FI56834C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensensulfonylkarbamid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensensulfonylkarbamid Download PDFInfo
- Publication number
- FI56834C FI56834C FI2451/73A FI245173A FI56834C FI 56834 C FI56834 C FI 56834C FI 2451/73 A FI2451/73 A FI 2451/73A FI 245173 A FI245173 A FI 245173A FI 56834 C FI56834 C FI 56834C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzenesulfonyl
- chg
- group
- methyl
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
l-,«fr=7j γβί μ1. KUULUTUSJULKAISU
TOjfA ^ (1) UTLÄGGN I NGSSKRIFT 56834
C (45) Patentti nyonrrrtty 10 04 19JO
Patent orcldelat v£“E-/ C 07 D 215/38 C 07 D 277/82 (51) Kv.ik.*/Int.ci.· q 07 D 213/74 C 07 D 263/58 C 07 D 239/42 SUOMI — FINLAND (21) Ptt.nttlh.k.mu» — P»t.ntirwöknln| 21+51/73 (22) Hak.ml.ptlvi — Aiwöknlng»d»g 03.08.73 (23) Alkupllvt — Glltljh.ttd*g 03.08.73 (41) Tullut |ulkiMkti — Bllvlt offwitllg 08.02.7I+
Patentti* ja r.kliterihallltui Nihtivtk.lp.noo |. kuuLJuik.i«.n pvm.-
Patent- och regiaterstyrelaen ' Anittktn utltgd och uti.tkrift«n pubiicorad 31.12.79 (32)(33)(31) Pyydttty «tuolkout — B«glri priority 07.08.72
Saks an Li i ttot as avalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2238870.1 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liittotasavalta- Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) RudiWeyer, Frankfurt/Main, Walter Aumuller, Kelkheim/Taunus,
Volker Hitzel, Lorsbach/Taunus, Felix Helmut Schmidt, Mannheim,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken l^rskland(DE) (7I+) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentseenisulfonyylikarbamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva bensensul fonylkarbamid
Ifeksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentseeni-_ sulfonyylikarbamidien valmistamiseksi, joiden kaava on X-H-C0-HH-CHg-CH2-^ S02-NH-C0-NH-R · jossa X on substituoin»ton tai 1-2 metyyliryhmällä substituoitu pyrid-2-yyli-, kinol-2-yyli- tai pyrimidin-2-yyliryhmä, bentsotiatsol-2-yyliryhmä tai bent so-oks ats-sol-2-yyliryhmä, R on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R* on 3-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai sykloalkyyli-, alkyylisykloalkyyli- tai syklo-alkyylialkyyliryhmä, jonka jokainen alkyyliosa sisältää 5~9 hiiliatomia tai bi-sykloheptenyyli-, bisykloheptyyli-, nortrisyklyyli- tai bentsyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että bentseenisulfonyyli-isosyanaatti, bentseenisulfonyylikarbamiinihappoesteri,.-tiolikarbamiinihappoesteri, -karbamidi, -semikarbatsidi tai -semikarbatsoni, jotka ovat substituoidut lt-asenassa ryhmällä S6834 X-N-CO-llH-CHj-CHj-
R
jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R'-NHg, jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, tai sulfonamidi, jonka kaava on X-N-C O-NH-C Hg -C H2^-SOg-NHg jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan isosyanaatin, karbamiinihappoesterin, tiolikarbamiinihappoesterin, karbamiini-happohalogenidin tai karbamidin kanssa, jotka ovat R'-substituoidut, b) vastaavasti substituoitu bentseenisulfonyyli-isokarbamidieetteri, -tiokarbamidieetteri, -parabaanihappo tai -halogeenimuurahaishappoamidiini hajotetaan, c) ryhmällä X-N-C0-NH-CH2-CH2-
R
jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, substituoituun bentseenisulfonyyli-karbodi-imidiin liitetään vettä, e) vastaava bentseenisulfinyyli- tai -sulfenyylikarbamidi hapetetaan, f) bentseenisulfonyylikarbamidiin, jonka kaava on S02-NH-C0-NH-R' jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, tarvittaessa liitetään vaiheittain ryhmä X-N-C Οι
R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, g) vastaavasti substituoitu bentseenisulfonyylihalogenidi saatetaan reagoimaan R'-substituoidun karbamidin tai sen alkalimetallisuolan kanssa tai vastaavasti substituoitu bentseenisulfiinihappohalogenidi tai, happeunen konden-saatioaineen läsnäollessa, myös vastaavasti substituoitu sulfiinihappo tai sen 3 56834 alkalimetallisuola, saatetaan reagoimaan N-R'-N’-hydroksikarbamidin kanssa, jonka kaavassa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu reaktiotuote muutetaan tarvittaessa suolaksi käsittelemällä emäksisellä aineella.
Mainitut bentseenisulfonyyli-karbamiinihappoesterit tai -tiolikarbamiini-happoesterit voivat sisältää alkoholikcmponentissa alkyylitähteen tai aryylitäh-teen tai myös heterosyklisen tähteen. Koska tämä tähde lohkeaa reaktiossa pois, ei tähteen kemiallisella rakenteella ole mitään vaikutusta lopputuotteen luonteeseen ja se voi sen vuoksi vaihdella laajoissa rajoissa. Sama pätee N-R^-substituoituihin karbamiinihappoestereihin tai vastaaviin tiolikarbaniinihappoestereihin.
" Karbamiinihappohalogenideiksi soveltuvat ensisijassa kloridit.
Lähtöaineina mainittujen bentseenisulfonyyliparabaanihappojen, -isokarb-amidieetterien, -isotiokarbamidieetterien tai -halogeenimuurahaishappoamidiinien — hajottaminen suoritetaan sopivasti alkalisen hydrolyysin avulla. Isokarbamidieet terit voidaan myöskin hajottaa menestyksellisesti happamassa väliaineessa.
Rikkiatcmin korvaaminen vastaavasti substituoitujen bentseenisulfonyyli-tiokarbamidien karbamidiryhmittymässä happiatomilla voidaan suorittaa tunnetulla tavalla esimerkiksi raskaiden metallien oksidien tai suolojen avulla tai myös käyttämällä hapetusaineita, kuten vetyperoksidia, natriumperoksidia, typpihapoketta tai permanganaatteja.
Tiokarbamideista voidaan myös poistaa rikki käsittelemällä fosgeenin tai fosforipentakloridin kanssa. Välituotteina saadut kloorirauurahaishappoamidiinit tai karbodi-imidit voidaan muuttaa bentseenisulfonyylikarbamideiksi sopivien toimenpiteiden, kuten saippuoittamisen tai veden liittämisen avulla.
