FI56688C - Foerfarande foer framstaellning av metyl-n-acetyl-2,3,4-tri-o-acetyl-7-deoxi-7-snrxr3-alfa-tiolinkosaminider som aer anvaendbara foer framstaellning av 7-deoxi-7-rsn-linkomyciner - Google Patents

Description

•Jäsri ΓΒ1 mt KUULUTUSJULKAISU

[B] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 56688 • C .... Patentti myönnetty 10 03 1990 ' ' Patent meddelnt (51)>.lk.*/lnt.CI.* O 07 H 15/16 SUOM I—Fl N LAND (21) Patenttlhtkemus—Pat«ntans6kning 1700/72 (22) Hakemispiivi—Ansöknlnjtdaj lU.06.72 ^ ^ (23) Alkupiivi—Glltighatsdag lU · 06 >72 (41) Tullut |ulkl**k*l—Bllvlt offentllf 2U.12.72

Patentti- ja rekisterihallitus oeh r.girt.ntyr.li.n <*> ÄÄS"Jl30.11.T9 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bagird prlorltet 23.06.71 i2.O7.7i, i5.ll.7i USA(US) 156IOO I61909, 198990 — (71) The Upjohn Company, 301 Henrietta Street, Kalamazoo, Michigan, USA(US) (72) Brian Bannister, Kalamazoo, Michigan, USA(US) (7U) Berggren Oy Ab (5U) Menetelmä 7-deoksi-7-RSn-linkomysiinien valmistuksessa käyttökelpoisten metyyli-N-asetyyli-2,3,U-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7-SnRXR3-0(i-tiolinkos-aminidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av metyl-N-acetyl-2,3,U-tri-0-acetyl-7-deoxi-7-SnRXR3~<¥-tiolinkosaminider, som är användbara för framställning av 7~deoxi-7wRSn-linkomyciner Tämä keksintö kohdistuu menetelmään 7-deoksi-7-RSn“linkomysiinien valmistuksessa käyttökelpoisten metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7-SnRXR3-©<-tiolinkosaminidien valmistamiseksi, joilla on kaava ch3 --S -R,-XR, n 1 3 ch3conh --

CH^COO r- O I

Γ >1 \OC0CH ./ f SCH3 OCOCH3 jossa n on 1, 2 tai 3, R^ on tyydytetty alifaattinen korkeintaan 5 hiiliatomia sisältävä hiilivetyradikaali, tyydyttämätön alifaattinen 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä hiilivetyradikaali, sykloali-faattinen 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä hiilivetyradikaali tai aromaattinen 6 tai 7 hiiliatomia sisältävä hiilivetyradikaali ja 2 56668 XR3 on vety tai hydroksyyli-, tioli-, metoksi-, metyylitio-, asetoksi- tai asetyylitioryhmä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan kuumentamalla jääetikan tai muun vedettömän alhaisen alkaalihapon tai vedettömän bentsoe-hapon tai muun korkeintaan 12 hiiliatomia sisältävän areenihapon läsnäollessa asetyloitua metyyli-N-asetyyli-6,7-atsiridino-6-deamino-7-deoksi-o<-tiolinkosaminidia, jolla on kaava yfi-, CH3CON^^ ch3coo/ ° 11

VoOOCH.,/ \_j7 SCH3 OCOCH3 sulfidin kanssa, jolla on kaava R3X-R^-Sn-R2-YR^, jossa n, R ja XR3 tarkoittavat samaa kuin yllä, R^ tarkoittaa tyydytettyä ali-faattista korkeintaan 5 hiiliatomia sisältävää hiilivetyradikaa-lia, tyydyttämätöntä alifaattista 2 tai 3 hiiliatomia sisältävää hiilivetyradikaalia, sykloalifaattista 5 tai 6 hiiliatomia sisältävää hiilivetyradikaalia tai aromaattista 6 tai 7 hiiliatomia sisältävää hiilivetyradikaalia, ja YR^ tarkoittaa vetyä tai hydroksyyli-, tioli-, metoksi-, metyylitio-, asetoksi- tai asetyylitio-ryhmää.

Haluttaessa että n on suurempi kuin 1, on ryhmän R2~YR^ oltava radikaali, joka helposti muodostaa karboniumionin. Siten avataan atsi-ridiinirengas, jolloin saadaan kaavan I mukaisia metyyli-N-asetyyli- 2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7-SnRXR3~ ®<-tiolinkosaminideja.

Kun poistetaan asetyyliryhmät hydratsinolyysillä sinänsä tunnetulla tavalla (katso US-patentti n:o 3 179 565), saadaan metyyli-7-deoksi- 7-RS - o(-tiolinkosaminidi. n

On tunnettua, että 7-SH-analogeja voidaan valmistaa kuumentamalla kaavan II atsiridinoyhdistettä, jossa asetyvliryhraän. sijalla on vety, rikkivedyn kanssa (US-patentti n:o 3 554 551) . Tähän saakka ei ole ollut mahdollista korvata S-vetyä suoraan tai epäsuorasti.

3 56668

On myös tunnettua, että 7-OR-analogeja voidaan valmistaa saattamalla kaavan II yhdiste reagoimaan alkoholin kanssa hapon läsnäollessa. Yritykset valmistaa rikkianalogeja korvaamalla alkoholi merkaptaa-nilla ovat epäonnistuneet.

Nyt on havaittu, että kaavan II yhdisteet läpikäyvät sulfidolyy-sin, kun niitä kuumennetaan sulfidin kanssa (mono, di, tri tai tetra) jääetikassa tai muussa vedettömässä alhaisessa alkaanihapossa ^ tai vedettömässä bentsoehapossa tai muussa korkeintaan 12 hiili- atomia sisältävässä areenihapossa. Reaktio tapahtunee seuraavalla tavalla: CH3 ίΗ3 CH3 f ® ch3 X \\

Acti HOAc AcN R~S--S-R --SR

T- —» η— ^ θ —>

AcNH-- ΛοΝΗ-- + ROAc

Sekasulfidin kanssa reaktion voidaan katsoa tapahtuvan seuraavalla tavalla: 4 06688 CH3 CH-.

