettiin kiraali-HPLC-analyystllä. Ensimmäinen sarake ilmoittaa optisen puhtauden (%) diastereomeeriylimäaränä diastereomeerisen kompleksin ensimmäisen kiteytyksen jal-i . keen. Toinen sarake ilmoittaa optisen puhtauden enantiomeeriylimääränä erotetun enantiomeerin uu- » delleenkiteytysten (x kpl) jälkeen.
cVertailuesimerkissä käytetään optiseen resoluutioon soveltuvaa menetelmää, joka on esitetty US-\ patenttijulkaisussa 3 878 217.
5 t * 114095 20
Taulukko 2
Koeolosuhteet terfenadiinin resoluutiossa
Erotusaine Orgaaninen liuote
Viite-esi- Määrä Määrä Reaktio-olosuhteet merkki Tyyppi (*g) Tyyppi (!) LÄ«pöt.a Aika (d) 3A abietiini- 320 etanoli 2 RT 3 happo 3B ( + ) -kamferi- 212 etanoli 2 RT 3 happo 3C (-)-kamferi- 246 etanoli 2 RT 3 sulfonihappo 3D (+)-DPTTA*H20 430 etanoli 3 RT 8 3E L-omenahappo 142 etanoli 2 RT 3 3F (-)-MA 170 etanoli 8 RT 6 3G (-)-MA 170 asetoni 2 RT 8 3H (-)-MA 170 etyyliase- 2 RT 8 taatti 31 (-)-MA 170 2-butanoni 2 RT 8 3J (-)-MA 170 CH3CN 2 RT 8 3K (-)-MA 170 dioksaani 2 RT 8 3L L-PCA 136 etanoli 2 RT 3 3M L-viinihappo 160 etanoli 3 RT 3
Selityksiä; DPTTA « di-para-toluoyy1iv iinihappo MA * mantelihappo
L-PCA * L-2-pyrrolidoni-5-karboksyylihappo BNDHP * 1,1’-binaftyyli-2.2‘-diyylivetyfosfaatti a RT huoneenlämpötila *15-30 C
4-a,a-dimetyylibentseenietikkahappojohdoksen reso-5 luutio
Seuraavissa esimerkeissä 4A ja 4B NMR-spektrit ajettiin HitachiR R-1900 -Fourier-muunnos-NMR-spektromet-rillä, ja analyysiparametrit optisen puhtauden määritykses-" sä olivat seuraavat : 10 Kolonni: koko 4,6 x 150 mm
' stationaarinen faasi UltronR ES-OVM
; : (5 μπι) , Shinwa Chemical Industries,
Ltd.
1 ' · ‘! Aallonpituus: 210 nm 15 Liikkuva faasi: CH3CN:n ja 0,05 M natriumfosfaatti- puskurin seos (pH 4,5), 6:94 : ' ; Virtausnopeus: 1,0 ml/min 114095 21 Näyte: 5 - 7 μΐ (metanoliin tehty 0,05-%:inen liuos)
Esimerkki 4A
5 (R)-(+)-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe- ridinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dimetyylibentsee-nietikkahappo
Hyvin kuivattu raseeminen 4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli) -1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dimetyy-10 libentseenietikkahappo (8,00 g, 15,9 mmol) ja (+)-di-para-toluoyyliviinihappomonohydraatti (6,45 g, 16,0 mmol) liuotettiin yhdessä asetoniin (50 ml) kuumentamalla aineosia noin lämpötilassa 55 °C. Jääkaapissa, jonka lämpötila oli säädetty arvoon 4 °C, 3 vuorokauden ajan jäähdyttämisen 15 jälkeen saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin diastereomeerinen suola, joka sisälsi ( + )-4-(4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli} -a,ot- dimetyylibentseenietikkahappoa assosioituneena (2S,3S)-( + )-20 di-para-toluoyyliviinihappoon (7,53 g, kemiallinen saanto : 107 %, 74 % de). Kiteet kiteytettiin kahdesti uudelleen me- ; tanoli-asetoniliuotteesta (1:99, noin 9 ml/g suolaa), ja , niitä kuivattiin 1 vuorokausi alipaineessa lämpötilassa ,i, 80 °C, jolloin saatiin puhdistettua kiteistä tuotetta |‘’t! 25 (6,00 g, kem. saanto 85 %, 96 % de) .
*::IR-spektri (KBr) : 2800 - 2200, 1720, 1610, 1265, 1105 cm'1.
I 1 | ’·' ’ Sp. noin 133 °C (sintrautui) , 145 - 148 °C (hajosi) [of] d21 = +26° (c = 1,0, CHC13)
Yhdisteen C52H57N0i2-H20 alkuaineanalyysi: 30 Laskettu: C 68,93, H 6,56, N 1,55 Todettu: C 69,12, H 6,37, N 1,63
Puhdistetut kiteet (5,50 g) liuotettiin etanoliin (20 ml) ja liuokseen lisättiin 1 N NaOH:a (12,3 ml) ja vet-- ; tä (40 ml). Muodostuneet kiteet kerättiin ja kiteytettiin ; ! 35 kerran uudelleen kloroformi-etanoliseoksesta (2:1), jolloin saatiin optisesti puhdasta (96 % ee) (R)-(+)-enantiomeeria 114095 22 (2,90 g, kem. saanto 79 %, lask. vedettömänä). Koska kuivattu näyte oli erittäin hygroskooppinen, sen annettiin asettua tasapainotilaan ilmakehän paineessa ja huoneenlämpötilassa, kunnes saavutettiin vakiona pysyvä massa, ja se 5 analysoitiin sitten. Sp. 211 - 213 °C.
IR-spektri (KBr) : 1570 cm'1.
[a]D21 = +33° (c = 0,40, CHC13) 1H-NMR-spektri (DMSO-d6) : δ = 7,50 (4 H, d, J = 6 Hz, mono- substituoitujen bentseenien o-H:t), 7,25 (4 H, s, disubsti-10 tuoidun ryhmän aromaattiset H:t) , 7,0 - 7,4 (6 H, m, mono- substituoitujen bentseenien p- ja m-H:t) , 5,1 - 5,3 (1 H, m, OH tai COOH) , 3,0 - 5,0 (m, OH ja/tai COOH, päällekkäin H20:n kanssa), 4,3 - 4,6 (1 H, m, CH-OH), noin 2,80 (2 H, leveä d, J = 9 Hz, N-CH2:n ekvatoriaalinen H x 2 piperidi-15 inirenkaassa) , 1,44 (6 H, s, CH3 x 2), 1,0 - 2,4 (13 H, m, loput H:t).
Yhdisteen C32H39N04-1,2H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 73,45, H 7,97, N 2,68 Todettu: C 73,52, H 7,99, N 2,65 20 Esimerkki 4B
: (S)-(-)-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe- ; i; ridinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dimetyylibentsee- :. nietikkahappo (R)-(+)-enantiomeerin ja (+)-di-para-toluoyylivii- *’’! 25 nihapon kiteytyksestä jäljelle jääneeseen emäliuokseen li- ♦ « * !!’ sättiin 1 N NaOH:a (15 ml) ja vettä (100 ml) . Muodostuneet • kiteet kerättiin ja kiteytettiin kerran uudelleen klorofor-mi-etanoliseoksesta (2:1), jolloin saatiin osaksi "resol- ···; voitua" (S)-(-)-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe- 30 ridinyyli] -1-hydroksibutyyli}-a, a-dimetyylibentseenietik-kahappoa (3,14 g, kem. saanto 79 %).