Karbodi-imidejä, joihin liitetään vettä suoritusmuodon d) mukaisesti, voidaan saada esimerkiksi vastaavasti substituoiduista tiokarbamideista.
Keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuodot voivat yleensä vaihdella laajasti reaktio-olosuhteiden osalta ja ne voidaan sopeuttaa kulloistenkin olosuhteiden mukaisiksi. Reaktiot voidaan esimerkiksi suorittaa ilman liuottimia tai liuot-"" timien läsnäollessa huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.
Aina lähtöaineiden luonteen mukaan voi yksi tai toinen kuvatuista menetelmistä tuottaa yksittäistapauksissa toivottua yksityistä bentseenisulfonyylikarbami-dia vain vähäisiä saantoja tai olla soveltumaton tämän synteesiin. Näissä verraten harvoin esiintyvissä tapauksissa ei ammattimiehelle tuote lainkaan vaikeutta syntetisoida toivottua tuotetta jonkin muun kuvatun suoritusmuodon mukaan.
Kakattujen bentseenisulfonyylikarbamidien veren sokeripitoisuutta alentava vaikutus voidaan todeta siten, että normaalisesti ravituille kaniinin poikasille annetaan vapaita yhdisteitä tai näiden natriumsuoloja 10 ng/kg ja veren sokeri-pitoisuus määritetään pitkähkön ajan kuluessa tunnetun Hagedorn-Jensen'in menetelmän mukaan tai autoanalysaattorin avulla.
Seuraavassa taulukossa on esitetty eräiden, keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden veren sokeripitoisuutta alentavat vaikutukset: 56834
It
Taulukko
Veren sokeripitoisuuden aleneminen kaniinin poikasille Aseissa sen jälkeen kun niille on annettu p.o. 10 mg/kg seuraavia yhdisteitä 1,3,6,24,1*8,72, tunnin kuluttua: Ν-[4-(β-Ν· -metyyli-N’-2-pyridyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyliJ-Ν’ -(4-me-tyylisykloheksyyli)-karbamidi (yhdiste I) H-[4-(β-Ν'-2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-syklo-heksyylikarbamidi(yhdiste II) N-[4-(p-N*-2-kinolyyli-N*-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N·-syklo-pentyylikarbamidi (yhdiste III)
Yhdiste 1 3 6 24 48 72 I 45 41 44 40 17 0 II 43 35 29 49 18 0 III 23 12 25 31 19 0
Kuvattuja bentseenisulfonyylikarbamideja voidaan käyttää edullisesti oraalisesti nautittavien valmisteiden valmistukseen, joilla on veren sokeri-pitoisuutta alentava vaikutus, Diabetes mellitus-taudin hoitoon tai niitä voidaan käyttää sellaisenaan tai niiden suolojen muodossa tai sellaisten aineiden läsnäollessa, jotka aiheuttavat suolan muodostumisen. Suolan muodostukseen voidaan käyttää esimerkiksi aikalisiä aineita, kuten alkali- tai maa-alkalihyd-roksideja, -karbonaatteja tai -bikarbonaatteja.
Lääkevalmisteina tulevat kysymykseen edullisesti tabletit, jotka sisältävät menetelmätuotteiden ohella tavallisia kantaja- ja apuaineita, kuten talkkia, tärkkelystä, maitosokeria, traganttia tai magnesiumstearaattia.
Valmiste, joka sisältää vaikutusaineena kuvattuja bentseenisulfonyylikarbamideja, esim. tabletti tai pulveri, jossa on lisäaineita tai ei ole niitä, on tarkoituksenmukaisesti saatettu sopivaan annostusmuotoon. Annokseksi on tällöin valittava sellainen, joka on sopeutettu käytetyn bentseenisulfonyylikar-bamidin vaikutuksen ja toivotun tehon mukaiseksi. Jokainen annostusyksikkö käsittää noin 1-100 mg, edullisesti 5-20 mg, joskin voidaan käyttää myös suurempia tai pienempiä annostusyksiköitä, jotka voidaan ennen käyttöä jakaa tai moninlöertaistaa.
Keksinnön mukaisia sulfonyylikarbamideja voidaan käyttää sekä yksinään Diabetes mellitus-sairauden hoitoon että myöskin yhdistelmänä muiden oraalisten antidiabeettien kanssa. Tällaisina tulevat kysymykseen eivät ainoastaan verensokeripitoisuutta alentavat sulfonyylikarbamidit, vaan myös kemialliselta rakenteeltaan erilaiset yhdisteet, kuten esimerkiksi biguanidit, erityisesti fenyylietyylibiguanidi tai dimetyyli-biguanidi.
5 66834
Vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen 1=11-./1+-(/3-1^-2-kinolyyli-N' -metyyliureidoetyyli )bentseenisulfonyyli/-N'-sykloheksyylikarbamidi veren sokeri-pitoisuutta alentavaa vaikutusta kaniinilla verrattiin rakenteeltaan läheisen yhdisteen IIsN-^U-^-N'-lt-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli ) bent s eeni sulf onyy 1 f/-N'-sykloheksyylikarbamidin vastaavaan vaikutukseen.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Yhdiste Veren sokeripitoisuuden aleneminen kaniinilla oraalisen lääke- annon 10 mg/kg jälkeen prosentteina ... tuntia 1 3 6 2k 1+8 72 I 1+3 35 29 1+9 18 0 II 1*6 35 1*5 0
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joissa ureidoryhmä on heterosyklisen renkaan 2-asemassa, on huomattavasti pitempi vaikutusaika kuin rakenteeltaan läheisillä yhdisteillä, joissa ureidoryhmä on heterosyklisen renkaan 1*-asemässä.
6 66834
Seuraavat esimerkit kuvaavat suoritusmuotoja, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisten sulfonyylikarbamidien synteesiin.