--Με j ySn3 --S-isoPr

AcNH--S - CH

© ^h3 ©OAc , AcNH-- (SH2> + MeOAc

--SME

//CH3

AcNH--+ (?) CH Ac§ _ \ > isoPrOAc CH3

Polysulfidin ollessa kysymyksessä tapahtuu reaktio seuraavalla tavalla pv /C)Ac CH3 CH3 / CH3

AcN*^ Et2Sn ^--SEt^ n SEt ^-HOAc Θ -»

AcNH--

AcNH--

Sekasulfidin tai lisäyhdisteen, nimittäin disulfidin kanssa saadaan esimerkiksi ch3 CH3 S^R'

h ^- --S-R

AcN^ dc p i Θ

Θ\— RS"R

AcNH-- ys vaikuttaa tio- —

s' tyylisesti AcO W

ch3 K

CH3

--SnR' --SR

AcNH--- ACNH-- + R © + AcOSR' $6668

Polysulfidin muodostuminen tapahtuu, kun R ja/tai R' on radikaali, joka helposti muodostaa karboniumionin, esim. tert.butyyli tai al-lyyli. Tert.butyylin ollessa kysymyksessä karboniumioni voi luovuttaa protonin isobutyleenin muodostamiseksi.

Kaikilla .yl^ä sjelostetuilla sulfideilla saadaan haluttu tuote yksinkertaisesti kuumentamalla metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-6,7-atsiridino-6-de- amino-7-deoksi-a-tiolinkosaminidia sopivan sulfidin kanssa jääetikas-sa tai muussa vedettömässä alhaisessa alkaanihapossa tai vedettö-^ mässä bentsoehapossa tai muussa korkeintaan 12 hiiliatomia sisältä vässä areenihapossa, esim. propioni- tai voihapoissa.

Edullisesti käytetään liuotinta, joka kiehuu noin 70-110°C:ssa.

Tähän tarkoitukseen käytetään tavallisesti sulfidiylimäärää. Haluttaessa voidaan käyttää sellaisia liuottimia kuin dioksaania, hiili-tetrakloridia, bentseeniä tai tolueenia ja edullisesti sulfidien kanssa, jotka kiehuvat yli noin 110°C.

Suhteet eivät ole kriittisiä reaktiolle, mutta ovat kriittisiä saannoille. Parhaimmat saannot saadaan noin 3-7 ekvivalentilla happoa yhdistettynä olennaiseen ylimäärään, ainakin kaksinkertaiseen määrään sulfidia. Tämä on toinen etu käytettäessä sulfidia liuottimena. Käytettäessä sulfidia, kuten metyylisulfidia, joka kiehuu niin alhaalla, että saadaan reaktioseos, joka kiehuu palautusjääh-dytyksessä alle 70°C:ssa, voidaan käyttää ylipainetta, jos se on sellainen, että reaktioseos kiehuu yli noin 110°C voidaan käyttää säädettyä kuumennusta. Muuten kuumennetaan edullisesti palautusjääh-dytyslämpötilassa.

Reaktioseosta voidaan käsitellä menetelmillä, jotka ovat alalla tunnettuja, kuten vastavirtajakamalla, kromatografoimalla ja liuotinuuttamalla tai kiteyttämällä.

Kaavan II mukaiset lähtöaineyhdisteet esiintyvät kahdessa epimeerisessä muodossa: 6 56688 "H 3 ^-ch3 CH3CO-N^^ CH3CO-lf^_

CH^COO /-O CH-COO >-O

f N ", >* f N "s \| |/SCH3 \|_ysCH3 o'coch3 ococh3 - 6(R),7(R)-muoto 6(R),7(S)-muoto

Reaktiossa tapahtuu inversio. Kun esimerkiksi metyylisulfidi rea- _ goi metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-6(R),7(R)-atsiridino- 6-deamino-7-deoksi-a-tiolinkosaminidin kanssa saadaan metyyli-N-asetyyli-2, 3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(metyylitio)-a-tiolinkos-aminidia.

Kaavan R3X-R^-Sn-R2-YR4 lähtöainesulfidit ovat tunnettuja yhdisteitä.

Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla, joissa osat on annettu paino-osina, lukuunottamatta liuotinsuhteiden kohdalla tai jollei muuta sanota ja c.g.s.-järjestelmää käytetään jollei muuta sanota.

Esimerkki 1

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(metyylitio)-g-tiolinkosamidini ^ -3 CH3

AcdT^ SMe

AcNH--

AcO t-O

f \ -—^ -ApO/ 0 yl-p* Xe

OAc I I

OAc 7 $6688

Seosta, jossa on 5,0 g (1 mooliekvivalentti) metyyli-N-asetyyli- 2,3,4-tri-0-asetyyli-6(R),7(R)-atsiridino-6-deamino-7-deoksi-a-tio- 3 linkosaminidia, 50 cm metyylisulfidia ja 5,25 g (7 mooliekvivalent-tia) jääetikkaa, kuumennetaan Pyrex-merkkisessä koeputkessa 20 tuntia höyryhauteella. Haihtuvat aineet poistetaan vaaleanpunaisesta reaktioliuoksesta tislaamalla 100°C:ssa, jäännös liuotetaan metylee-nikloridiin ja sekoitetaan natriumbikarbonaatin kyllästetyn vesi-liuoksen ylimäärän kanssa. Pesemällä orgaaninen kerros vedellä, kuivaamalla vedettömällä natriumsulfaatilla ja poistamalla liuotin pyörivällä haihduttimella 40°C:ssa/7 mm Hg, saadaan vaaleanpunainen kiintoaine (5,92 g), jossa ohutkerroskromatografiän mukaan (Si02-geeli, 1 asetoni:1 Skellysolve B) ei ole enää lähtöainetta ja uusi päävyöhyke, jolla on alhaisempi Rf-arvo. Skellysolve B on tekninen heksaani.