, Puhdistamattomat (-)-enantiomeerikiteet yhdistet- 1 » • tiin (2R,3R)-(-)-di-para-toluoyyliviinihapon (2,42 g, 6,26 mmol) kanssa asetonissa (45 ml) ja jätettiin jääkaap- : *.· 35 piin, jonka lämpötila oli säädetty arvoon 4 °C, 3 vuorokau deksi. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin 114095 23 saatiin (S) -(-) -enantiomeerin ja erotusaineen muodostama puhdistamaton diastereomeerinen suola (4,81 g, kem. saanto 68 %) . Suola kiteytettiin kerran uudelleen metanoli-asetoniliuotteesta (1:99), jota lisättiin karkeasti ottaen 5 noin 9 ml/g suolaa, ja sitä kuivattiin 1 vuorokausi alipaineessa lämpötilassa 80 °C, jolloin saatiin puhdistettuja kiteitä (4,56 g, kem. saanto 65 %, 99 % de).
Sp. noin 133 °C (sintrautui), 146 - 149 °C (hajosi) IR-spektri (KBr): 2800 - 2200, 1720, 1610, 1265, 1107 cm"1.
10 [a]D21 = -26° (c = 1,0, CHC13)
Yhdisteen C52H57N0i2-H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 68,93, H 6,56, N 1,55 Todettu: C 69,28, H 6,34, N 1,61
Puhdistetut kiteet (3,70 g) liuotettiin etanoliin 15 (15 ml) ja liuokseen lisättiin 1 N NaOH:a (8,3 ml) ja vettä (20 ml). Muodostuneet kiteet kerättiin ja kiteytettiin kerran uudelleen kloroformi-etanoliseoksesta (2:1), jolloin saatiin optisesti puhdasta (99 % ee) (S)-(-)-enantiomeeria (1,93 g, kem. saanto 60 %, lask. vedettömänä). Näytteen an-20 nettiin asettua tasapainotilaan ennen analysointia. Sp.
:211 - 213 °C.
:'j IR-spektri (KBr): 1570 cm"1.
Λ [a]D21 = -33° (c = 0,41, CHC13) • * ,^-NMR-spektri (DMSO-de) : ö = 7,50 (4 H, d, J = 6 Hz, mono-25 substituoitujen bentseenien o-H:t), 7,25 (4 H, s, disubsti- L: tuoidun ryhmän aromaattiset H:t), 7,0 - 7,4 (6 H, m, mono- ** ’ substituoitujen bentseenien p- ja m-H:t), 5,1 - 5,3 (1 H, m, OH tai COOH), 3,0 - 5,0 (m, OH ja/tai COOH, päällekkäin .... H20:n kanssa), 4,3 - 4,6 (1 H, m, CH-OH), noin 2,80 (2 H, ’,,,· 30 leveä d, J = 9 Hz, N-CH2:n ekvatoriaalinen H x 2 piperidi- inirenkaassa) , 1,44 (6 H, s, CH3 x 2), 1,0 - 2,4 (13 H, m, ,···, loput protonit) .
t · '* Yhdisteen C32H39NO4-I, 2H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 73,45, H 7,97, N 2,68 ; 35 Todettu: C 73,38, H 7,99, N 2,64 114095 24
Esimerkki 5 (R)-(+)-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe-r i d inyy 1 i ] -1 - hydr oks ibu tyy 1 i } - or, a - dime tyy 1 ibentsee-nietikkahappo 5 4-{4- [4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyy- li]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dimetyylibentseenietikkahappo (500 mg, 1,0 mmol) ja ekvivalenttinen moolimäärä ero-tusainetta liuotettiin yhdessä orgaaniseen liuotteeseen kuumentamalla seos lähes palautusjäähdytyslämpötilaan. Tätä 10 liuosta jäähdytettiin joko huoneenlämpötilassa tai jääkaapissa, jonka lämpötila oli säädetty arvoon 4 °C, kunnes ilmestyi kiteitä, ja seos laskeutettiin astiassa. Kiteet kerättiin imusuodattamalla. Varsinaiset koetulokset on ilmoitettu taulukossa 3, kun taas taulukossa 4 on esitetty koe-15 olosuhteet.
Taulukon 3 tarkastelu paljastaa, että (+)-di-para-toluoyyliviinihappo oli ainoa erotusaine, jolla on käyttöarvoa terfenadiinin 4-o;, a-dimetyylibentseenietikka- happojohdoksen resoluutiossa. Siitä ilmenee myös, että ase-20 töni on tehokkain orgaaninen liuote.
• » »1 » · » 1 * i I f 114095 25
Taulukko 3
Terfenadiinin 4 - or, a -dimetyy 1 ibentseenietikkahappo-johdoksen optinen resoluutio käyttämällä erilaisia erotusaineita erilaisissa liuotteissa 5
Optinen puhtaus Reaktion (fc de.ee)
Muodostunut saanto (%)a (¾ de)^ (¾ ee)c
Esi- Orgaaninen diastereo- 1. (z) uud. 1. (%) uud. (z) uud.
merkki Erotusaine liuote eeeri kit. kiteyt. kit. kiteyt. kiteyt.
4A {+J-DPTTA asetoni (+)-isomeeri/ 107 (lx) 74 (2x) (lx) • H20 [*) -DPTTA 79 96 96 5A (+J-DPTTA etanoli (+)-isomeeri/ 14 - 46
K20 (+J-DPTTA
5B (+)-DPTTA 2-buta- (+)-isomeeri/ 17 - 86
H20 non! (+)-DPTTA
6C (-)-BNDHP etanoli ei lainkaan - - 5D (♦)-kamferi- etanoli ei lainkaan - - - sulfonihappo 5E L-omenahappo etanoli ei lainkaan - - SF (-)-MA etanoli/ raseemisia - O - H20. 1:2 kiteitä^ KG (-)-MA asetoni raseemisia - 0 kiteitä0 5H (-)-l-fenyy- MeOH/EtOH, raseemisia - 0 lietyyliamiini 1:1 kiteitä** 51 L-viinihappo etanoli ei lainkaan - - ( Selityksiä: • DPTTA di-para-toluoyyliviinihappo » MA = mantelihappo L-PCA * l.-2-pyrrolidoni-5-karboksyylihappo * «*· BNDHP = 1.1’-binaftyyli-2,2'-diyylivetyfosfaatti * aEnsimmäinen sarake ilmoittaa puhdistamattoman diastereomeerisen kompleksin kemiallisen saannon *** ensieristyksen jälkeen. Toinen sarake ilmoittaa lopullisen puhdistetun enantiomeerin kemiallisen « saannon ensierotuksen ja uudelleenkiteytysten (x kpl) jälkeen.