Esimerkki 1 N-[4-(^-^-2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-syklo-heksyyli-karbamidi a) 4-(/*-N'-2-kinolyyli-N’-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonamidi
Seokseen, jossa on 76»5 g 2-metyyliaminokinoliinia 600 mlsssa abs.bent-seeniä, lisätään 39*5 g pyridiiniä ja seosta käsitellään 49 g:n kanssa fosgee-nia samalla hämmentäen ja jäähdyttäen jäillä. Seosta hämmennetään sen jälkeen vielä yhden tunnin ajan, erottunut suola suodatetaan imusuodattimella ja pestään hyvin bentseenillä. Suodos haihdutetaan, jäännös otetaan 10 ml:aan asetonia ja tiputetaan, samalla hämmentäen ja jäillä jäähdyttäen, seokseen, joka sisältää 290 mlsssa vettä 0,36 moolia 4-(P-aminoetyyli)- bentseenisulfonamidia 0,72 moolin ohella natriumasetaattia ja johon oli lisätty 290 ml asetonia. Seosta hämmennetään sen jälkeen noin 1 tunnin ajan,lisätään vettä, suodatetaan imusuodattimella ja kiteytetään uudelleen etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta. Saatu reaktiotuote sulaa välillä 185-187°C.
b) Ν-[4-(β-Ν'-2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-syklo-heksyyli-karbamidi 9*6 g 4-(P“N'-2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonamidia keitetään palautusjäähdyttäjää käyttäen samalla hämmentäen 100 ml:ssa asetonia 3 g:n kanssa jauhettua kaliumkarbonaattia 2 tuntia. Tämän jälkeen lisätään 3,1 g sykloheksyyli-isosyanaattia ja keittämistä jatketaan palautuejäähdyttäjää käyttäen samalla hämmentäen vielä 6 tuntia. Tämän jälkeen asetoni haihdutetaan pois, jäännöstä käsitellään vedellä samalla lämmittäen, liuos suodatetaan ja suodos hapotetaan. Saostunut sakka erotetaan imusuodattimella ja kiteytetään uudelleen etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta. Saatu N-[4-(p-N'-2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-sykloheksyylikarbamidi sulaa välillä 185-187°C.
Analogisella tavalla saadaan N*-(4-(β-Ν'-2-kinolyyli-N’-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-(4-me-tyylisykloheksyyli)-karbamidia,jonka sp. on 180-182°C (etanoli/dimetyyliforma-midi-seoksesta kiteytettynä) N-[4-(p-N*-2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-isobutyy-likarbamidi, jonka sp. on 165-167°C (etanolista kiteytettynä) N-[4-(β-Ν'-2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-(4-etyy-lisykloheksyyli)-karbamidi, jonka sp, on 169-171°C (etanolista kiteytettynä) N—[4—(β-Ν'-2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-syklo-heks-3-enyyli-karbamidi, jonka sp. on 181-183°C (etanoli/DMF-seoksesta kiteytettynä) 7 56834 N—[4—(β—N*-2-kinolyyli-N'-raetyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-4,4-di-metyylisykloheksyylikarbamidi, jonka sp. on 170-172°C (etanolista kiteytettynä) Analogisella tavalla saadaan 2-metyyliamino-4-metyylikinoliinista 4—(p —N* - OJ-metyyli-2-kinolyyli y -N*-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonamidin kautta, jonka sp. on 192-194°C» seuraavia yhdisteitä: N-[4_(p_N'-<^4-metyyli-2-kinolyyli>-N'-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfo-nyyli]-N'-sykloheksyylikarbamidia, jonka sp. on 151-153°C (etanoli/DMF-seoksea-ta kiteytettynä) N-[4-(P-N' - < 4-metyyli-2-kinolyyli>-N’ -metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfo-nyyli]-N'-(4-metyylisykloheksyyli)-karbamidia, jonka sp. on 158-160°C (etanoli/ DMF-seoksesta kiteytettynä) N~[4-(p-N' -< 4-metyyli-2-kinolyyli >-N*-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfo-nyyli]-N'-butyylikarbamidia, jonka sp. on 168-170°C " Analogisella tavalla saadaan 2-etyyliaminokinoliinista (valmistettu kuu mentamalla 2-kloorikinoliinia etyyliamiiniliuoksen kanssa 200°C:ssa) 4-(p-N'-etyyli-N'-2-kinolyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonamidin kautta, jonka sp. on 197_199°C, seuraavia yhdisteitä: N-[4-(P-N*-etyyli-N'-2-kinolyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-sykloheksyylikarbamidia, jonka sp. on 175-177°C (etanoli/DMF-seoksesta kiteytettynä) N-[4-(p-N'-etyyli-N'-2-kinolyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-(4-metyy-lisykloheksyyli)-karbamidia, jonka sp. on l6l-l63°C (etanolista kiteytettynä) Analogisella tavalla saadaan 2-propyyliaminokinoliinista 4-(f-N'-2-kino-lyyli -N' -propyyl.iureidoetyyli)-bentseenisulfonamidin kadutta, jonka sp. on 1Ö9-1910C, seuraavia yhdisteitä: N—[4—(β—N*-2-kinolyyli-N'-propyyliureidoetyyli)-bentseenisuldonyyliJ-N’-syklo-^ heksyylikarbamidia, jonka sp. on 181-183°C (etanolista kiteytettynä) N-[4-(β-N'-2-kinolyyli-N'-propyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyylij-N*-(4-me-tyylisykloheksyyli)-karbamidia, jonka sp.on 148-150°C (etanolista kiteytettynä) N—[4—(β—N*-2-kinolyyli-N'-propyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-iso-butyylikarbamidia, jonka sp. on 146-148°C (vesi/etanoliseoksesta kiteytettynä) Analogisella tavalla saadaan 2-metyyliaminopyridiinistä 4-(p-N'-metyy-li-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonamidin kautta, jonka sp. on 177-178°C seuraavia yhdisteitä: N-[4-(p-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli J-Ν'-sykloheksyylikarbamidia, jonka sp. on 167-169°C (etanoli/DMF-seoksesta kiteytettynä) N-[4-(P-N*-metyyli-N*-2-pyridyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-(4-me-tyylisykloheksyyli)-karbamidia, jonka sp. on 185~187°C (etanoli/DMF-seoksesta kiteytettynä) N—Γ 4—(β—N*-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli]-N*-isobu-tyylikarbamidia, jonka sp. on 142-144°C (etanoli/vesiseoksesta kiteytettynä) B 56834
Analogisella tavalla saadaan 1*,6-dimetyyli-2-metyyliaminopyrimidiinistä J*-(^>-N' -{h ,6-dimetyyli-2-pyrimidinyyli^-N'-metyyliureidoetyyli )-bentseeni-sulfonamidin kautta, jonka sp. on 176-178°C, seuraavia yhdisteitä: N-/5-(/Mr-<^,6^imetyyli-2-pyrimidinyyli>-N' -metyyliureidoetyyli )-bentseeni-sulfonyyli7-N'-sykloheksyylikarbamidia, jonka sp. on 176-178°C (vesi/etanoli-seoksesta kiteytettynä) N-/ii-(/i-N,-AUJ6-dimetyyli-2-pyrimidinyyli )-!?'-metyyliureidoetyyli )bentseeni-sulfonyyli7-K'-( *+-me tyyli sykloheksyyli )-karbamidia, jonka sp. on 15^-15ö0C (etanoli/vesi-seoksesta kiteytettynä) N-/i-(/3-N' -\1,6-dimetyyli-2-pyrimidinyyliy-N'-metyyliureidoetyyli )bentseeni-sulfonyyli^T-N'-isobutyylikarbamidia, jonka sp. on 136-137°C (etanoli/vesi-seok-sesta kiteytettynä) Ν-/ί-(/3-Ν’-^,6-dimetyyli-2-pyrimidinyyli VN'-metyyliureidoetyyli )-bentseeni-sulfonyyli/-Ν'-(1-etyylisykloheksyyli)-karbamidia , jonka sp. on l89-190°C (etanoli/DMF-seoksesta kiteytettynä).