Vastavirtajakamalla tämä kiintoaine järjestelmässä 1 etanolisi vesirl etyyliasetaatti:2 sykloheksaania antaa metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(metyylitio)-α-tiolinkosamihidia, jonka K-arvo on 1,21, värittöminä puikkoina etyyliasetaatti-Skellysolves-ta B ja sillä oli seuraavat ominaisuudet: sp. 225-226°C.

/o7d + 225° (c, 0,9876, CHCl3)

Analyysi: laskettu yhdisteelle cigH2<jOgNS2: C 47,88, H 6,47, N 3,10, S 14,20, molekyylipaino 451,55.

Saatu: C 47,87, H 6,49, N 3,19, S 14,31. molekyylipaino (massakirjo, M+) 451.

^ Esimerkki 2

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(etyylitlo)-q-tiolinkosaminidi

Menettelemällä esimerkin 1 mukaisesti, mutta korvaamalla metyy- lisulfidi etyylisulfidillä ja kuumentamalla palautusjäähdytyslämpötilassa 7 tuntia, saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(etyylitio)-a-tiolinkosaminidia, joilla on seuraavat ominaisuudet: K = 1,85 (sama liuotinjärjestelmä) sp. 236-237°C.

Z“q_7D + 215° (c, 0,95, CHClg)

Analyysi: laskettu yhdisteelle CigH310gNS2: 8 56688 C 49,01, H 6,71, N 3,01, S 13,77,

Saatu: C 49,18, H 6,47, N 3,41, S 13,17.

Tämä yhdiste saadaan myös K-arvolla 6,15 esimerkin 12 vastavirta-jakelussa .

Esimerkki 3

Vaihtoehtoinen menetelmä esimerkille 2

Korvaamalla etyylisulfidi etyylidisulfidillä ja kuumentamalla öljy-hauteella 110°C:ssa 20 tuntia saadaan sama 7(S)-(etyylitio)-yhdiste, mutta suuremmalla saannolla. ~

Esimerkki 4

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)(propyylitio)- ~ g-tiolinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1, mutta korvaamalla metyylisulfi-di metyylipropyylisulfidillä, saadaan etyyliasetaatti:Skellysolves-ta B metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(propyylitio) -a-tiolinkosaminidia värittöminä neulasina, joilla on seuraa-vat ominaisuudet:

sp. 259-261°C

/_a_7D + 20 3° (c, 0,96, CHC13)

Analyysi: laskettu yhdisteelle C20H33°8NS2: C 50,08, H 6,93, N 2,92, S 13,37.

Saatu : C 49,89, H 6,96, N 3,02, S 13,41.

K = 3,10 (sama liuotinjärjestelmä).

Saadaan myös vastaava 7(S)-(metyylitio)-yhdiste K-arvolla 1,32 suhteessa 1 osa 3 osaa 7(S)-(propyylitio)-yhdistettä kohti.

Esimerkki 5

Vaihtoehto esimerkille 4

Menettelemällä kuten esimerkissä 2, mutta korvaamalla etyylisulfi-di propyylisulfidillä saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-ase-tyyli-7-deoksi-7(S)-(propyylitio)-a-tiolinkosaminidia.

Esimerkki 6

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(isopropyyli-tio)-a-tiolinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 2, mutta korvaamalla etyylisulfidi 9 S6668 metyyli-isöpropyylisulfidillä, saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7 (S) - (isopropyylitio) -a-tiolinkosaxninidia etyyliasetaatista. Se kiteytyy värittöminä neuloina, joilla on seu-raavat ominaisuudet: K = 2,94 järjestelmässä 1 etanolirl vesi:l etyyliasetaatti:2 syklo-heksaani sp. 274,5-275,5°C.

/“a7D + 200° (c, 0,87, CHC13)

Analyysi: laskettu yhdisteelle C20H33°8NS2! ~ C 50,08, H 6,93, N 2,92, S 13,37.

Saatu : C 49,79, H 6,95, N 2,78, S 13,60.

7 (S)-metyylitio-yhdistettä (K = 1,32) muodostuu myös suhteessa 1,5 metyylitio:a yhtä isopropyylitio:a kohti.

Korvaamalla metyyli-isopropyylisulfidi isopropyylidisUlfid.Ha saadaan vain metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(isopropyylitio)-a-tiolinkosaminidia.

Esimerkki 7

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyvli-7-deoksi-7(S)-(sykloheksyy-litio)-g-tiolinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1, mutta korvaamalla metyylisulfi-di sykloheksyylimetyylisulfidillä ja kuumentamalla öljyhauteessa 115°C:ssa 24 tuntia, saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli- 7-deoksi-7(S)-(sykloheksyylitio)-a-tiolinkosaminidia (K = 5,95 käyttäen järjestelmää 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti:5 sykloheksaa-nia) värittöminä prismoina etyyliasetaatista ja joilla on seuraavat " ominaisuudet: sp. 248-250°C.

/“o_7d + 184° (c, 0,86, CHCI3)

Analyysi: laskettu yhdisteelle C23H37O0NS2: C 53,15, H 7,18, N 2,70, S 12,34.

Saatu : C 53,27, H 7,28, N 2,79, S 11,92.

Saadaan myös vastaava 7(S)-(metyylitio)-yhdiste (K = 0,57) ja muulla tavoin esimerkin 1 yhdisteen mukainen suhteessa noin 1 osa kutakin 5 osaa 7(S)-sykloheksyylitio-yhdistettä kohti.