^Optinen puhtaus määritettiin kiraali-HPLC-analyysillä. Diastereomeerinen kompleksi analysoitiin . seka ensieristyksen jälkeen (ensimmäinen sarake) että uudelleenkiteytysten (x kpl) jälkeen (toinen • a · 1 sarake).
cOptinen puhtaus määritettiin kiraali-HPLC-analyysillä. Enantiomeeriylimäarä määritettiin dias~ tereomeerieesta suolasta suoritettua ensieristystä seuranneiden enantiomeerin uudelleenkiteytysten jälkeen (x kpl).
•w ^Molemmat enantiomeerit kiteytyivät.
114095 26
Taulukko 4
Koeolosuhteet terfenadiinin 4-of,a-dimetyylibentseeni-etikkahappojohdoksen resoluutiossa
Erotusaine Orgaaninen liuote Määrä Määrä Reaktio-olosuhteet:
Esimerkki Tyyppi (»g) Tyyppi (el) Liimpöt.a (*C) Aika (d) 5A (+)-DPTTA-H20 404 etanoli 4 4 10 5B (+)-DPTTA-H20 404 2-butanoni 2 4 10 5C (-)-BNDHP 348 etanoli 4 RTa 9 5D (-)-kamferi- 232 etanoli 2 RTa 3 sulfonihappo 5e L-omenahappo 134 etanoli 2 RTa 3 5F (-)-MA 152 etanoli/H20, 12 RTa 4 1:2 5G (-)-MA 152 asetoni 2 4 10 5H (-)-l-fenyyli- 121 metanoli/ 84 4 etyyliamiini EtOH. 1:1 51 L-viinihappo 150 etanoli 2 RTa 3
Selityksiä: DPTTA * di-para-toluoyyliviinihappo MA = mantelihappo L-PCA * L-2-pyrrolidoni-5-karboksyylihappo BNDHP * 1.1’-binaftyyli-2,2'-diyylivetyfosfaatti a RT s huoneenlämpötila (15 - 30 *C) 5
Tarkasteltaessa taulukkoa 3 nähdään selvästi, että (+)-DPTTA:n käyttö erotusaineena ja asetonin käyttö or-gaanisena liuotteena johtavat suurempiin kemiallisiin saan-,1 töihin ja suurempaan optiseen puhtauteen kuin mikään muu
* * I
10 testattu erotusaineen ja orgaanisen liuotteen yhdistelmä.
• · · Etyyli-4-a,a-dimetyylibentseeniasetaattij ohdoksen '•h· resoluutio
* Viite-esimerkki 6A
(R)-(+)-etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-15 1-piper idinyyli]-l-hydroksibutyyli}-a,cx- ; : dimetyylibentseeniasetaatti
Raseeminen etyyli-4-{4-[4-(hydroksiditenyylimetyy-;;; li) -1 -piperidinyyli] -1-hydroksibutyyli} -a., a-dimetyylibent- ;·' seeniasetaatti (10 g, 18,9 mmol) ja (2S, 3S) - ( + )-di-para- ' : 20 toluoyyliviinihappomonohydraatti (7,64 g, 18,9 mmol) liuo- : * ; tettiin asetoniin (80 ml) kuumentamalla aineosat noin läm pötilaan 55 °C. Muodostunut liuos jäähdytettiin huoneenläm- 114095 27 potilaan vuorokaudeksi ja pidettiin sitten jääkaapissa, jonka lämpötila oli säädetty arvoon 4 °C, toinen vuorokausi. Kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin puhdis-tamaton diastereomeerinen suola (kemiallinen saanto 98 %, 5 8,4 8 g) . Tämän aineen optinen puhtaus oli 92 % diastereo- meeriylimääränä ilmaistuna. Raakasuola kiteytettiin kahdesti uudelleen asetonista (noin 6 ml/g suolaa), ja sitä kuivattiin 1 vuorokausi alipaineessa lämpötilassa 80 °C, jolloin saatiin puhdistettu diastereomeerinen suola (7,45 g, 10 kemiallinen saanto 86 %). Sen optiseksi puhtaudeksi määritettiin 99 % diastereomeeriylimääränä ilmaistuna.
IR-spektri (KBr): 2800 - 2200, 1720, 1607, 1265, 1105 cm'1.
Sp. noin 113 - 120 °C (kuumennettava objektipöytä) talo24 = +20° (c = 1,0, CHC13) 15 Yhdisteen C54H6iNOi2-0,5H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 70,11, H 6,76, N 1,51
Todettu: C 70,00, H 6,63, N 1,50
Puhdistettu diastereomeerinen suola (6,95 g) liuotettiin uudelleen etanoliin (40 ml) ja liuokseen lisättiin 20 sen jälkeen 1 N NaOH:a (15,5 ml) ja vettä (25 ml). Muodos-tuneet kiteet kerättiin ja kiteytettiin kerran uudelleen etanoli-H20-seoksesta (2:1), jolloin saatiin optisesti puhdasta (99 % ee) (R) - ( + )-enantiomeeria (3,93 g, kemiallinen saanto 84 %) . Sp. 141 - 142 °C.
25 IR-spektri (KBr) : 1727, 1707 cm'1.
1H-NMR-spektri (CDCI3) : δ = 7,1 - 7,6 (14 H, m, aromaattiset H: t) , 4,5 - 4,7 (1H, m, CH-OH) , 4,09 (2 H, q, J = 7,0 Hz, CH2CH3) , noin 3,06 (2 H, leveä t, J = 13 Hz, N-CH2.-n aksiaalinen H x 2 piperidiinirenkaassa) , 1,4 - 2,6 (14 H, 30 m, loput H: t) , 2,23 (1 H, s, OH), 1,54 (6H, s, CH3 X 2), 1,15 (3 H, t, J = 7,0 Hz, CH2CH3) .
[a] d24 = +49° (c = 1,0, CHCI3) ’·’ Yhdisteen C34H43NO4 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 77,09, H 8,18, N 2,64 : 35 Todettu: C 76,88, H 8,29, N 2,55 114095 28
Taulukko 5 havainnollistaa koetuloksia ja eräitä reaktioparametrejä, mikä mahdollistaa vertailun muihin ero-tusaineisiin ja orgaanisiin liuotteisiin.
Viite-esimerkki 6B
5 (S)-(-)-etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)- 1-piperidinyy1i]-1-hydroksibutyy1i } - α, a -dimetyylibentseeniasetaatti (R)-(+)-enantiomeerin ja (+)-di-para-toluoyylivii-nihapon kiteytyksestä jäljelle jääneeseen emäliuokseen li-10 sättiin 1 N NaOH:a (20 ml) ja vettä (70 ml). Muodostuneet kiteet kerättiin ja kiteytettiin kerran uudelleen etanoli-H20-seoksesta (2:1), jolloin saatiin osaksi "resolvoitua" (S)- (-)-etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-pipe-ridinyyli] -1-hydroksibutyyli } -oi, a-dimetyylibentseeniase-15 taattia (4,96 g, kemiallinen saanto 99 %).