Analogisella tavalla saadaan 2-metyyliaminobentsotiatsolista 1*- (A<N'-2-bentsotiatsolyyli-N1 -metyyliureidoy-etyyli )-bentseenisulf onsunidin kautta, jonka sp. on l81+-l86°C
N-^*-(/K-V -2^bentsotLatsolyyli-N'-metyyliureido^-etyyli )-bentseenisulf onyyli7~ N’-sykloheksyylikarbamidia, jonka sp. on l^H-lU6°C (asetonitriilistä kiteytettynä).
Analogisella tavalla saadaan 2-metyyliaminobentso-oksatsolista
^(/^“(N'^-bentso-oksatsolyyli-N'-metyyliureido 7-etyyli)-bentseenisulfonamidin kautta, jonka sp. on 202-201*°C
N-/U-(/3- N'^-bentso-oksatsolyyli-N'-metyyliureido y-etyylij-bentseenisulfonyyli} -N'-( U-metyylisykloheksyyli )-karbamidia, jonka sp. on 195-197°C (etanolista kiteytettynä).
Analogisella tavalla saadaan U-^-N'^-kinolyyli-N*-metyyliureidoetyyli) bentseenisulfonamidista ja sykloheksyylikarbamiinihappokloridistä N-( i*-(fV-N'-2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyylibentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyylikarbamidia, sp. 185-187°C.
Esimerkki 2 N-/j+-^-N' -2-kinolyy li-N' -metyyliureidoetyyli )-bentseenisulfonyyli/-N'-syklo-pentyylikarbamidi 5,6 g -2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli )-bent seenisulf onyyli- karbamiinihappcmetyyliesteriä (sp. 205_206°C, valmistettu 1-^-N'-2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonamidista ja kloorimuurahaishappcmetyyli-esteristä) kuumennetaan lievästi kiehauttaen 75 ml:ssa dioksaania 1,1 g:n kanssa syklopentyyliamiinia käyttäen pystyjäähdyttäjää 1 1/2 tunnin ajan. Tämän jälkeen haihdutetaan dioksaani pois alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta. Saatu N-^U-(/3-N'-2-kinolyyli-N*-metyyli- 9 50834 ureidoetyyli)-bentseenisulfonyyliJ-N'-syklopentyylikarbamidi sulaa välillä 168-1T0°C.
Analogisella tavalla saadaan Ν-/ί-(^-Ν' -2-kinolyyli-N' -metyyliur eidoetyyli ) -bent s eeni sulf onyyli^-N' -syklo-heptyyli-karbamidia, jonka sp. on l67~l6S°C (etanoli/DMF-seoksesta kiteytettynä Ν-.^ΐ-(β-Ν' -2-kinolyyli-N' -metyyli ureidoetyy li)-bent seenisulfonyyli^-N' -syklo-pentyylimetyylikarbamidia, jonka sp. on 157-159°C (etanolista kiteytettynä) N-/\-(/?>-N' -2-kinolyyli-N' -metyyliureidoetyyli ) -bent s eeni sulf onyyliy-N' -( k-iso-propyylisykloheksyyli)-karbamidia, jonka sp. 170-172°C (etanolista kiteytettynä) 2-kinolyyli-N*-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli/-N'-(3“metyy-lisyklopentyyli)-karbamidia, jonka sp. on ΐ6^-ΐβ6°0 (etanolista kiteytettynä) Ν-/ϊ-(β -N'-2-kinolyyli-N * -metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyliJ-N *-n-propyy-" li-karbamidia, jonka sp. on l65-l67°C (etanolista kiteytettynä) N-/i-(/?>-N'-2-kinolyyli-N*-metyyliureidoetyyli )-bent s eeni sulf onyyli^-N' -n-heksyyli-karbamidia, jonka sp. on 151-153°C (etanoli/vesiseoksesta kiteytettynä) N-^4-(4-N'-2-kinolyyli-N »-metyyliur eidoetyyli)-bentseenisulfonyyli^-N'-bentsyyli-karbamidia, jonka sp. on 170-172°C (etanoli/DMF-seoksesta kiteytettynä) N-^-^J-N' -2-kinolyyli-N' -metyy liure idoetyy li)-bent seeni sulf onyy li J-Ν' -nortri-syklyylikarbamidia, jonka sp. on 162-16U C (etanoli/vesiseoksesta kiteytettynä) N-_/^-(/3-N '-2-kinolyyli-N' -metyyliur eidoetyyli)-bent seeni sulf onyyliJ-N' -syklo-oktyylikarbamidia, jonka sp. on 176-178°C (etanoli/vesiseoksesta kiteytettynä) N-/fc-(/3-N'-2-kinolyyli-N'-metyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyliy-N'-syklo-heksyylimetyylikarbamidia, jonka sp. on l63-l65°C (etanoli/vesi-seoksesta kiteytettynä)
Analogisella tavalla saadaan m? l+-(/3-N' -etyyli -N' -2-kinolyyliur eidoetyyli) -bent seenisulfonyyli -karbamidihappo-metyyliesteristä, jonka sp. 175_177°C, N-/i-^3-N'-etyyli-N'-2-kinolyyliur eidoetyyli)-bentseenisulfonyyli7~N'-(bisyklo/-/2,2,l7hept-2-yyli)-karbamidia, jonka sp. on l68-170°C (etanoli/vesi-seoksesta kiteytettynä) N-/5+-^3 -N' -2-kinolyyli-N' -etyyliur eidoetyyli) -bent s eeni sulf onyyli^-N' -(bi syklo-i2,2,l7hept-5 -en-2-yyli)-karbamidia, jonka sp. on l6i+-l66°C (vesi/etanoli-seok-sesta kiteytettynä
Analogisella tavalla saadaan -N' -metyyli-N1-2-pyridyyli-ur eidoetyyli)-bent seeni sulf onyylikarbamid ihappo-metyyliesteristä, jonka sp. on l6U-l65°C, N-^f-^-N'-metyyli-N'^-pyridyyli-ureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli^-N'-adamantyyli-karbamidia, jonka sp. on 127-128°C (etanoli/vesiseoksesta kiteytettynä)
Analogisella tavalla saadaan -N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyylitiokarbamiini-happcmetyyliesteristä ja sykloheksyyliamiinista N-( -(Ν' -metyyli-N'-2- ίο 56834 pyridyyliureido)etyyli)-bentseenisulfonyyli )-N’-sykloheksyylikarbamidia, sp. 167-169°C.