56668 10

Esimerkki 8

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(syklopentyy-litio)-g-tiolinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1, mutta korvaamalla metyylisulfi-di metyylisyklopentyylisulfidillä ja kuumentamalla öljyhauteella 100°C:ssa 16 tuntia, saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-O-asetyy-li-7-deoksi-7(S)-(syklopentyylitio)-a-tiolinkosaminidia K-arvolla 4,0 käyttäen 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti:3 sykloheksaania.

Se saadaan värittöminä kiteinä etyyliasetaatista ja sillä on seuraa- vat ominaisuudet: _ sp. 265-265,5°C.

/ a_7D + 187°C (c, 0,99, kloroformi)

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H35°8NS2: - C 52,25, H 6,98, N 2,77, S 12,68.

Molekyylipaino 505,64.

Saatu ; c 52,07, H 6,88, N 2,68, S 12,62.

Molekyylipaino (massaspektri, Mj 505.

Kun metyylisyklopentyylisulfidi korvataan syklopentyylidisulfidillä saadaan sama yhdiste.

Esimerkki 9

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(butyylitio)-7-deoksl-ot-tiolinkosaminidi

Seuraamalla esimerkin 3 menetelmää korvaten etyylidisulfidi butyyli-disulfidillä saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(butyylitio)-7-deoksi-a-tiolinkosaminidia (K = 3,35, 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti:3 sykloheksaania) värittöminä neuloina etyyliasetaatista ja seuraavilla ominaisuuksilla: sp. 234,5-235°C.

Z"a7D + 197° (c, 0,51, CHC13)

Analyysi: laskettu yhdisteelle c2iH35°8NS2! C 51,09, H 7,15, N 2,84, S 12,99.

Saatu : C 51,05, H 7,21, N 2,63, S 12,76.

Esimerkki 10

Osa Pk Metyyli-N- asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7 (S) - (2-hydroksl-etyylitio) -ct-tiolinkosaminidi 11 56688

Menettelemällä kuten esimerkissä 1, korvaten metyylisulfidi 2-hydroksietyylimetyylisulfidillä ja kuumentaen höyryhauteella 100° C:ssa 5 tuntia, saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(2-hydroksietyylitio)-α-tiolinkosaminidia (K = 0,97, 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti:0,5 sykloheksaania) värittöminä neuloina etyyliasetaatti-Skellysolvesta B ja seuraavilla ominaisuuksilla : sp. 226-228°C.

/“a7D + 185° (c, 1,00, CHCI3)

Analyysi: laskettu yhdisteelle ci9H3i°gNS2: C 47,38, H 6,49, N 2,91, S 13,32.

Saatu : C 47,18, H 6,79, N 2,86, S 12,73.

Osa B: Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksl-7(S) - (2- asetoksietyylitio)-a-tiolinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1, korvaten metyylisulfidi 2-ase-toksietyylimetyylisulfidillä ja kuumentaen höyryhauteella 100°C:ssa 5 tuntia, saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7 (S) - (2-a'setoksietyylitio)-α-tiolinkosaminidia (K = 0,53, 1 etanoli: 1 vesi:l etyyliasetaatti:3 sykloheksaania) värittöminä neuloina etyyliasetaatti-Skellysolvesta B ja seuraavilla ominaisuuksilla:

Sp. 206 - 207°C.

ΑΎ7ό + !80° (c, 0,79, CHCI3)

Analyysi: laskettu yhdisteelle <-21H33°10NS2: C 48,17, H 6,35, N 2,68, S 12,25.

Saatu : C 48,12, H 6,37, N 2,58, S 11,95.

Esimerkki 11 " Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-Q-asetyyli-7(S)-(tert.-butyylitio)- 7-deoksi-g-tiolinkosaminidl

Menettelemällä kuten esimerkissä 1, korvaten metyylisulfidi tert.-butyyli-2-merkaptoetyylisulfidillä ja kuumentaen öljyhauteella 100°C:ssa 16 tuntia, saadaan raakaa metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-7(S)-(tert.butyylitio)-7-deoksi-a-tiolinkosaminidia.

Vastavirtajakamalla järjestelmässä 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti^ sykloheksaania, saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-7(S)-(tert.butyylitio)-7-deoksi-a-tiolinkosaminidia K-ar-volla 2,38. Se saadaan pieninä värittöminä neulasina etyyliasetaatista ja sillä on seuraavat ominaisuudet: 12 S6666

Sp. 272-273°C.

/~o7d + 187 (c, 0,64, kloroformi)

Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj^H^OgNS ; C 51,09, H 7,15, N 2,84, S 12,99.

Molekyylipaino, 493,63.

Saatu : C 51,19, H 7,28, N 2,95, S 13,13.

Molekyylipaino (massaspektri, M+) 493.

Sama yhdiste saadaan, mutta pienemmällä saannolla, kuin esimerkin 1 metyylisulfidi korvataan tert.butyylisulfidillä.

Esimerkki 12

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksl-7(S)-(etyyliditio)-g-tiollnkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1 korvaten metyylisulfidi tert.-butyyliret-yylidisulfidillä ja kuumentamalla öljyhauteella 100°C:ssa 16 tuntia, saadaan raakatuote, joka sisältää metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(etyyliditio)-a-tiolinkosaminidia.

Tämän raaka-aineen vastavirtajakaminen järjestelmässä 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti:3 sykloheksaania antaa metyyli-4-asetyyli- 2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(etyyliditio)-a-tiolinkosaminidia seoksessa metyyli-4-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(tert.butyy-litio)-7-deoksi-a-tiölihkosaminidin kanssa suhteessa 30/70. Tämän seoksen K-arvo on 2,57. Molemmat tuotteet ovat erotettavissa höyry-faasikromatografiällä ja erotetaan toisistaan siitä, että edellisellä on UV-absorptio arvossa 245 nm, ε, 546 kun sen sijaan jälkimmäisellä ei ole mitään UV-absorptiota. Ensiksi mainitulla yhdisteellä on molekyyli-ioni arvossa m/e 497 massakirjossa verrattuna laskettuun arvoon 497,65. Jälkimmäinen yhdiste on identtinen esimerkissä 11 saadun kanssa.