Kiteinen raakatuote ja (2R,3R)-(-)-di-para-toluoyy-liviinihappo [(-)-DPTTA] (3,62 g, 9,37 mmol) liuotettiin yhdessä asetoniin (50 ml), ja liuos jätettiin huoneenlämpö-tilaan (15 - 30 °C) vuorokaudeksi ja sitten jääkaappiin, 20 jonka lämpötila oli säädetty arvoon 4 °C, toiseksi vuoro-kaudeksi. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jol-loin saatiin (S)-(-)-enantiomeerin ja (-)-DPTTA-.n muodosta-: ma puhdistamaton diastereomeerinen suola (7,64 g, kemialli- V nen saanto 88 %). Suola kiteytettiin kerran uudelleen ase- 25 tonista (noin 6 ml/g suolaa), ja sitä kuivattiin 1 vuoro- * * · ;;; kausi alipaineessa lämpötilassa 80 °C, jolloin saatiin puh- * distettu diastereomeerinen suola (7,25 g, saanto 84 %, 99 % de) . Sp. noin 113 - 120 °C (kuumennettava objektipöytä) .
IR-spektri (KBr) : 2800 - 2200, 1720, 1607, 1265, 1105 cm'1.
C.’: 30 [a] d24 = -21° (c = 1,0, CHC13) .Yhdisteen C54H61NO12O, 5H2O alkuaineanalyysi: "··. Laskettu: C 70,11, H 6,76, N 1,51 T Todettu: C 70,19, H 6,69, N 1,52
Liuokseen, joka sisälsi puhdistettua diastereomee- 35 rista suolaa (6,75 g) etanolissa (40 ml), lisättiin 1 N
NaOH:a (15,0 ml) ja sitten vettä (25 ml). Muodostuneet ki- 114095 29 teet kerättiin ja kiteytettiin kerran uudelleen etanoli-H20-seoksesta (2:1), jolloin saatiin optisesti puhdasta (99 % ee) (S)-(-)-etyyli-4-{4-[4-(hydroksiditenyylimetyy-li)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dimetyylibents-5 eeniasetaattia (3,82 g, kemiallinen saanto 82 %) .
IR-spektri (KBr) : 1727, 1707 cm'1.
Sp. 141 - 142 °C.
[a] d24 = -48° (c = 1,0, CHC13) ^-NMR-spektri (CDC13) : δ = 7,1 - 7,6 (14 H, m, aromaat- 10 tiset H:t) , 4,5 - 4,7 (1 H, m, CH-OH) , 4,09 (2 H, q, J = 7,0 Hz, CH2CH3) , noin 3,06 (2 H, leveä t, J = 13 Hz, N-CH2:n aksiaalinen H x 2 piperidiinirenkaassa), 1,4 - 2,6 (14 H, m, loput H: t) , 2,23 (1 H, S, OH), 1,54 (6H, S, CH3 X 2), 1,15 (3 H, t, J = 7,0 Hz, CH2CH3) -15 Yhdisteen C34H43NO4 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 77,09, H 8,18, N 2,64
Todettu: C 76,86, H 8,47, N 2,61
Viite-esimerkki 7A
(R)-(+)-etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-2 0 1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a - dimetyylibentseeniasetaatti \ Raseeminen etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyy li) -1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dimetyylibent-V seeniasetaatti (20 g, 37,8 mmol) ja (R)-(-)-mantelihappo 25 (5,75 g, 37,8 mmol) liuotettiin metanoliin (110 ml) kuumen- tamalla aineosat noin lämpötilaan 60 °C. Muodostunut liuos ’·’ ’ jätettiin huoneenlämpötilaan (15 - 30 °C) vuorokaudeksi ja sitten jääkaappiin, jonka lämpötila oli säädetty arvoon 4 °C, toiseksi vuorokaudeksi. Muodostuneet kiteet kerättiin 30 suodattamalla, jolloin saatiin kiteinen diastereomeerinen suola (12,3 g, saanto 95 %, 82 % de), joka käsitti (R)- ,···, ( + )-enantiomeerin ja (R)-(-)-mantelihapon. Kiteet kiteytet- tiin kahdesti uudelleen metanolista (noin 6 ml/g diastereo-·...' meerista suolaa) ja niitä kuivattiin 1 vuorokausi alipai- : 35 neessa lämpötilassa 50 °C, jolloin saatiin puhdistettu diastereomeerinen suola (8,90 g, saanto 69 %, 99 % de). Sp.
114095 30 noin 73 °C (sintrautui), noin 78 - 83 °C (kuumennettava ob-jektipöytä).
IR-spektri (KBr): 2800 - 2100, 1727, 1607, 1360 cm'1.
[of] d22 = -4,9° (c = 2,0, CHC13) 5 Yhdisteen C42H51NO70,25H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 73,50, H 7,56, N 2,04 Todettu: C 73,38, H 7,62, N 2,06
Puhdistettu diastereomeerinen suola (8,40 g) liuotettiin etanoliin (50 ml), ja liuokseen lisättiin 1 N 10 NaOH:a (12,5 ml) ja vettä (40 ml). Kiteet kerättiin ja kiteytettiin kerran uudelleen etanoli-H20-seoksesta (2:1), jolloin saatiin optisesti puhdasta (99 % ee) (R)-(+)-etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dimetyylibentseeniasetaattia 15 (6,08 g, saanto 64 %). Sp. 140 - 141 °C.
[a] d22 = +48° (c = 1,0, CHCI3) IR-spektri (KBr) : 1727, 1707 cm"1.
Yhdisteen C34H43NO4 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 77,09, H 8,18, N 2,64 20 Todettu: C 76,93, H 8,31, N 2,56 : Taulukko 5 havainnollistaa koetuloksia ja eräitä . reaktioparametrejä, mikä mahdollistaa vertailun muihin ero- tusaineisiin ja orgaanisiin liuotteisiin.
» »
Viite-esimerkki 7B
^ 25 (S)-(-)-etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)- 1-piperidinyyli] -l-hydroksibutyyli}-ce,a-dimetyylibentseeniasetaatti (R)-(+)-enantiomeerin ja (R)-(-)-mantelihapon välisen puhdistamattoman diastereomeerisen suolan kiteytyksestä 30 jäljelle jääneeseen suodokseen lisättiin 1 N NaOH:a (20 ml) ja vettä (50 ml). Muodostuneet kiteet kerättiin ja kitey-tettiin kerran uudelleen etanoli-H20-seoksesta (2:1), joi- « » loin saatiin osaksi "resolvoitua" (S)-(-)-enantiomeeria (10,4 g, saanto 100,4 %) .
- 35 Muodostettiin liuos, joka sisälsi kiteistä (S) -(-) - enantiomeeria (19,6 mmol) ja (S)- ( + )-mantelihappoa (2,99 g, 114095 31 19,7 mmol) metanolissa (75 ml), ja liuos jätettiin huoneenlämpötilaan (15 - 30 °C) vuorokaudeksi ja sitten jääkaap piin, jonka lämpötila oli säädetty arvoon 4 °C, toiseksi vuorokaudeksi. Kiteinen aine kerättiin sitten suodattamal-5 la, jolloin saatiin kiteinen diastereomeerinen suola, joka käsitti (S)-(-)-enantiomeerin ja (S)-(+)-mantelihapon (10,2 g, saanto 79 %). Kiteet kiteytettiin kerran uudelleen metanolista (noin 6 ml/g suolaa), ja niitä kuivattiin 1 vuorokausi alipaineessa lämpötilassa 50 °C, jolloin saatiin 10 puhdistettu diastereomeerinen suola (9,07 g, saanto 70 %) .