Analogisella tavalla saadaan U-(/b-N’-metyyli-Ν'-2-pyridyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyylikarbamidista ja sykloheksyyliamiinistä U-(U- N' -metyyli-N *-2-pyridyyliureido)etyyli^-bents eeni- sulfonyyliJ-N'-sykloheksyylikarbamidia, sp. l67-l69°C.
Analogisella tavalla saadaan -N' -metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonyyli^-l,1-penta-metyleenisemikarbatsidista ja sykloheksyyli amiinista k~<£ -(N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureido)etyyli bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyylikarbamidia, sp. I67-l69°C.
Analogisella tavalla saadaan U-^U-(^S-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)-bents eeni sulfonyyli^ syklo-oktanoni-samikarbatsonista ja sykloheksyyliamiinista N-( U-^/3 -( N’ -metyyli-N'-2-pyridyyli-ureido )etyyli^ bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyylikarbamidia, sp. l67-l69°C.
11 &Ö634
Esimerkki 3 Ν—[4—( —me-tyyli—N · -2-pyridyyli-ureido>-etyyli)-bentseenisulfonyyli]-N' - sykloheksyylikarbamidi 5 g N-[4-(p-<N,-metyyli-N'- 2-pyridyyli-ureido >-etyyli)-bentseenisul-fonyyli]-N'-sykloheksyyli-tiokarbamidia [valmistettu reagoittamalla 4-(β- <^N'-metyyli-N'-2-pyridyyli-ureido>* -etyyli)-bentseenisulfonamidia ja syklohek-syyli-sinappiöljyä asetoniliuoksessa kaliumkarbonaatinlfisnäollessa (sp.143-145°C, metanolista kiteytettynä)] liuotetaan 50 ml:aan 1-n natronlipeää. Lisätään 5 ml 30 Ritistä HgOg ja kuumennetaan 15 minuuttia höyryhauteella. Jäähdytyksen jälkeen liuos hapotetaan. Saostunut sakka erotetaan imusuodattimella ja kiteytetään uudelleen etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta. Saatu N'-[4-(β-<.Ν'-metyyli-N'-2-pyridyyli-ureido^-etyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-syk-loheksyyli-karbamidi sulaa välillä 167-169°C.
Esimerkki 4 N—[4—(*-me tyy1i-N'-2-pyri dyy1i-ureido P^-etyy1i)-bent s eeni sulfonyyli]-N·-sykloheksyyli-karbamidi 2,38 g N—[4—(P“4N,-metyyli-N'-2-pyridyyli-ureido>’-etyyli)-bentseenisul-fonyyli]-N'-sykloheksyyli-tiokarbamidia liuotetaan 100 mliaan metanolia. Lisätään 5 S elohopeaoksidia ja veitsenkärjeilinen kaliumkarbonaattia ja seosta hämmennetään samanaikaisesti kuumentaen noin 40°C:ssa 6 tuntia® Muodostunut elohopeasulfidi erotetaan imusuodattimen avulla ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Tällöin saadaan erittäin hyvä saanto Ν-[4-(β-<. N'-metyyli-N'-2-pyridyyli-ureido -etyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-sykloheksyyli-isokarbamidimetyyli- eetteriä sitkeänä hartsina, joka kiteytyy hierrettäessä. Sp. 117-H8°C isopro-panolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen.
Näytteen päälle näin saatua Ν-[4-(β-< Ν'-metyyli-N'-2-pyridyyli-ureido -etyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-sykloheksyyli-isokarbamidimetyylieetteriä kaadetaan väkevää HC1. Seosta kuumennetaan höyryhauteella, laimennetaan vedellä, tehdään alkaliseksi laimealla ammoniakilla ja suodatetaan. Etikkahapolla hapot-tamalla saadaan lopuksi Ν-[4-(β-^Ν'-metyyli-N'-2-pyridyyli-ureido P*-etyyli)-bentseenisulfonyyli]-N'-eykloheksyyli-karbamidin sakka. Aine sulaa dimetyyli-formamidi/etanoli-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen välillä 167-169°C.
56834 12
Esimerkki 5 N- /h-(β-Ν' -metyyli-N' -2-pyridyyli-ureidoetyyli )bent seenisulfonyyli/N' -sykloheksyy-likarbamidi 3,25 g N-(/3-aminoetyyli)-bentseenisulfonyyli/-N'-sykloheksyylikarbami-dia liuotetaan pieneen määrään dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 1 g pyridiiniä. Tähän seokseen lisätään 1,8 g N-metyyli-N-2-pyridyylikarbamidihappo-kloridia, saatua seosta kuumennetaan lyhyen aikaa höyryhauteella. Seos jäähdytetään, siihen lisätään vettä ja tehdään heikosti happameksi. Saostunut N-/&-^-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)bentseenisulfonyyli7~N'-sykloheksyylikarbamidi kiteytetään uudelleen etanolin ja DMF:n seoksesta, sp. i6t~i69°C.
Esimerkki 6 N-/U-(/9-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)bentseenisulfonyyliJ-N1-sykloheksyylikarbamidi 3,2 g U-(/J-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)bentseenisulfiinihappoa, joka on valmistettu pelkistämällä U-(jft-N'-metyyli-N*-2-pyridyyliureidoetyyli)-bentseenisulfokloridia natriumsulfiitilla, lisätään 1,6 g N-sykloheksyyli-N'-hydroksikarbamidia suspendoituna 1»0 ml:aan dioksaania ja tipoittain 1 ml tionyy-likloridia liuotettuna 10 ml:aan dioksaania. Seos kuumennetaan 2 tunnissa 60°C:een ja jäähdytetään. Seokseen lisätään vettä ja saostunut tuote imusuodatetaan. Saatuun N-A-(A-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)bentseenisulfonyyli-N'-sykloheksyy-likarbamidiin lisätään ammoniakkia ja dekantoidaan sekä kiteytetään uudelleen etanolin ja DMF:n seoksesta, sp. 167_169°C.