Esimerkki 13

Metyyli-N-asetyyll-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(tert.butyyliditio)-7-deoksi-ot-tiolinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 3 korvaten etyylidisulfidi tert.bu-tyylidisulfidillä saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-7(S)-(tert.butyyliditio)-7-deoksi-a-tiölinkosaminidia pieninä värittöminä puikkoina etyyliasetaatti:Skellysolvesta B ja seuraavilla ominaisuuksilla:

Sp. 241-242°C.

13 5ό6&8 COn + 220° (c, 0,56, CHC13) .

(K = 7,35, 1 vesi:l etanolisi etyyliasetaatti:3 sykloheksaania) Analyysi: laskettu yhdisteelle C2iH35°8N®3: C 47,98, H 6,71, N 2,67, S 18,30.

Saatu : C 48,03, H 6,65, N 2,65, S 18,65.

Molekyylipaino (laskettu) : 525,70

Saatu: (massakirjo, M+) : 525.

Tämä yhdiste saadaan myös K-arvolla 1,43 esimerkin 12 vastavirtajakelussa .

Esimerkki 14 Esimerkin 1 vaihtoehto ~ Menettelemällä kuten esimerkissä 3 korvaten etyylidisulfidi metyyli- tert.butyylisulfidillä saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-O-ase-tyyli-7-deoksi-7(S)-(metyylitio)-α-tiolinkosaminidia, joka on sama yhdiste kuin esimerkissä 1 saatu yhdiste. Tämän vaihtoehtoisen menetelmän etuna on, että haluttua tuotetta saadaan suuremmilla saannoilla .

Esimerkki 15 Esimerkin 1 vaihtoehto

Menettelemällä kuten esimerkissä 3 korvaten etyylidisulfidi-1,2-bis(metyylitio)-etaanilla saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(metyylitio)-α-tiolinkosaminidia, joka on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa. Tämäkin menetelmä antaa parempia saantoja eikä yllättäen tuota mitään 7(S)-/2-(metyylitio) etyylitio/-yhdistettä.

Esimerkki 16

Vaihtoehto esimerkille 1

Menettelemällä kuten esimerkissä 3 korvaten etyylidisulfidi 2-(metyylitio) -etaanitiolilla saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(metyylitio)-α-tiolinkosaminidia, joka on sama yhdiste kuin esimerkissä 1 saatu yhdiste sekä metyyli-N-asetyyli-2, 3, 4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7 (S) ~/~( 2-metyylitio) -etyylitio7-a-tiolinkosaminidia suhteessa 80 osaa edellistä ja 20 osaa jälkimmäistä. Vastavirtajakamalla järjestelmään 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti: 3 sykloheksaania saadaan jälkimmäinen yhdiste K-arvolla 1,84. Se saadaan värittöminä neuloina etyyliasetaatti-Skellysolvesta B ja sillä oli seuraavat ominaisuudet: 14 56668 sp. 236-237°C.

/”a/D + 183° (c, 0,93 kloroformi)

Analyysi: laskettu yhdisteelle: C20H33°8NS2: C 46,94, H 6,50, N 2,74, S 18,80.

Molekyylipaino 511,67.

Saatu : C 46,96, H 6,92, N 2,49, S 18,38.

Molekyylipaino (massakirjo, M+) 511.

Esimerkki 17

Vaihtoehto esimerkille 1 ~

Menettelemällä kuten esimerkissä 3 korvaten etyylidisulfidi 4-(me-tyylitio)butaanitiolilla saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-metyylitio-a-tiolinkosaminidia, joka on identtinen esimerkin 1 yhdisteen kanssa.

4-(metyylitio)-butaanitioli saadaan mono-S-metyloimalla 1,4-butaani-ditioli käyttäen yhtä ekvivalenttia natriumhydröksidia ja metyyli-jodidia etyylialkoholissa.

Esimerkki 18

Vaihtoehtoja esimerkille 3

Menettelemällä kuten esimerkissä 3 korvaten etyylidisulfidi etyyli-trisulfidillä ja kuumentaen öljyhauteella 100°C:ssa 16 tuntia saadaan sama 7(S)-etyylitio-yhdiste hyvällä saannolla.

Esimerkki 19

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-/T3-metyyli-tio) propyylitio7”cc-tiolinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 15 korvaten etyylitrisulfidi 1,3-bis(metyylitio)-propaanilla saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-/T3-metyylitio)propyylitio/-a-tiolinkos-aminidi.

Vastavirtajakamalla ja käyttäen samaa liuotinjärjestelmää kuin esimerkissä 16 saadaan yllä mainittu yhdiste K-arvolla 2,24. Se kiteytyy etyyliasetaatista värittöminä neuloina, joilla on seuraavat ominaisuudet: sp. 211-212°C.

^~α_7ρ + 181° (c, 1,1, kloroformi).

Analyysi: laskettu yhdisteelle c2iH350gNS3: S6668 15 C 47,98, H 6,71, N 2,67, S 18,30.

Molekyylipaino 525,70.

Saatu : C 47,97, H 6,78, N 2,62, S 17,73.

Molekyylipaino (massakirjo, M) 525.

Esimerkki 20

Menettelemällä kuten esimerkissä 16 korvaten 2-(metyylitio)-etaani-tioli 2-(metyylitio)etaanitioliasetaatilla saadaan metyyli-N-ase-tyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(2-asetyylitioetyylitio)-7-deoksi-α-tiolinkosaminidia. Vastavirtajakaminen käyttäen samaa liuotinjär-jestelmää kuin esimerkissä 16 antaa tämän yhdisteen K-arvolla 1,55.