Sp. noin 72 °C (sintrautui), noin 77 - 83 °C (kuumennettava objektipöytä) .
[a] d22 = +4,8° (c = 2,0, CHC13) IR-spektri (KBr): 2800 - 2100, 1727, 1607, 1360 cm'1.
15 Yhdisteen C42H51NO7 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 73,98, H 7,54, N 2,05 Todettu: C 73,84, H 7,58, N 2,09
Puhdistettu suola (8,50 g) liuotettiin etanoliin (50 ml) , ja liuokseen lisättiin sen jälkeen 1 N NaOH:a 20 (12,7 ml) ja sitten vettä (40 ml). Kiteet kerättiin ja ki- : teytettiin uudelleen etanoli-H20-seoksesta (2:1), jolloin . saatiin optisesti puhdasta (98 % ee) (S)-(-)-etyyli-4-{4- [4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dimetyylibentseeniasetaattia (6,11 g, I 25 saanto 64 %) . Sp. 141 - 142 °C.
; ; IR-spektri (KBr): 1727, 1707 cm'1.
[a] D22 = -48° (c = 1,0, CHCI3)
Yhdisteen C34H43NO4 alkuaineanalyysi: .. ' Laskettu: C 77,09, H 8,18, N 2,64 30 Todettu: C 77,33, H 8,41, N 2,64 t ' » « » 114095 32
Viite-esimerkki 8 (R) -(+)-etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)- 1-piperidinyyli]-1-hydroks ibutyy1i } - a, a -dimetyylibentseeniasetaatti 5 Etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperi- dinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dimetyylibentseeniasetaatti (500 m, 0,94 mmol) ja ekvivalenttinen moolimäärä ero-tusainetta lisättiin yhdessä orgaaniseen liuotteeseen ja liuotettiin kuumentamalla seos lähes palautusjäähdytysläm-10 potilaan. Liuosta jäähdytettiin joko huoneenlämpötilassa tai jääkaapissa, jonka lämpötila oli säädetty arvoon 4 °C, tietty ajanjakso. Muodostuneet kiteet kuivattiin imun avulla. Tulokset on esitetty taulukossa 5, ja olosuhteet eri kokeissa on esitetty taulukossa 6.
15 Vertailuesimerkki 2A
(S) -(-)-etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)- 1-piperidinyyli]-1-hydroks ibutyyli}-α,α-dimetyylibentseeniasetaatti
Raseeminen etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyy-20 li)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dimetyylibent-seeniasetaatti (45,0 g, 85,0 mmol) ja (R) - (-)-1,1'-binaftyyli-2,2'-diyylivetyfosfaatti [(R)-(-)-BNDHP] lisät-: .·. tiin 2-butanoniin (300 ml) ja seosta kuumennettiin liuoksen muodostamiseksi. Liuos jätettiin huoneenlämpötilaan (15 -25 30 °C) 3 vuorokaudeksi, ja kiteet kerättiin suodattamalla.
Kiteet liuotettiin sitten kuumaan metanoliin (noin 100 ml) ja liuos väkevöitiin sen jälkeen. Öljymäinen jäännös liuotettiin sitten 2-butanoniin (noin 100 ml) ja liuos väkevöi-tiin. Lopuksi öljymäinen jäännös liuotettiin kuumaan 2-30 butanoniin (100 ml), ja liuos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan (15 - 30 °C) 20 tunniksi. Uudelleenkiteytysme- ,···, nettely kuumaa metanolia ja 2-butanonia käyttämällä tois- ’·’ tettiin vielä seitsemästi, jolloin saatiin (S) - (-)- ·...· enantiomeerin ja (R)-(-)-1,11 -binaf tyyli-2,2 ' -diyylivety- ; ',· 35 fosfaatin muodostama puhdistettu diastereomeerinen suola (21,6 g) .
114095 33
Suola suspendoitiin etanoliin (60 ml), suspensioon lisättiin 1 N NaOH:a (30 ml) ja se jätettiin huoneenlämpö-tilaan yön ajaksi (20 tunniksi). Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli-5 vesiseoksesta (2:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (12,4 g, saanto 55 %). Sp. 139 - 140 °C.
[or] d23 = -48° (c = 1,05, CHC13)
Yhdisteen C34H43NO4 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 77,09, H 8,18, N 2,64 10 Todettu: C 77,15, H 8,20, N 2,63
Taulukko 5 havainnollistaa koetuloksia ja eräitä reaktioparametrejä, mikä mahdollistaa vertailun muihin ero-tusaineisiin ja orgaanisiin liuotteisiin.
Vertailuesimerkki 2B
15 (R)-(+)-etyyli-4-{4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)- 1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyy1i}-a,a-dimetyylibentseeniasetaatti (S)-(-)-enantiomeerin ja (R)-(-)-BNDHP:n kiteytyksestä jäänyt suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja väke-20 voitiin. Öljymäinen jäännös liuotettiin etanolin (140 ml) : ja 1 N NaOH-.n (70 ml) seokseen ja jätettiin huoneeniämpöti- , . laan (15 - 30 °C) . Kiteinen raakatuote kiteytettiin uudel- ; , leen etanoli-vesiseoksesta (2:1) (24,3 g).
"V [a]D23 = +25° (c = 1,07, CHC13) "h 25 Kiteinen raaketuote sekoitettiin (S)-(+)-1,1'- » » ; binaftyyli-2,2'-diyylivetyfosfaatin kanssa 2-butanoniin '·’ ' (200 ml) ja seosta kuumennettiin liuoksen muodostamiseksi.
Liuos jätettiin huoneenlämpötilaan (15 - 30 °C) 4 vuorokau-deksi, minkä jälkeen muodostuneet kiteet liuotettiin uudel-*1 ' 30 leen kuumaan metanoliin ja liuos väkevöitiin. Öljymäinen , jäännös väkevöitiin ja liuotettiin 2-butanoniin (noin - _ 100 ml), ja liuos väkevöitiin. Lopuksi öljymäinen jäännös t liuotettiin kuumaan 2-butanoniin (100 ml), ja liuos jäähdy- tettiin sitten huoneenlämpötilaan (15 - 30 °C) 20 tunniksi.
'j! 35 Uudelleenkiteytykset metanolista ja 2-butanonista toistet tiin vielä seitsemästi, jolloin saatiin (R)-(+)-enantio- 114095 34 meerin ja (S)-(+)-BNDHP:n muodostama diastereomeerinen suola (18,7 g).
Diastereomeerinen suola suspendoitiin etanoliin (60 ml), suspensioon lisättiin 1 N NaOH:a (30 ml) ja se jä-5 tettiin huoneenlämpötilaan (15 - 30 °C) yön ajaksi (20 tunniksi) . Muodostuneet kiteet kiteytettiin uudelleen etanoli-vesiseoksesta (2:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (10,2 g, saanto 45 %). Sp. 139 - 140 °C.