Esimerkki 7 N-/h- (/S—N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)bent seenisulfonyyli^-N'-sykloheksyylikarbamidi 1,7 g:aan sykloheksyylikarbamidi a liuotettuna 20 ml:aan pyridiiniä lisätään 3,1* g U-(β-Ν'-metyyli-N'-pyridyyliureidoetyyli)bentseenisulfiinihappoklori-dia, joka on valmistettu U-(/ä-N'-metyyli-N'-pyridyyliureidoetyyli)bentseenisulfii-nihaposta ja tionyylikloridista, ja annetaan seistä 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen kaadetaan jäävettä ja seos tehdään happameksi laimealla etikka-hapolla. Saostumaa käsitellään laimealla ammoniakkiliuoksella ja liukenematon osa erotetaan ja liuotetaan pieneen määrään dimetyyliformamidia; tähän liuokseen lisätään samalla sekoittaen permanganaatin vesiliuosta kunnes permanganaattiväri jää pysyväksi. Väri poistetaan pienellä määrällä natriumbisulfiittia, muodostunut 15 56834 ruunikivi suodatetaan pois ja suodokseen lisätään vettä ja laimeata etikkahappoa. Saostunut N-/I|-(P-N,-metyyli-N,-2-pyriclyyliureidoetyyli)bentseenisulfonyyli7-N'-sykloheksyylikarb amidi kiteytetään uudelleen etanolin ja DMF:n seoksesta, sp. 167-169°C.
Esimerkki 8 N-/U-(P- ^N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureido > -etyyli )bentseenisulfonyyliJ-N'-syklo-heksyylikarbamidi 2,38 g N-/3+-(/8-^ N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureido > -etyyli)bentseenisulfo-nyyliJ-N'-sykloheksyylitiokarbamidia (joka on valmistettu saattamalla U-(/S- <.N'-metyyli-N'-2-pyridyyliuerido>-etyyli)bentseenisulfonamidi ja sykloheksyylisinappi-öljy reagoimaan keskenään, Jähmepiste 11+3~1^5°C) liuotetaan 50 ml:aan dioksaania ja 50 ml:aan 2-n natriumhydroksidia. Liuokseen lisätään 1,3 g elohopeaoksidia ja seosta sekoitetaan 5 tuntia ltO°C:ssa. Muodostunut elohopeasulfidi suodatetaan pois, suodos tehdään happameksi etikkahapolla. Saostunut N-^i-Qä- ^N'-metyyli-N'- 2-pyridyyliureido >-etyyli)bentseenisulfonyyli7-N'-sykloheksyylikarbamidi imusuo-datetaan ja kiteytetään uudelleen etanolin ja DMF:n seoksesta, sp. 167~169°C. Esimerkki 9 N-/^-(/8-N' -metyyli-N' -2-pyridyyliureidoetyyli )bentseenisulfonyyli7_N' -(U-metyyli-sykloheksyyli)-karbamidi 2,8 g sykloheksyylikarbamidia suspendoidaan 50 ml:aan vedetöntä bentseeniä. Suspensioon lisätään 1 g 50-#:ista natriumhydridiä ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 60°C:ssa. Sitten lisätään 3,l· g l+-(/8-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)bent-seenisulfokloridia liuotettuna 50 mlraan bentseeniä ja sekoitetaan 3 tuntia 80°C:ssa. Seos jäähdytetään ja bentseenifaasi uutetaan useita kertoja vedellä, uutteet yhdistetään ja tehdään happameksi laimealla etikkahapolla. Saostunut N-f\-(P-N'-metyyli-N1-2-pyridyyliureidoetyyli)bentseenisulfonyyli7~N'-(U-metyyli-sykloheksyyli)-karbamidi kiteytetään uudelleen etanolin ja DMF:n seoksesta, sp. 185-187°C.
Esimerkki 10 K-{h- (P -N' -metyyli-N' -2-pyridyyliureidoetyyli )bent seenisulfonyyliJ-N' -sykloheksyy-likarbami di 2,U g N-/U-(/4-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)bentseenisylfonyyli7-N'-sykloheksyylitiokarbamidia yhdessä 1,0U g:n kanssa disykloheksyylikarbodi-imidia liuotetaan 20 mlraan kuumaa dioksaania ja liuoksen annetaan seistä useita vuoro-
lU
Sb834 kausia huoneen lämpötilassa. Muodostunut disykloheksyylitiourea suodatetaan pois ja suodokseen, jossa N-/i-C/^-N,-metyyli-N,-2-pyridyyliureidoetyyli)bentseeni-sulfonyyli/-N'-karbodi-imidi on liuenneena, lisätään noin 5 ml vettä ja kuumennetaan lyhyen aikaa höyryhauteella. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään ammoniakkia ja dekantoidaan. Saatu N-^U-(/3~N' -metyyli-N'-2-pyridyyli-ureidoetyyli )bentseenisulfonyyli^-N'-sykloheksyylikarbamidi kiteytetään uudelleen etanolin ja DMF:n seoksesta, sp. l67-l69°C.
Esimerkki 11 -metyyli-N* -2-pyr idyyliureido^etyyli )bentseenisulfonyyli7-N'-syklo-heksyylikar bamidi 0,5 g -metyyli-N' -2-pyridyyliureido Metyyli )bentseenisulf onyyli^- 3-sykloheksyyliparabaanihappoa, joka on valmistettu saattamalla l*-(/3-^N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureido^-etyyli)bentseenisulfokloridi reagoimaan sykloheksyyli-parabaanihapon kanssa, kuumennetaan höyryhauteella 5 ml:n kanssa dioksaania ja 10 ml:n kanssa 1-n natriumhydroksidia 1+5 minuutin ajan. Sitten liuokseen lisätään vettä, liuos tehdään happameksi ja saatu N-^U-(/3-^N' -metyyli-N' -2-pyridyyli-ureido^-etyyli)bentseenisulfonyyli^-N'-sykloheksyylikarbamidi kiteytetään uudelleen etanolin ja DMF:n seoksesta, sp. i6T-i69°C.
Vastaavalla tavalla saadaan N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureido^r- etyyli)bentseenisulfonyyli^-N'-sykloheksyylikloorimuurahaishappoamidiinista, joka on valmistettu (/A-^N* -metyyli-N' -2-pyridyyliureido^-etyyli )bentseenisulfo- nyyli/-N'-sykloheksyylitiokarbamidista ja fosgeenista, N-^-^-^N'-metyyli-N'- 2-pyridyyliureido^-etyyli)bentseenisulfonyyli^-N'-sykloheksyylikarbamidi, sp. l67-l69°C.