Se saadaan pieninä värittöminä puikkoina etyyliasetaatista ja seu-raavilla ominaisuuksilla: sp. 198-199°C.

/ a/Q + 168° (c, 1,0, kloroformi).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C2iH33°9NS3: C 46,73, H 6,16, N 2,60, S 17,63.

Molekyylipaino 539,68.

Saatu : C 46,84, H 6,05, N 2,56, S 17,52.

Molekyylipaino /(massakirjo, M+) -HCHS7 493.

Esimerkki 21

Menettelemällä kuten esimerkissä 1, korvaten metyylisulfidi 2-metok-sietyylimetyylisulfidillä ja kuumentamalla öljyhauteella 100°C:ssa 16 tuntia saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(2-metoksietyylitio)-a-tiolinkosaminidia. Vastavirtajakamalla käyttäen 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti:2 sykloheksaania liuotin-järjestelmänä saadaan tämä yhdiste K-arvolla 0,88. Se saadaan värittöminä puikkoina etyyliasetaatista ja seuraavilla ominaisuuksilla: sp. 225-227°C.

/"ö_7D + 171° (c, 0,90, kloroformi).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C2QH23O9NS2: C 48,47, H 6,71, N 2,83·, S 12,94.

Molekyylipaino 495,60.

Saatu : C 48,72, H 6,82, N 2,79, S 12,77.

Molekyylipaino (massakirjo, M+) 495.

Esimerkki 22

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksl-7(SJ -(vinyylitio)-a-tiolinkosaminidi 06668 16

Menettelemällä kuten esimerkissä 1 korvaten metyylisulfidi metyyli-vinyylisulfidillä ja kuumentamalla sen jälkeen 100°C:ssa 16 tuntia saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(vi-nyylitio)-α-tiolinkosaminidia. Vastavirtajakaminen liuotinjärjestel-mässä 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti:3 sykloheksaania antaa tätä yhdistettä K-arvolla 1,57. Se saadaan värittöminä neuloina etyyli-asetaatti-Skellysolvesta B seuraavilla ominaisuuksilla:

Sp. 215,5-216°C.

[_ a_/D + 168° (c, 0,79, kloroformi).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C]_9H29®8N£*2 : C 49,23, H 6,31, N 3,02, S 13,83.

Molekyylipaino 463,56.

Saatu : C 49,06, H 6,39, N 3,13, S 13,33.

-f.

Molekyylipaino (massakirjo, M ) 463.

Esimerkki 23

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyll-7-deoksi-7(S)-(allyylitio) -q-tiolinkosaminidi ja metyyli-N-asetyyli-2/3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7 (S) - (propenyylitio) -ot-tiölinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1 korvaten metyylisulfidi allyyli-sulfidillä ja kuumentamalla 100°C:ssa 16 tuntia saadaan metyyli-N-asetyyli-2, 3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(allyylitio)-7-deoksi-a-tiolin-kosaminidi. Saadaan myös metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(propenyylitio)-α-tiolinkosaminidi. Vastavirtajakaminen käyttäen liuotinjärjestelmää 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti:2 sykloheksaania antaa allyyliyhdisteen K-arvolla 1,76 ja propenyyli-yhdisteen K-arvolla 3,30. Allyyliyhdiste kiteytyy etyyliasetaatti-Skellysolvesta B värittöminä neulasina joilla on seuraavat ominaisuudet :

Sp. 235-237°C.

£k_/ + 194° (c, 0,63, kloroformi)

Analyysi: laskettu yhdisteelle C20H31^8NS2: C 50,29, H 6,54, N 2,93, S 13,43.

Molekyylipaino 477,59.

Saatu : C 50,10, H 6,67, N 2,79, S 13,00.

+

Molekyylipaino (massakirjo, M ) 477.

Propenyyliyhdiste saadaan värittöminä neuloina etyyliasetaatti-Skel-lysolvesta B, seuraavilla ominaisuuksilla: 17 56668

Sp. 273-275°C.

/“ö_7D + 157° (c, 1,05, kloroformi) .

Analyysi: laskettu yhdisteelle: C20H31^8N^2: C 50,29, H 6,54, N 2,93, S 13,43.

Saatu : C 50,43, H 6,45, N 2,96, S 13,37.

Molekyylipaino (massakirjo, M+) 477.

Esimerkki 24

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-aSetyyli-7(S)-(allyyliditio)-7-deoksi-a-tlollnkosaminidi

Seurataan esimerkin 1 menetelmää korvaten metyylisulfidi allyyli-disulfidillä ja kuumentaen 100°C:ssa 16 tuntia ja tuote kromatogra-foidaan piigeelillä käyttäen 1 etyyliasetaatti:1 Skellysolvea B ~ liuotinjärjestelmänä reagoivan aineen (jolla on alhainen polari teetti) ylimäärän poistamiseksi, minkä jälkeen seuraa etyyliasetaatti enemmän polaarisen halutun tuotteen poistamiseksi. Jälkimmäisen vastavirtajakaminen käyttäen 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti:3 sykloheksaania liuotinjärjestelmänä antaa metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-7(S)-(allyyliditio)-cr-tiolinkosaminidia K-arvolla 5,66. Se kiteytyy etyyliasetaatista läpäisemättöminä värittöminä prismoina, joilla on seuraavat ominaisuudet:

Sp. 211-213°C.

/ o7d + 251 (c, 1,00, kloroformi).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C20H31°8NS3: C 47,13, H 6,13, N 2,75, S 18,88.

Molekyylipaino 509,66.

Saatu : C 47,03, H 6,16, N 2,56, S 18,68.

Molekyylipaino (massakirjo, M+) 509.

- Allyylitioanalogi (A-21-allyyli) saadaan myös K-arvolla 2,03.