[a] d23 = +48° (c = 1,06, CHC13) 10 Yhdisteen C34H43NO4 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 77,09, H 8,18, N 2,64 Todettu: C 77,00, H 8,20, N 2,64 1 · « » 114095 35
Taulukko 5
Terfenadiinin etyyli-4-a,a-dimetyylibentseeniasetaatti-johdoksen optinen resoluutio
Reaktion Optinen puhtaus
Muodostunut saanto (¾)° ^ 1^e'
Viite-esi- Orgaaninen diaetereo» 1. (x) uud, 1. (x) uud.
merkki Krotusaine liuote »e e rl kiteyt. kiteyt. kiteyt. kiteyt.
6A (+ J-DpTTA asetoni (♦)-isomeeri/ 98 (Ix) 92 (Ix) -H20 (+)-DPTTA 84 99 7A (-)-MA metanoli (+)-isomeeri/ 95 (lx) 82 (lx) {- ) -MA 64 99 8A abietiini- etanoli ei lainkaan - happo SB (-)-BNDHP metanoli ei lainkaan - - - - 8C (-)-BNDHP Et0H/H20, ei lainkaan - 2:1 8d f♦)-kamferi- etanoli ei lainkaan - happo 8E (-)-kamferi- etanoli ei lainkaan - eulfonihappo 8F (+J-DPTTA etanoli (1)-Isomeeri/ 71 - 54
•H20 (+)-DPTTA
8G L-omenahappo etanoli ei lainkaan - SH (-)-MA etanoli (+)-isomeeri/ 91 - 78
(-)-MA
81 (-)-MA asetoni ei lainkaan - - - - 8J (-)-MA CH^CC^Et ei lainkaan - 8K (-)-MA 2-butanoni ei lainkaan - * 8L f-)-MA CH3CN ei lainkaan - 8M (-)-MA dioksaani ei lainkaan - 8N L-PCA etanoli ei lainkaan - • · 80 L-viinihappo etanoli ei lainkaan - **" 1 Vert. 2A (-)-BNDHp metanoli/ (+)-isomeeri/ 131 (Ix) 30 (lx) 2-butanoni (-)-BNDHP 55 98 e ( Selityksiä: #t!.1 DPTTA - di-para-toluoyyliviinihappo lii MA = mantelihappo * L-PCA e L-2-pyrrolidoni-5-karboksyylihappo BNDHP 1 l,l'-binaftyyli-2,2’-diyylivetyfosfaatti * aEnsimmäinen sarake ilmoittaa kemiallisen saannon diastereomeerisen ensieristykaen jälkeen. Toinen ♦1►1 sarake ilmoittaa kemiallisen saannon erotetun, puhdistetun enantioraeerin uudelleenkiteytysten ♦ 1 (x kpl) jälkeen.
^Ensimmäinen sarake ilmoittaa optisen puhtauden diastereomeeriylimääränä diastereomeerisen komp-, 1 t leksin ensieristyksen jälkeen. Toinen sarake ilmoittaa optisen puhtauden enantiomeeriylimääräna ’'** eristetyn enantiomeerin uudelleenkiteytysten (x kpl) jälkeen.
: ‘ ': 5 36 114095
Taulukko 6
Koeolosuhteet terfenadiinin etyyli-4-a,a-dimetyyli-bentseenlasetaattljohdoksen optisessa resoluutiossa
Erotusaine Orgaaninen liuote
Viite-esi- Määrä Määrä Reaktio-olosuhteet merkki Tyyppi (mg) Tyyppi (ml) Lämpöt.a ^ Aika (d) 8A abietiini- 264 etanoli 2 RT 3 happo 8B (-)-BNDHP 327 metanoli 3 RT 2 8C (-)-BNDHP 327 EtOH/HjO, 6 RT 2 2:1 8D (♦)-kamferi- 190 etanoli 2 RT 3 happo 8E (-)-kamferi- 218 etanoli 2 RT 3 sulfonihappo 8F (+)-DPTTA*H20 388 etanoli 4 44 8G L-otnenahappo 126 etanoli 2 RT 3 8H (-)-MA 150 etanoli 5 RT 2 81 (-)-MA 150 asetoni 3 RT 10 8J (-)-MA 150 etyyliase- 2 RT 8 taatti 8K (-)-MA 150 2-butanoni 2 RT 8 8L (-)-MA 150 metyylisya- 2 RT 8 nidi BM (-)-MA 150 dioksaani 2 RT 8 8n L-PCA 121 etanoli 2 RT 8 80 t-viinihappo 140 etanoli 2 RT 8
Selityksiä: l · · MA mantelihappo L-PCA * L-2-pyrrolidoni-5-karboksyylihappo * · l BNDHP — 1,1 *-binaftyyli-2,2'-diyylivetyfosfaatti * *» * * aRT - huoneenlämpötila (15 - 30 *C) ...T 5 * * »
Tarkasteltaessa taulukkoa 5 käy selvästi ilmi, että (+)-DPTTA:n ja (-)-mantelihapon käyttö erotusaineina johtaa resoluutiossa suurempaan kemialliseen saantoon ja suurem-10 paan optiseen puhtauteen vähemmillä uudelleenkiteytysker-·;* roilla kuin muut testatut erotusaineet.
Claims (5)
1. Menetelmä sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava Q ^ ^ \ / \ I HO—-C ( N (CH2)3—c—(f n—c—COOH CH3 tunnettu siitä, että (a) raseeminen yhdiste, jolla on kaava 10 (Q __ OH -- pH, \ / \ s I HO C ( N (CH2)3 CH—(( ))-C COOH CH3 ;* jossa R:llä on edellä ilmoitettu merkitys; Mm . .“. ja ekvivalenttinen moolimäärä optisesti aktiivista erotus- 15 ainetta, ( + ) -di-para-toluoyyliviinihappoa, liuotetaan sopi- * * * * t vaan orgaaniseen liuotteeseen, (b) liuos kuumennetaan korotettuun lämpötilaan, jo- ;;; ka on sopiva optisesti aktiivisen erotusaineen ja kyseisen « » yhdisteen välisen liukoisen diastereomeerisen suolan muo-·:· 20 dostamiseksi, (c) liuosta jäähdytetään riittävän pitkään, jotta ; diastereomeerinen suola saostuu, (d) diastereomeerinen suola kerätään talteen ja 114095 38 (e) diastereomeerinen suola hydrolysoidaan yhdisteen eristämiseksi.