Esimerkki 12 b-(U-^fl-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli^-bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyylikarbamidi 3,1+ g 1*-(/β-Ν' -metyyli-N' -2-pyr idyy liureidoetyy li )-bentseenisulfonamidi-natriumia ja U,1 g sykloheksyylikarbamidihappofenyyliesteriä liuotetaan 60 ml:aan dimetyyliformamidia ja kuumennetaan k5 minuutin ajan 110°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä ja seokseen kaadetaan noin l-#:ista ammoniakkia, liukenematon suodatetaan pois ja suodos tehdään happameksi. Saostunut N-(U-^/3-N'-metyyli-N*- 2-pyridyyliureidoetyyli^-bentseenisulfonyyli)-N*-sykloheksyylikarbamidi kiteytetään uudelleen laimeasta asetonista, sp. l67-l69°C.
Analogisella tavalla saadaan U-(/i-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonamidinatrlumista ja Ν,Ν-difenyyli-N'-sykloheksyylikarbamidista N-( U-^fl-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli^-bentseenisulfonyyli )-N'-syklo-heksyylikarbamidia, sp. l67-l69°C.
56834
Esimerkki 13 N-( -metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli^-bentseenisulfonyyli )-N'-syklo- heksyylikarbamidi 1,7 g ^-(/S-N1-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli)-bentseenisulfonamido-natriumia ja 0,8 g N-sykloheksyylimonotiokarbamidihappo-S-metyyliesteriä sekoitetaan hyvin keskenään ja kuumennetaan hauteella noin 10 minuutin ajan l80°C;ssa. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä ja seosta käsitellään laimealla ammoniakilla. Liukenematon osa suodatetaan pois ja suodos tehdään happameksi. N-(U-^/3-N'-metyyli-N'-2-pyridyyliureidoetyyli^bentseenisulfonyyli)-N'-sykloheksyyli-karbamidi kiteytetään uudelleen laimeasta asetonista, sp. l67-l69°C.
Claims (1)
- 56834 16 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentseenisulfonyylikarbamidien valmistamiseksi, joiden kaava on X-N-CO-NH-CHg-CHg-^ S02-NH-C0-NH-R ’ jossa X on substituoimaton tai 1-2 metyyliryhmällä substituoitu pyrid-2-yyli-, kinol-2-yyli- tai pyrimidin-2-yyliryhmä, bentsotiatsol-2-yyliryhmä tai bentso-oksat-sol-2-yyliryhmä, R on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhma ja R' on 3-6 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä tai sykloalkyyli-, alkyylisykloalkyyli- tai syklo-alkyylialkyyliryhmä, jonka jokainen alkyyliosa sisältää 5~9 hiiliatomia tai. bi-sykloheptenyyli-, bisykloheptyyli-, nortrisyklyyli- tai bentsyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että bentseenisulfonyyli-isosyanaatti, benteeenieulfonyyli-karbamiinihappoeeteri, - tiollkarbamiinihappoesteri, -karbamidi, -semikarbat-aldl tai -samikarbataoni, jotka ovat subatituoidut 4-aaemässä ryhmällä X-N-C0-NH-CH2-CH2- R jossa X ja R tarkoittavat samaa, kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R'-NHg, jossa R* tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa tai sulfonamidi, jonka kaava on X-N-CO-NH-Ci^-CH-^ S02-NH2 R ' jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan isosyanaatin, karbamiinihappoesterin, tiolikarbamiinihappoesterin, karbamiini-happohalogenidin tai karbamidin kanssa, jotka ovat R'-substituoidut, b) vastaavasti substituoitu benteeenleulfonyyli-ieokarbamldieetteri, -tio-karbamidieetteri, -parabaanihappo tai -halogeenimuurahaishappoamidiini hajotetaan, c) ryhmällä X-N-CO-NH-CHg-CHg- R 17 56834 jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, substituoidun bentseenisulfonyylitio-karbamidin rikkiatomi korvataan happiatomilla, d) ryhmällä X-N-CO-NH-CHg-CHg- R jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, substituoituun bentseenisulfonyyli-karbodi-imidiin liitetään vettä, e) vastaava bentseenisulfinyyli- tai -sulfenyylikarbamidi hapetetaan, f) bentseenisulfonyylikarbamidiin, jonka kaava on HgN-CHg-CHg-^ ^ -SOg-NH-CO-MH-R1 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, tarvittaessa liitetään vaiheittain ryhmä X-N-CO- t R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, g ) vastaavasti substituoitu bentseenisulfonyylihalogenidi saatetaan reagoimaan R'-substituoidun karbamidin tai sen alkalimetallisuolan kanssa tai vastaavasti substituoitu bentseenisulfiinihappohalogenidi tai, happamen kondensaa-tioaineen läsnäollessa, myös vastaavasti substituoitu sulfiinihappo tai sen alka-limetallisuola, saatetaan reagoimaan N-R'-N'-hydroksikarbamidin kanssa, jonka kaavassa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu reaktiotuote muutetaan tarvittaessa suolaksi käsittelemällä emäksisellä aineella. 18 $6834 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva bensensulfonyl-karbamider med formeln X-M-CO-NH-CHg-CHg-^ ^-SOg-NH-CO-NH-R' väri X är en osubstituerad eller en med 1-2 metylgrupper substituerad pyr-2-yl, kinol-2-yl- eller pyrimidin-2-ylgrupp, en bensotiazol-2-ylgrupp eller en bensooxazol-2-ylgrupp, R är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer och R' är en alkyl-grupp med 3-6 kolatomer eller en cykloalkyl-, alkylcykloalkyl- eller cyklo-alkylalkylgrupp, väri varje alkyldel innehäller 5~9 kolatomer, eller en bicyklo-heptenyl-, bicykloheptyl-, nortricyklyl- eller bensylgrupp, och deras salter, kännetec knat därav, att ett bensensulfonyl-isocyanat, en bensen-sulfonylkarbaminsyraester, -tiolkarbaminsyraester, -karbamid, -semikarbazid eller -semikarbazon, vilka är substituerade i U-läget med gruppen X-N-CO-NH-CHg-CHg- R väri X och R har ovan angiven betydelse, omsättes med en amin med formeln R'-NHg, väri R' har ovan angiven betydelse, eller med ett sait därav, eller en sulfonamid med formeln X-N-CO-NH-CHg-CHg-^ — SOg-NHg väri X och R har ovan angiven betydelse, ett sait därav omsättes med ett isocyanat, en karbaminsyraester, en tiolkarbaminsyraester, en karbaminsyra-halogenid eller en karbamid, vilka är R'-substituerade, b) en motsvarande substituerad bensensulfonylisokarbamideter, -tiokarbamideter, -parabansyra eller -halogenmyrsyraamidin spjälkas, c) i en bensensulfonyltiokarbamid substituerad med gruppen X-N-CO-NH-CHg-CHg- « R väri X och R har ovan angiven betydelse, ersättes svavelatomen med en syreatcm,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2238870A DE2238870C3 (de) | 1972-08-07 | 1972-08-07 | Benzolsulfonylharnstoffe |
| DE2238870 | 1972-08-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56834B FI56834B (fi) | 1979-12-31 |
| FI56834C true FI56834C (fi) | 1980-04-10 |
Family