Esimerkki 25

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(2,3-dihydrok-sipropyylitio) -ot-tiolinkosamlnidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1 korvaten metyylisulfidi 2,3-dl-hydroksipropyylimetyylisulfidillä saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(2,3-dihydroksipropyylitio)-a-tiolinkosaminidia. Vastavirtajakaminen käyttäen 1 etanolisi vesi:1,5 etyyliasetaatti:0,5 sykloheksaania antaa tätä yhdistettä K-arvolla 0,91. Se saadaan värittöminä hiutaleina etyyliasetaatista ja seu-raavilla ominaisuuksilla: 56668 18

Sp. 255-257°C.

/_ a_/D + 164° (c, 0,67, kloroformi).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C20H33°10NS2: C 46,95, H 6,50, N 2,74, S 12,54.

Molekyylipaino 511,60.

Saatu: C 46,64, H 6,67, N 2,73, S 12,59.

Molekyylipaino (massakirjo, M+) 511.

Esimerkki 26

Osa A: Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S) - fenyylitio)-a-llnkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1 korvaten metyylisulfidi metyyli-fenyylisulfidillä saadaan metyyli-N-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(fenyylitio)-α-tiolinkosaminidia hienoina värittöminä neuloina etyyliarsetaatista ja seuraavilla ominaisuuksilla:

Sp. 275-276° (K = 3,17, 1 etanoli:l vesi:l etyyliasetaatti:3 sykloheksaani) /ö_7D + 164° (c, 0,53, CHC13)

Analyysi: laskettu yhdisteelle ^23^^00^2 = C 53,78, H 6,08, N 2,73, S 12,49.

Saatu: C 53,87, H 6,07, N 2,48, S 12,51.

£6668 19

Osa B: Vaihtoehtoinen menetelmä

Menettelemällä kuten osassa A, korvaten metyylifenyylisulfidi bentsyylifenyylisulfidillä saadaan samat yhdisteet. Tällä menetelmällä on se etu, että se antaa tuotetta suuremmissa saannoissa.

Esimerkki 27

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(bentsyylitio)-7-deoksi-a-tiolinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 18 korvaten 2-(metyylitio)-etaani-_ tioli bentsyylisulfidillä saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0- asetyyli-7(S)-(bentsyylitio)-7-deoksi-a-tiolinkosaminidia.

Vastavirtajakaminen käyttäen liuotinjärjestelmää 1 etanoli:1 vesi: 0,5 etyyliasetaatti:3 sykloheksaania antaa tätä yhdistettä K-arvol-la 1,38. Se saadaan Iitteinä prismoina etyyliasetaatti-Skellysol-vesta B ja seuraavilla ominaisuuksilla:

Sp. 216-218°C.

/ ot_/D +161° (c, 1,07, kloroformi).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C24H33°8N®2: C 54,63, H 6,30, N 2,66, S 12,15.

Saatu : C 55,02, H 6,44, N 2,94, S 12,19.

Molekyylipaino laskettu : 527,64

Molekyylipaino saatu (massakirjo, M+) : 527.

Esimerkki 28

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi7(S)-(2-hydroksi-fenyylitio)-g-tiolinkosaminldi

Menettelemällä kuten esimerkissä 18 korvaten etyylitrisulfidi allyy-- li-2-hydroksifenyylisulfidillä saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4- tri-0-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(2-hydroksifenyylitio) -g-tiolinkosami-nidia. Vastavirtajakaminen järjestelmässä 1 etanolisi vesi:l etyyliasetaatti^ sykloheksaania antaa tätä yhdistettä K-arvolla 1,54.

Se erotetaan värittöminä puikkoina etyyliasetaatista ja sillä on seuraavat ominaisuudet:

Sp. 240-241°C.

/TqJo + 154° (c, 0,83, kloroformi).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C23H31°9NS25 C 52,16, H 5,90, N 2,65, S 12,11.

Molekyylipaino 529,62.

20

Gt>668

Saatu : C 52,23, H 5,92, N 2,72, S 11,99.

Molekyylipaino (massakirjo, M+) 529.

Esimerkki 29

Metyyli-N-asetyyli-2,3/4-tri-O-asetyvli-7-deoksi-7(S)-(2-hydroksi-2-metyylietyylitio)-a-tiolinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1 korvaten metyylisulfidi 2-hydrok-si-2-metyylietyylimetyylisulfidillä ja kuumentaen Ö1jyhauteella 100°C:ssa 24 tuntia saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-7-deoksi-7(S)-(2-hydroksi-2-metyylietyylitio)-a-tiolinkosaminidi (K = 1,0 1 etanolisi vesisl etyyliasetaatti:0,75 sykloheksaanissa) värittöminä prismoina etyyliasetaatista ja seuraavilla ominaisuuksilla :

Sp. 246-251°C.

Z“q_7D + 171° (c, 0,88, CHC13) ·

Analyysi: laskettu yhdisteelle C20H33°9NS2: C 48,47, H 6,71, N 2,83, S 12,94.

Molekyylipaino 495,60.

Saatu : C 48,51, H 6,71, N 2,77, S 12,72.

Molekyylipaino (massakirjo, M+) 495.

Lähtöaineena käytetty 2-hydroksi-2-metyylietyylimetyylisulfidi valmistetaan kuumentamalla 2-hydroksi-2-metyylietyylibromidia tai 2-hydroksi-l-metyylietyylibromidia tai näiden molempien seosta natrium-metyylimerkaptidin kanssa etanolissa.

Lähtemällä 2-asetoksi-2-metyylietyylimetyylisulfidistä 2-hydroksi-2-metyylietyylimetyylisulfidin sijasta saadaan metyyli-7(S)-(2-ase-toksi-2-metyylietyylitio)-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-α-tiolinkosaminidia, sp. 199-200°C.