2. Menetelmä sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava Q _ . - \ / \ HO—C ( N (CH2)3—C (( ))-C—COOH tunnettu siitä, että (a) raseeminen yhdiste, jolla on kaava 10 _ OH _ 9h3 \ / \ i /^\_i HO—C-( N-(CH2)3-CH—-j'-C00H CH3 ja ekvivalenttinen moolimäärä optisesti aktiivista erotus-ainetta, (-)-di-para-toluoyyliviinihappoa, liuotetaan sopi-;;; 15 vaan orgaaniseen liuotteeseen, *·’ ' (b) liuos kuumennetaan korotettuun lämpötilaan, jo ka on sopiva optisesti aktiivisen erotusaineen ja kyseisen yhdisteen välisen liukoisen diastereomeerisen suolan muo-dostamiseksi, 20 (c) liuosta jäähdytetään riittävän pitkään, jotta ,···, diastereomeerinen suola saostuu, (d) diastereomeerinen suola kerätään talteen ja • ..* (e) diastereomeerinen suola hydrolysoidaan yhdis- : teen eristämiseksi. 39 114095
3. Menetelmä sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava > / \ H0\P HO—C-( N (CH2)3 C (( )) C COOH CHs 5 tunnettu siitä, että (a) raseeminen yhdiste, jolla on kaava - 0H /-v 9H3 \ / \ ί Γ\\ \_y i O .·. 10 ja ekvivalenttinen moolimäärä optisesti aktiivista erotus-, ainetta, (-)-di-para-toluoyyliviinihappoa, liuotetaan sopi- vaan orgaaniseen liuotteeseen, ·’·; (b) liuos kuumennetaan korotettuun lämpötilaan, jo- 15 ka on sopiva ensimmäisen, optisesti aktiivisen erotusaineen V ‘ ja kyseisen yhdisteen välisen, liukoisen, diastereomeerisen suolan muodostamiseksi, (c) liuosta jäähdytetään riittävän pitkään, jotta ensimmäinen diastereomeerinen suola saostuu, 20 (d) ensimmäinen diastereomeerinen suola poistetaan ,··. ja suodoksena saatava liuos säilytetään, ’’ (e) suodoksen sisältämä yhdiste hydrolysoidaan ja erotetaan suodoksesta, ; V* (f) kyseinen yhdiste ja ekvivalenttinen moolimäärä 25 (suhteessa ko. yhdisteen määrään) optisesti aktiivista ero- 114095 40 tusainetta', (+)-di-para-toluoyyliviinihappoa, liuotetaan sillä tavalla, että muodostuu toinen, mainittujen yhdisteiden välinen, liukoinen, diastereomeerinen suola, (g) toinen diastereomeerinen suola saostetaan, 5 (h) toinen diastereomeerinen suola kerätään talteen ja (i) toinen diastereomeerinen suola hydrolysoidaan yhdisteen eristämiseksi.
4. Menetelmä sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, 10 jolla on kaava Q _ „ _ - \ / \ \S5F\J / \ / i cHj tunnettu siitä, että 15 (a) raseeminen yhdiste, jolla on kaava : -. OH -, CH3 \ /\ i , i.i HO—C ( N (CH2)3—CH— C—COOH CH3 ja ekvivalenttinen moolimäärä optisesti aktiivista erotus- n. 20 ainetta, (+)-di-para-toluoyyliviinihappoa, liuotetaan sopi- vaan orgaaniseen liuotteeseen, ; (b) liuos kuumennetaan korotettuun lämpötilaan, jo- ’·.* ka on sopiva ensimmäisen, optisesti aktiivisen erotusaineen ; .* ja kyseisen yhdisteen välisen, liukoisen, diastereomeerisen 25 suolan muodostamiseksi, 114095 41 (c) liuosta jäähdytetään riittävän pitkään, jotta ensimmäinen diastereomeerinen suola saostuu, (d) ensimmäinen diastereomeerinen suola poistetaan ja suodoksena saatava liuos säilytetään, 5 (e) suodoksen sisältämä yhdiste hydrolysoidaan ja erotetaan suodoksesta, (f) kyseinen yhdiste ja ekvivalenttinen moolimäärä (suhteessa ko. yhdisteen määrään) optisesti aktiivista ero-tusainetta', (-)-di-para-toluoyyliviinihappoa, liuotetaan 10 sillä tavalla, että muodostuu toinen, mainittujen yhdisteiden välinen, liukoinen, diastereomeerinen suola, (g) toinen diastereomeerinen suola saostetaan, (h) toinen diastereomeerinen suola kerätään talteen ja 15 (i) toinen diastereomeerinen suola hydrolysoidaan yhdisteen eristämiseksi.
5. Yhdiste, tunnettu siitä, että se koostuu pääasiallisesti (R)-(+)-4-{4-[4-(hydroksiditenyylime-tyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dimetyyli-20 bentseenietikkahapon ja (2S,3S)-(+)-di-para-toluoyylivii-nihapon välisestä diastereomeerisesta suolasta tai että se • koostuu pääasiallisesti (S)-(-)-4-{4-[4-(hydroksidifenyy- limetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli}-a,a-dime-, ; tyylibentseenietikkahapon ja (2R, 3R) - (-)-di-para-toluoyy- 25 liviinihapon välisestä diastereomeerisesta suolasta. 114095 42
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24291994A | 1994-05-16 | 1994-05-16 | |
| US24291994 | 1994-05-16 | ||
| PCT/US1995/004422 WO1995031436A1 (en) | 1994-05-16 | 1995-04-10 | PROCESS AND DIASTEREOMERIC SALTS USEFUL FOR THE OPTICAL RESOLUTION OF RACEMIC α-[4-(1,1-DIMETHYLETHYL)PHENYL]-4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)-1-PIPERIDINEBUTANOL AND DERIVATIVE COMPOUNDS |
| US9504422 | 1995-04-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI964566A0 FI964566A0 (fi) | 1996-11-14 |
| FI964566A FI964566A (fi) | 1996-11-14 |
| FI114095B true FI114095B (fi) | 2004-08-13 |
Family
ID=22916643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI964566A FI114095B (fi) | 1994-05-16 | 1996-11-14 | Menetelmä ja diastereomeerisia suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia raseemisen 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)- 1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-alfaalfa-dimetyylibentseenietikkahapon optisessa resoluutiossa |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030078429A1 (fi) |
| EP (1) | EP0759904B1 (fi) |
| JP (1) | JPH10503752A (fi) |
| KR (1) | KR100387459B1 (fi) |
| CN (3) | CN1119330C (fi) |
| AT (1) | ATE194328T1 (fi) |
| AU (1) | AU689578B2 (fi) |
| CA (1) | CA2189000C (fi) |
| DE (1) | DE69517810T2 (fi) |
| DK (1) | DK0759904T3 (fi) |
| ES (1) | ES2149357T3 (fi) |
| FI (1) | FI114095B (fi) |
| GR (1) | GR3034444T3 (fi) |
| HK (2) | HK1039485A1 (fi) |
| IL (1) | IL113738A (fi) |
| MX (1) | MX9605611A (fi) |
| NO (1) | NO308031B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ284277A (fi) |
| PT (1) | PT759904E (fi) |
| TW (1) | TW424085B (fi) |
| WO (1) | WO1995031436A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA953793B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6242464B1 (en) | 1996-01-22 | 2001-06-05 | Chiroscience Limited | Single isomer methylphenidate and resolution process |
| MX9805870A (fi) * | 1996-01-22 | 1999-01-31 | ||
| US5925761A (en) * | 1997-02-04 | 1999-07-20 | Sepracor Inc. | Synthesis of terfenadine and derivatives |
| DE10145223A1 (de) * | 2001-09-13 | 2003-04-03 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von meso-Zeaxanthin |
| ITMI20041568A1 (it) * | 2004-07-30 | 2004-10-30 | Dipharma Spa | "polimorfi di fexofenadina base" |
| EP2316505B1 (en) | 2006-03-14 | 2017-01-18 | University Of Southern California | Mems device for delivery of therapeutic agents |
| EP2666510B1 (en) | 2007-12-20 | 2017-10-18 | University Of Southern California | Apparatus for controlled delivery of therapeutic agents |
| US9333297B2 (en) | 2008-05-08 | 2016-05-10 | Minipumps, Llc | Drug-delivery pump with intelligent control |