ID=5852937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2451/73A FI56834C (fi) | 1972-08-07 | 1973-08-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensensulfonylkarbamid |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3919245A (fi) |
| JP (1) | JPS4945066A (fi) |
| KR (1) | KR800000944B1 (fi) |
| AT (1) | AT342613B (fi) |
| AU (1) | AU474345B2 (fi) |
| BE (1) | BE803321A (fi) |
| CA (1) | CA1211106A (fi) |
| CH (6) | CH597244A5 (fi) |
| CS (7) | CS178135B2 (fi) |
| DD (1) | DD108750A5 (fi) |
| DE (1) | DE2238870C3 (fi) |
| EG (1) | EG11870A (fi) |
| ES (1) | ES417459A1 (fi) |
| FI (1) | FI56834C (fi) |
| FR (1) | FR2195439B1 (fi) |
| GB (1) | GB1437036A (fi) |
| HU (1) | HU169200B (fi) |
| IL (1) | IL42910A (fi) |
| NL (1) | NL7310705A (fi) |
| PL (5) | PL194662A1 (fi) |
| RO (1) | RO71309A (fi) |
| SE (1) | SE385699B (fi) |
| SU (1) | SU659087A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA735332B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5939184B2 (ja) * | 1975-09-02 | 1984-09-21 | 日揮株式会社 | 排ガス脱硝用触媒の製造法 |
| DE2621958A1 (de) * | 1976-05-18 | 1977-12-08 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| MTP848B (en) | 1978-06-27 | 1980-06-24 | Hoechst Ag | Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use |
| DE2948434A1 (de) * | 1979-12-01 | 1981-06-11 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-piperidinsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2951135A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| EP0031088A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung |
| HRP20090186A2 (hr) | 2009-03-31 | 2010-10-31 | Institut Ruđer Bošković | Adamantanski bisureidni derivati, metoda priprave i primjena u detekciji aniona |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3819633A (en) * | 1970-04-01 | 1974-06-25 | Erba Carlo Spa | (iso)quinolyl sulfonylureas having antidiabetic activity |
-
1972
- 1972-08-07 DE DE2238870A patent/DE2238870C3/de not_active Expired
-
1973
- 1973-08-01 ES ES417459A patent/ES417459A1/es not_active Expired
- 1973-08-02 CS CS5500A patent/CS178135B2/cs unknown
- 1973-08-02 CH CH1595976A patent/CH597244A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 CH CH1596276A patent/CH587277A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 CS CS2710A patent/CS178149B2/cs unknown
- 1973-08-02 CS CS2706A patent/CS178145B2/cs unknown
- 1973-08-02 CS CS2709A patent/CS178148B2/cs unknown
- 1973-08-02 CH CH1596076A patent/CH587276A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 CH CH1596176A patent/CH597245A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 CS CS2708A patent/CS178147B2/cs unknown
- 1973-08-02 CH CH1595876A patent/CH599228A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 CS CS2707A patent/CS178146B2/cs unknown
- 1973-08-02 NL NL7310705A patent/NL7310705A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-08-02 CH CH1125673A patent/CH588499A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 CS CS2711A patent/CS178150B2/cs unknown
- 1973-08-03 FI FI2451/73A patent/FI56834C/fi active
- 1973-08-03 DD DD172700A patent/DD108750A5/xx unknown
- 1973-08-03 CA CA000178117A patent/CA1211106A/en not_active Expired
- 1973-08-03 US US385323A patent/US3919245A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-08-05 IL IL42910A patent/IL42910A/en unknown
- 1973-08-06 PL PL19466273A patent/PL194662A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-06 HU HUHO1601A patent/HU169200B/hu unknown
- 1973-08-06 PL PL17726273A patent/PL177262A1/xx unknown
- 1973-08-06 PL PL17726073A patent/PL177260A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-06 SE SE7310736A patent/SE385699B/xx unknown
- 1973-08-06 AT AT687073A patent/AT342613B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-06 SU SU731951901A patent/SU659087A3/ru active
- 1973-08-06 ZA ZA735332A patent/ZA735332B/xx unknown
- 1973-08-06 PL PL17725873A patent/PL177258A1/xx unknown
- 1973-08-06 PL PL1973177261A patent/PL103692B1/pl unknown
- 1973-08-07 AU AU58967/73A patent/AU474345B2/en not_active Expired
- 1973-08-07 GB GB3734173A patent/GB1437036A/en not_active Expired
- 1973-08-07 EG EG303/73A patent/EG11870A/xx active
- 1973-08-07 FR FR7328817A patent/FR2195439B1/fr not_active Expired
- 1973-08-07 JP JP48088077A patent/JPS4945066A/ja active Pending
- 1973-08-07 RO RO7395744A patent/RO71309A/ro unknown
- 1973-08-07 BE BE134326A patent/BE803321A/xx unknown
-
1977
- 1977-12-27 KR KR7703047A patent/KR800000944B1/ko active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0031058B1 (de) | Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| EP0592439B1 (en) | Aminosulfonyl carbamates | |
| DE1185180B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen | |
| NO162257B (no) | Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil. | |
| FI56834C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensensulfonylkarbamid | |
| DE1518874B2 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US3336322A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3549645A (en) | Sulfonyl-urea and sulfonyl-semicarbazide antidiabetic agents | |
| US3998968A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3754030A (en) | N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture | |
| US3510496A (en) | Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity | |
| US3202680A (en) | New benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3435116A (en) | The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas | |
| US3454636A (en) | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture | |
| US3927088A (en) | Sulfonyl ureas and process for preparing them | |
| US3338955A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for preparing them | |
| US3108098A (en) | Novel nu-morpholinesulfonyl ureas | |
| US3439033A (en) | Benzene-sulfonyl ureas | |
| US3207766A (en) | New azido-benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3449417A (en) | Benzenesulphonyl-ureas and process for preparing them | |
| US3984416A (en) | Substituted quinoline-8-carboxamido ethyl benzene-sulfonyl N-cyclopentylmethyl urea | |
| EP0047496A1 (de) | Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
| KR840001969B1 (ko) | 설포닐 우레아의 제조방법 | |
| DE1793111C3 (de) | Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-delta hoch 2-cyclohexenyl-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| CH374984A (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