Esimerkki 30

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(3-asetoksipropyyli-tio)-7-deoksi-a-tiolinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1 korvaten metyylisulfidi 3-ase-toksipropyylimetyylisulfidillä saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-7(S)-(3-asetoksipropyylitio)-7-deoksi-a-tiolinkos-ciminidia (K = 1,0, 1 etanoli :1 vesi:l etyyliasetaatti: 2 sykloheksaa-nia) värittöminä neuloina etyyliasetaatti:Skellysolvesta B ja seuraavilla ominaisuuksilla: 21

Sp. 172,5-174°. 566ββ /q_7D + 178° (c, 0,94, CHCI3) .

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H35ONS2: C 49,15, H 6,56, N 2,61, S 11,93.

Saatu : C 49,31, H 6,58, N 2,68, S 11,83.

Esimerkki 31

Metyyli-7(S)-(4-asetokslbUtyylitio)-7-deoksi-a-tiolinkosamlnidi Menettelemällä kuten esimerkissä 1 korvaten metyylisulfidi 4-ase-toksibutyylimetyylisulfidillä ja kuumentaen 110°C:ssa 20 tuntia saa-daan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(4-asetoksibutyy-litio)-7-deoksi-a-tiolinkosaminidi (K = 1,32, 1 etanoli:1 vesi:l etyyliasetaatti:2 sykloheksaania) hienoina neularusetteina etyyli-asetaatti-Skellysolvesta B ja seuraavilla ominaisuuksilla:

Sp. 149-150°C.

/q_7D + 171° (c, 0,88, CHCI3) .

Analyysi: laskettu yhdisteelle C23H37°10N®2: C 50,07, H 6,76, N 2,54, S 11,62.

Saatu : C 49,97, H 6,86, N 2,50, S 11,35.

Esimerkki 32

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(5-asetoksipentyyli-tio) -7-deoksi-ct-tiollnkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1 korvaten metyylisulfidi 5-ase-toksipentyylimetyylisulfidillä ja kuumentaen 100°C:ssa 16 tuntia saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(5-asetoksi-pentyylitio)-7-deoksi-a-tiolinkosaminidia, jonka K-arvo on 1,94 1 etanoli:1 vesitl etyyliasetaatti:2 sykloheksaanissa ja jolla on seuraavat ominaisuudet kiteytettynä etyyliasetaatti-Skellysolvesta B:

Sp. 158,9°C (neuloja) /~ö_7D + 169° (c, 0,60, CHC13)

Analyysi: laskettu yhdisteelle C24H39°ioN®2: C 50,95, H 6,95, N 2,48, S 11,34.

Saatu : C 50,88, H 6,98, N 2,41, S 11,22.

Esimerkki 33

Metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(2-asetoksisyklohek-syylitio)-7-deoksi-g-tlolinkosaminidi

Menettelemällä kuten esimerkissä 1 korvaten metyylisulfidi 2-ase-toksisykloheksyylimetyylisulfidillä ja kuumentaen 100°C:ssa 56668 16 tuntia saadaan metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7(S)-(2-asetoksisykloheksyylitio)-7-deoksi-a-tiolinkosaminidia. Vastavirta-jakaminen liuotinjärjestelmässä 1 etanoli:1 vesi:0,5 etyyliasetaatti: 3 sykloheksaania antoi tätä yhdistettä K-arvolla 0,80. Se saadaan värittöminä neuloina etyyliasetaatista ja sillä on seuraavat ominaisuudet:

Sp. 205-206°C.

/q_7D + 153° (c, 0,64, CHCI3) .

Analyysi: laskettu yhdisteelle C25H39°ioNS2: - C 51,97, H 6,80, N 2,43, S 11,10.

Molekyylipaino 577,70.

Saatu : C 51,82, H 6,87, N 2,29, S 11,12.

Molekyylipaino (massakirjo, M+) 577.

Claims (1)

1. 66688 Patenttivaatimus Menetelmä 7-deoksi-7-RSn-linkomysiinien valmistuksessa käyttökelpoisten metyyli-N-asetyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-7-deoksi-7-SnRXR3“ oC-tiolinkosaminiden valmistamiseksi, joilla on kaava ch3 --S —R, —XR~ n 1 3 ch3conh-- CHoC00 / 0 1 Y N \_/ sch3 OCOCH3 jossa n on 1, 2 tai 3, R^ on tyydytetty alifaattinen korkeintaan 5 hiiliatomia sisältävä hiilivetyradikaali, tyydyttämätön alifaattinen 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä hiilivetyradikaali, sykloalifaattinen 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä hiilivetyradikaali tai aromaattinen 6 tai 7 hiiliatomia sisältävä hiilivetyradikaali ja XR3 on vety tai hydroksyyli-, tioli-, metoksi-, metyylitio-, asetoksi- tai asetyyli-tioryhmä, tunnettu siitä, että kuumennetaan metyyli-N-asetyyli- 2,3,4-tri-0-asetyyli-atsiridino-6-deamino-7-deoksi--tiolinkosamini-dia, jolla on kaava CH ,C0if/<^CH3 3 \_ CH-.COO A °v k ) Np^c„3 OCOCH3 sellaisen sulfidin kanssa, jolla on kaava R,X-R.-S -R~-YR,, jossa n, R^ ja XR3 tarkoittavat samaa kuin yllä, R3 tarkoittaa tyydytettyä alifaattista korkeintaan 5 hiiliatomia sisältävää hiilivetyradikaalia, tyydyttämätöntä alifaattista 2 tai 3 hiiliatomia sisältävää hiilivety-radikaalia, sykloalifaattista 5 tai 6 hiiliatomia sisältävää hiilivetyradikaalia tai aromaattista 6 tai 7 hiiliatomia sisältävää hiilivetyradikaalia, ja YR4 tarkoittaa vetyä tai hyrdoksyyli-, tioli-, metoksi-, metyylitio-, asetoksi- tai asetyylitioryhmää.