| ES2534865T3 (es) | 2008-05-08 | 2015-04-29 | Minipumps, Llc | Bombas de administración de fármacos |
| US9623174B2 (en) | 2008-05-08 | 2017-04-18 | Minipumps, Llc | Implantable pumps and cannulas therefor |
| WO2010081865A1 (de) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Basf Se | Trennung eines enantiomerengemischs von (r)- und (s)-3-amino-1-butanol |
| MX2012002063A (es) | 2009-08-18 | 2012-08-01 | Minipumps Llc | Bomba electrolitica para la administracion de farmacos con control adaptativo. |
| CN103497145B (zh) * | 2013-10-10 | 2016-01-27 | 南昌大学 | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 |
| JP7414814B2 (ja) * | 2018-09-28 | 2024-01-16 | セルトリオン， インク． | （－）－シベンゾリンコハク酸塩の新規な製造工程 |
| CN114698375B (zh) * | 2019-10-17 | 2024-08-02 | 拜耳公司 | 制备2-氰基乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法 |
| JP2022552713A (ja) * | 2019-10-17 | 2022-12-19 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体分離により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3452086A (en) * | 1966-04-29 | 1969-06-24 | Bristol Myers Co | Substituted tartranilic acid resolving agents |
| IT951631B (it) * | 1971-03-18 | 1973-07-10 | Richardson Merrell Spa | Composti utili per la separazione di isomeri ottici geometrici e strutturali e relativo procedimen to di sintesi |
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| FR2201108B1 (fi) * | 1972-09-25 | 1977-12-23 | Copier Henri | |
| US4128663A (en) * | 1977-03-15 | 1978-12-05 | The Upjohn Company | Anilide derivatives as antidepressants |
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| EP0108817A1 (en) * | 1982-11-06 | 1984-05-23 | Kanegafuchi Chemical Industry Co., Ltd. | Stable composition of S-adenosyl-L-methionine and process for preparation thereof |
| JPS59210086A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-11-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ｄｘ―５２―１類及びその塩類 |
| JP2792046B2 (ja) * | 1987-10-09 | 1998-08-27 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性なアミン−ホウ素系化合物、それを有効成分とする不斉還元剤ならびにそれを用いる光学活性化合物の製造方法 |
| US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
| US4968837A (en) * | 1989-07-28 | 1990-11-06 | Ethyl Corporation | Resolution of racemic mixtures |
-
1995
- 1995-04-10 MX MX9605611A patent/MX9605611A/es unknown
- 1995-04-10 JP JP7529641A patent/JPH10503752A/ja not_active Ceased
- 1995-04-10 EP EP95916294A patent/EP0759904B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 CA CA002189000A patent/CA2189000C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 CN CN95193082A patent/CN1119330C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 PT PT95916294T patent/PT759904E/pt unknown
- 1995-04-10 AU AU22840/95A patent/AU689578B2/en not_active Expired
- 1995-04-10 ES ES95916294T patent/ES2149357T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 NZ NZ284277A patent/NZ284277A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 CN CNB2005101075877A patent/CN100369897C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 CN CNB001201409A patent/CN1229346C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 DK DK95916294T patent/DK0759904T3/da active
- 1995-04-10 WO PCT/US1995/004422 patent/WO1995031436A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-10 AT AT95916294T patent/ATE194328T1/de active
- 1995-04-10 DE DE69517810T patent/DE69517810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 KR KR1019960706571A patent/KR100387459B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 ZA ZA953793A patent/ZA953793B/xx unknown
- 1995-05-11 TW TW084104669A patent/TW424085B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 IL IL11373895A patent/IL113738A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-14 FI FI964566A patent/FI114095B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-15 NO NO964858A patent/NO308031B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-20 GR GR20000402136T patent/GR3034444T3/el unknown
-
2001
- 2001-12-27 HK HK01109104A patent/HK1039485A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-10 US US10/192,444 patent/US20030078429A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-29 US US10/767,790 patent/US20040186137A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-09-15 US US11/227,246 patent/US20060014793A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-15 HK HK06109035.2A patent/HK1088603A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114095B (fi) | Menetelmä ja diastereomeerisia suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia raseemisen 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)- 1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-alfaalfa-dimetyylibentseenietikkahapon optisessa resoluutiossa | |
| Arrowsmith et al. | Long-acting dihydropyridine calcium antagonists. 1. 2-Alkoxymethyl derivatives incorporating basic substituents | |
| CA1184180A (fr) | Derives de (quinolyl-2, ou -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
| FI57749C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiska n-/1-(omega-fenylalkyl)-piperidyl-4/-n-(alfa-pyridyl)-karbonsyraamider och deras syraadditionssalter | |
| KR880000180B1 (ko) | 디하이드로 피리딘의 제조방법 | |
| KR19990081891A (ko) | 오,오'-비사로일 타르타르산에 의한 메틸페니데이트의 광학적분리방법 | |
| JP3911545B2 (ja) | レボブピバカインとその類似体の晶出 | |
| US5153207A (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| CN1172912C (zh) | 用于生产左旋丁哌卡因以及相关的哌啶甲酰苯胺麻醉剂的外消旋化方法 | |
| US5965734A (en) | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers | |
| FI95371C (fi) | Menetelmä ja välituotteet enantiomeerisesti puhtaiden polysubstituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| JPH0517900B2 (fi) | ||
| JP4083800B2 (ja) | 抗虚血性ヒドロキシルアミン誘導体および医薬組成物 | |
| US5219867A (en) | Platelet aggregation inhibitory agents | |
| KR900002342B1 (ko) | Ym-09730 부분 입체 이성질체 a의 우선성 광학 이성질체의 신규 제조 방법 | |
| JP2717257B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| HU220968B1 (hu) | Eljárás racém alfa-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidin]-butanolok és származékaik optikai elválasztására és a diasztereomer sók | |
| IE893103A1 (en) | "A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative, namely (-)-2-{[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine, and its salts" | |
| HU207292B (en) | Process for producing pyrrolidine derivatives | |
| JPH0778049B2 (ja) | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 | |
| HU191585B (en) | Process for producing tetramethyl-proline-3-carboxamide derivatives and new cardiotherapeutic compositions containing them | |
| DES0031249MA (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTISUB II INC. Free format text: AVENTISUB II INC. |
|
| MA | Patent expired |
